Hút thuốc lá được xem là một trong những yếu tố liên quan đến nhiễm HPV và UTCTC ở phụ nữ. Ở những phụ nữ hút thuốc lá có sự tích tụ nhiều nicotin trong chất nhầy CTC. Mặt khác, tình trạng đáp ứng miễn dịch ở người hút thuốc lá cũng bị kém hơn so với người không hút thuốc. Thuốc lá chứa một lượng lớn chất gây ung thư hoặc các chất độc hại như nicotin, methylnitrosamino, pyridyl, butanone, benzopyren và carbon monoxide. Các chất này có thể gây hoạt hóa chất nitrosamin, làm đứt gãy chuỗi DNA và làm giảm đáp ứng miễn dịch tại biểu mô CTC, đặc biệt là ức chế quá trình đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào Th2, tạo điều kiện cho HPV có thể tồn tại dai dẳng trong lớp biểu mô CTC và gây biến đổi tế bào. Ngoài ra, thuốc lá còn có vai trò thúc đẩy quá trình tiến triển dạng tiền ung thư, thông qua sự mất cân bằng giữa các cytokin của tế bào Th1 và Th2, bằng cách kích thích tổng hợp interleukin 10 và giảm nồng độ IFN-α, IFN-γ, đây là hai yếu tố hoạt tử u, có tác dụng tiêu diệt tế bào UTCTC [42], [71], [86].
Theo kết quả nghiên cứu của Gunnell, hút thuốc lá có tác dụng hiệp đồng với HPV 16 trong sự tiến triển UTCTC, nguy cơ UTCTC của người nhiễm HPV 16 có hút thuốc lá cao gấp 27 lần so với người nhiễm HPV 16 không hút thuốc lá [71]. Tương tự, Ronald C. Eldridge (2017) cũng ghi nhận, phụ nữ hút thuốc làm tăng nguy cơ nhiễm HPV lên gấp 1,29 lần so với phụ nữ không hút thuốc lá với KTC 95%: 1,11
- 1,73 [113].