Một trong số những đạo luật của Jefferson đã nhân đôi diện tích nước Mỹ. Vào thời kỳ cuối của cuộc Chiến tranh Bảy năm, nước Pháp đã nhượng quyền cho Tây Ban Nha sở hữu vùng lãnh thổ phía Tây sông Mississippi. Việc tiếp cận cảng New Orleans gần cửa sông này có ý nghĩa sống còn đối với việc vận chuyển hàng hóa của Mỹ bằng tàu từ vùng thung lũng sông Ohio và Mississippi. Ngay sau khi Jefferson đắc cử tổng thống, Napoleon đã buộc Chính phủ Tây Ban Nha trả lại lãnh thổ rộng lớn ở Lