- Bước 9: tổng hợp các thông tin và số liệu thu thập được từ các bộ câu hỏi 1, 2,3 và các kết quả xét nghiệm ở các thời điểm 2013, 2018 và 2020 để xác định sự biến đổ
Xét nghiệm: HPV 1, PAP 1, VIA
4.2.4.3 Tỷ lệ mô bệnh học bất thường và tỷ lệ biến đổi MBH theo thời gian
Có 4 trường hợp mô bệnh học bất thường năm 2018 chiếm 8,7%. Năm 2020 có 3 trường hợp MBH bất thường chiếm 6,5% (Bảng 3.25). Qua thời gian nghiên cứu 2 năm (2018 - 2020) có 1 trường hợp MBH chuyển từ bình thường sang bất thường chiếm 2,2%; 2 trường hợp chuyển từ bất thường sang bình thường chiếm 4,3% và 4,3% kết quả MBH vẫn bất thường và 89,2% MBH vẫn bình thường (Bảng 3.27). Tỷ lệ biến đổi MBH theo chiều hướng xấu là 2,4%; tỷ lệ biến đổi MBH theo chiều hướng tốt là 50%; tỷ lệ không biến đổi MBH là 93,5% (Bảng 3.26). Phù hợp với kết quả của chương trình sàng lọc UTCTC ở Mỹ: cho thấy sự thoái lui của tổn thương tiền UTCTC phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân; phụ nữ < 32 tuổi thì tỷ lệ thoái lui là 84%, >
32 tuổi thì tỷ lệ này là 40% [45]. Do đó, một số tổn thương tiền UTCTC cũng có thể tự nhiên mất đi theo thời gian và trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ này là 50%.
Quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư đến UTCTC phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi, mức độ tổn thương và kết quả điều trị tiền UTCTC. Katrine báo cáo tỷ lệ tiến triển thành UTCTC của CIN I, II, III lần lượt là 1%; 5% và > 12%. Tiến triển từ CIN I thành CIN III là 11%; từ CIN II thành CIN III là 22%. Trong khi tỷ lệ thoái triển tự nhiên lại giảm tỷ lệ nghịch với mức độ tổn thương từ 57% (CIN I) xuống còn 43% (CIN II) và 32 % (CIN III) [89]. Joseph P. Connor cho rằng khoảng 40% phụ nữ có tổn thương CIN sẽ tiến triển thành ung thư xâm lấn trong 20 năm. Đối với CIN I khả năng thoái triển là 60%, chỉ 10% tiến triển thành CIN III và chỉ 1% tiến tới ung thư xâm lấn. Ở phụ nữ < 34 tuổi thì tỷ lệ thoái triển là 84%, trong khi ở những phụ nữ trên 35 tuổi thì tỷ lệ này là 40%. Khoảng 19 - 30% phụ nữ có phết tế bào ASC-US sau đó bị CIN, với 4,8% có tổn thương CIN II+. Đồng thời tác giả cũng ghi nhận 42% phụ nữ có kết quả PAP bất thường đã tiến triển thành CIN sau thời gian trung bình 14 tháng [87]. Theo Đặng Thu Hà, tỷ lệ tổn thương tiền ung thư, UTCTC là 0,75% trong đó CIN III có 0,33%; CIN II 0,14% và CIN I 0,28% [15]. Tổn thương CIN hay UTCTC có một thời gian dài phát triển tại biểu mô và tại chỗ CTC. Trung bình có khoảng 10 - 20 năm cho sự tiến triển từ CIN đến UTCTC. Đây chính là thời điểm thuận lợi cho việc tầm soát UTCTC giúp phát hiện sớm và điều trị những tổn thương CIN cũng như ung thư giai đoạn sớm [130]. Không phải tất cả phụ nữ có tổn thương tiền ung thư sẽ tiến triển thành UTCTC. Đối với phần lớn phụ nữ, các tế bào tiền ung thư sẽ biến mất mà không cần điều trị, nhưng ở một số ít phụ nữ các tổn thương tiền ung thư sẽ tiến triển thành UTCTC. Do đó việc phát hiện sớm và điều trị triệt để các tổn thương tiền UTCTC sẽ giúp ngăn ngừa hầu hết các trường hợp UTCTC.
4.2.5 Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu với biến đổitế bào học cổ tử cung theo chiều hướng xấu tế bào học cổ tử cung theo chiều hướng xấu
* Liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi PAP
Phụ nữ biến đổi HPV theo chiều hướng xấu có biến đổi PAP theo chiều hướng xấu 10% so với 2,6% ở nhóm không biến đổi HPV. Tuy nhiên, sự khác biệt này không
có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 (Bảng 3.29). Theo G. Bigras (2005) nghiên cứu trên 13.842 phụ nữ trong độ tuổi từ 17 - 93 được làm cả 2 xét nghiệm PAP và HPV báo cáo tỷ lệ 9,6% trường hợp dương tính với 1 trong 2 xét nghiệm; 6,1% nhiễm HPV; 3,6% có PAP bất thường, phụ nữ ≥ 30 tuổi (96,4%) thì tỷ lệ nhiễm HPV là 7,9% tăng lên 17,4% ở những phụ nữ < 30 tuổi. Trong những trường hợp PAP bất thường, có 1,8% là ASC-US; 0,1% ASC-H; 1,5% LSIL; 0,2% HSIL; 0,04% AGC. Đồng thời tác
giả tìm thấy có mối liên quan trực tiếp giữa kết quả PAP bất thường với tình trạng nhiễm HPV [43]. Những phụ nữ có kết quả sàng lọc âm tính sau đó 3 năm xét nghiệm có kết quả nhiễm HPV hay PAP bất thường thì nguy cơ tổn thương CIN III hoặc UTCTC sẽ thấp hơn những phụ nữ có kết quả nhiễm HPV và hoặc PAP bất thường từ đầu. Những phụ nữ có kết quả PAP bất thường thì nguy cơ CIN III ước tính 12 tháng sau là 0,8% - 4,1%, nguy cơ UTCTC là 0,08% [59]. Có thể là cần có thời gian cho việc nhiễm HPV kéo dài để diễn tiến thành UTCTC xâm lấn. Andrea Tinelli (2009), báo cáo trong 19 trường hợp nhiễm HPV thuộc type nguy cơ cao khi so sánh với kết quả PAP, bằng hệ thống Bethesda ghi nhận có 5 trường hợp là ASC, 3 trường hợp AGC, 4 trường hợp HSIL, 2 trường hợp LSIL. Trong 1 trường hợp HSIL có sự hiện diện đồng thời của HPV type 16 và HPV 18 [33]. Hoàng Thị Thanh Huyền (2014) cho rằng tình trạng nhiễm type HPV nguy cơ cao (HPV 16, 39, 51, 52, 53 và
68) làm tăng nguy cơ PAP bất thường 21,6 lần với KTC 95%: 2,9 - 162,3 so với những phụ nữ không nhiễm HPV [19].
Theo Trần Ngọc Dung (2016) khi nghiên cứu về tình hình nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố Cần Thơ, tác giả đã sử dụng kỹ thuật Real-time PCR để xác định tình trạng nhiễm HPV báo cáo tỷ lệ nhiễm HPV là 6,64% và 0,5% phụ nữ có kết quả PAP bất thường, phụ nữ có kết quả PAP bất thường có tỷ lệ nhiễm HPV 14,28% cao gấp 2 lần so với phụ nữ có kết quả PAP bình thường (6,61%) [13]. Tương tự, Klug Stefanie J. báo cáo tỷ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng là 6,4% và PAP bất thường là 3,1% trong đó 2,1% là ASC-US và tỷ lệ nhiễm HPV 3,7% ở phụ nữ có kết quả PAP bình thường tăng lên 100% ở những phụ nữ có PAP bất thường [91]. Đồng thời, Dai Zhang (2017) cũng cho rằng có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV và kết quả
PAP bất thường với p < 0,05 [58]. Kết quả của chúng tôi khác với các nghiên cứu có thể là do các nghiên cứu đánh giá cắt ngang về mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV và kết quả PAP bất thường, trong khi nghiên cứu của chúng tôi lại đánh giá mối liên quan về sự biến đổi của HPV theo chiều hướng xấu với biến đổi của PAP theo chiều hướng xấu trong thời gian kéo dài 7 năm.
Kiểu hình PAP năm 2018 gặp chủ yếu ở nhóm ASC-H 57,1%; LSIL, HSIL và ASC-US cùng chiếm 14,3%. Năm 2020 ASC-H 50%; ASC-US 12,5%; LSIL 25%,
AGC 12,5%. Những phụ nữ có kiểu hình PAP là ASC-H, LSIL và AGC nhiễm các type HPV 16, 18 và 52 (Bảng 3.18). Kết quả này phù hợp với Tuba Muderris (2019) báo cáo tỷ lệ tổn thương tế bào CTC thuộc dạng ASC-US, LSIL, HSIL và UTCTC tại chỗ lần lượt ở các phụ nữ bị nhiễm HPV thuộc các type nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 và 59) là 80,9%; 67,8%; 94,4% và 100%. Trong đó, HPV 16 chiếm tỷ lệ cao nhất 40,1% với tổn thương tế bào CTC dạng ASC-US 45,8%; LSIL 32,2% và HSIL 72,2% [126]. Điều này một lần nữa khẳng định những tổn thương tại CTC chủ yếu gặp ở phụ nữ nhiễm HPV các type 16, 18.
Irenjeet Bains (2019) cho rằng việc xét nghiệm HPV có khả năng làm giảm xét nghiệm tế bào học hàng năm (giảm 2,76 triệu trường hợp), cũng như giảm tỷ lệ mắc UTCTC đồng thời giúp làm giảm chi phí hệ thống y tế [77]. Theo nghiên cứu mới nhất của Wenting Wu (2020) có 4 giai đoạn tiền ung thư được phân loại là: bình thường, ASC-US, LSIL và HSIL. Với 13 type HPV nguy cơ cao được tìm thấy trong nghiên cứu thì chiếm ưu thế là HPV 16, 52 và 58. Trong 16.693 trường hợp nhiễm HPV nguy cơ cao ghi nhận có 785 phụ nữ có kết quả PAP dạng ASC-US, 69 trường hợp LSIL và 133 trường hợp HSIL [131]. Tương tự, trong báo cáo năm 2020 của Elkanah Omenge Orang’o cũng ghi nhận các phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18, 31, 58, 68 có tỷ lệ PAP bất thường cao hơn những type HPV còn lại như type 33, 35, 39, 45, 51, 52. Đồng thời tác giả không tìm thấy trường hợp nào có kết quả PAP bất thường ở phụ nữ nhiễm HPV type 56 và 59 [64]. Mặt khác, tỷ lệ PAP bất thường ở nhóm phụ nữ nhiễm HPV có khuynh hướng ngày càng tăng từ 1,4 % (năm 2013) lên 6,1% (năm 2018) và 9,3% (năm 2020) (Bảng 3.14). Kết quả này phù hợp với A. Bardina tỷ lệ
PAP bất thường ở phụ nữ nhiễm HPV cao hơn rất nhiều ở nhóm phụ nữ không nhiễm (65,7% so với 14,4%) [41]. Tương tự, Eman Al Sekri (2021) cũng báo cáo tỷ lệ PAP bất thường ở phụ nữ nhiễm HPV là 33,3% trong khi tỷ lệ này ở nhóm không nhiễm HPV là 3,2% và tác giả cũng tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với kết quả PAP bất thường, p = 0,017 [65].
* Liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi VIA
Những phụ nữ biến đổi HPV làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần với KTC 95%: 1,4 - 11 so với những phụ nữ không có biến đổi HPV (Bảng 3.30). Joel Fokom Domgue (2015) trong một phân tích gộp trên 15 nghiên cứu với cỡ mẫu 61.381 cho phương pháp VIA và 11.322 trường hợp cho phương pháp HPV báo cáo tỷ lệ dương tính của VIA và HPV là 16,8% và 25,8%; tỷ lệ tổn thương CTC từ mức độ CIN II trở lên không khác nhau nhiều bởi các test sàng lọc. Tuy nhiên, tính chính xác của các xét nghiệm thì tăng theo cỡ mẫu và những khoảng thời gian khác nhau [83]. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với Elkanah Omenge Orang’o (2020) báo cáo trong những phụ nữ nhiễm HPV ghi nhận có 32% phụ nữ có kết quả VIA dương tính còn lại 68% VIA âm tính [64].
* Liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi giải phẫu bệnh
Không ghi nhận trường hợp nào biến đổi MBH ở nhóm phụ nữ biến đổi HPV; có 1,6% có biến đổi MBH ở nhóm không biến đổi HPV. Tuy nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. (Bảng 3.31). Trong khi đó, những phụ nữ có tình trạng nhiễm HPV kéo dài dai dẳng 7 năm qua 3 thời điểm xét nghiệm (2013, 2018 và 2020) thì lại làm tăng nguy cơ kết quả MBH bất thường lên 18 lần với KTC 95%: 1,6 - 207 (Bảng 3.32). Kết quả của chúng tôi phù hợp với Raquel (2014) trong nghiên cứu kéo dài 3 năm ghi nhận thời gian từ lần xét nghiệm HPV dương tính đầu tiên đến khi phát hiện CIN II+ là 11,7 tháng. Những phụ nữ nhiễm HPV nếu PAP bình thường thì sau 36 tháng khả năng bị CIN II+ là 14,5% trong khi tỷ lệ này là 39,3% nếu người phụ nữ có kèm kết quả PAP bất thường trước đó [111]. MBH là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTCTC, mẫu sinh thiết mô bệnh học CTC sẽ được lấy tại vị trí CTC có kết quả VIA dương tính sau khi bôi dung dịch acid acetic 3% được
làm xét nghiệm MBH. Các tổn thương tiền ung thư và UTCTC được xác định qua kết quả MBH.
Theo Haijuan Gao (2015): phụ nữ nhiễm HPV dai dẳng có nguy cơ cao khác nhau về mức độ phát triển tiền ung thư. Thời gian tiến triển từ khi người phụ nữ nhiễm HPV ở giai đoạn trước 20 tuổi đến khi có sự biến đổi tế bào CTC ở mức độ CIN III là khoảng 3 - 15 năm. Trong đó khoảng 30 - 40% phụ nữ CIN III diễn tiến đến UTCTC xâm lấn phải cần từ 10 - 20 năm. Thời gian ước tính từ khi phát hiện HPV nguy cơ cao đến sự tiến triển của CIN III là 3 - 15 năm; và khi nhiễm HPV xảy ra ở tuổi vị thành niên hoặc tuổi đôi mươi, đỉnh chẩn đoán CIN III khoảng 25 - 30 tuổi. Sự tiến triển của ung thư xâm lấn có thể mất 10 - 20 năm với khoảng 40% trường hợp từ CIN
III. Nghiên cứu lưu ý rằng các tổn thương CIN III có xu hướng không thoái lui trong một thời gian ngắn và việc theo dõi quan sát các tổn thương này sẽ là phi đạo đức [72]. Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp có CIN III và nhiễm HPV type 16 sau khi khoét chóp CTC đánh giá tổn thương còn lại ở mức độ CIN I nên chỉ định cắt tử cung toàn phần. Sau đó, kiểm tra lại kết quả bình thường và phụ nữ đó sức khỏe ổn định. Do đó, người phụ nữ nên được tầm soát nhiễm HPV thường xuyên, định kỳ, nhằm giúp giảm phần nào tỷ lệ thay đổi tế bào CTC ở mức độ tiền ung thư, ung thư.
Tương tự, trong báo cáo mới nhất của Ming-Jun Maa (2021): những phụ nữ nhiễm HPV sẽ làm tăng nguy cơ CIN II và CIN III gấp 2,66 lần so với phụ nữ không nhiễm và tỷ lệ này tăng lên 3,7 lần cho nguy cơ UTCTC. Đồng thời tác giả cũng ghi nhận ở phụ nữ CIN II và III có tỷ lệ nhiễm HPV là 62,3% và tỷ lệ này ở phụ nữ UTCTC là 60,5% [100]. Điều này khẳng định thêm tình trạng nhiễm HPV sẽ làm tăng nguy cơ khác nhau về mức độ tổn thương CTC. Khoảng 90% trường hợp nhiễm HPV là thoáng qua, không thể phát hiện được trong vòng 1 đến 2 năm. Phụ nữ bị nhiễm HPV có nguy cơ phát triển các tổn thương tiền UT. Sự tồn tại của HPV kéo dài 1 năm và 2 năm, đặc biệt là do nhiễm HPV 16, dự đoán mạnh mẽ CIN III hoặc chẩn đoán nặng hơn (CIN III+) trong những năm tiếp theo. CIN III không được điều trị có xác suất 30% trở thành ung thư xâm lấn trong khoảng thời gian 30 năm, mặc
dù chỉ có khoảng 1% CIN III được điều trị sẽ trở nên xâm lấn [59]. Điều này cho thấy: có mối liên quan rất chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HPV với UTCTC. Hơn nữa, khoảng 90 - 99,7% trường hợp UTCTC được phát hiện có dấu hiệu của tình trạng nhiễm một hay nhiều loại HPV nguy cơ cao [107]. Việc chẩn đoán sớm UTCTC ở giai đoạn tân sinh trong biểu mô CTC và phát hiện sớm tình trạng nhiễm HPV sẽ giúp tăng khả năng phòng tránh và chữa trị sớm bệnh UTCTC [23]. Sandra (2017) trong luận án tiến sĩ đã báo cáo kết quả xét nghiệm HPV sẽ giúp phát hiện 82,9% các tổn thương ở CTC mức độ CIN II+ nhiều hơn so với xét nghiệm bằng PAP (44,4%). Phụ nữ có kết quả HPV dương tính và PAP bất thường thì sau 3 năm tỷ lệ CIN II+ là 35,8%. Việc sàng lọc UTCTC bằng HPV phát hiện UTCTC tốt hơn PAP [116].
Andreas C. Chrysostomou (2018) cho rằng một phụ nữ có kết quả HPV âm tính nên được kiểm tra thường xuyên. Nếu kết quả HPV dương tính và PAP bình thường có thể được xét nghiệm lại sau 12 tháng. Tuy nhiên, tác giả cũng cho rằng những phụ nữ có kết quả HPV dương tính nhiều lần mặc dù PAP bình thường thì vẫn có nguy cơ gia tăng CIN II+ [34]. Phù hợp với chúng tôi: tình trạng nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi MBH gấp 18 lần so với phụ nữ không nhiễm. Tương tự, trong nghiên cứu của Yuanhang (2019) trên những phụ nữ có kết quả PAP thuộc nhóm ASC-US được làm MBH kết quả ghi nhận 36,0% CIN I; 9,7% CIN II; 7,3% CIN III và 1% ung thư biểu mô tế bào lát CTC. Đồng thời, tác giả ghi nhận có 51% trường hợp nhiễm HPV ở nhóm phụ nữ có kết quả mô bệnh học là CIN III [135]. Theo Polona J. Maver (2019) cho rằng sàng lọc UTCTC nên dựa trên HPV vì có độ nhạy và độ chính xác cao hơn PAP để phát hiện CIN II+, CIN III+ và UTCTC đồng thời kết quả HPV cũng khách quan hơn và ít biến đổi hơn so với PAP [108]. Trong khi đó, Janet S. Rader (2019) nghiên cứu trên 1.028 phụ nữ có khối u tại CTC và nhiễm HPV với thời gian theo dõi trung bình là 4,8 năm ghi nhận kết quả: 301 trường hợp UTCTC tại chỗ, 720 trường hợp UTCTC xâm lấn. Trong đó, tỷ lệ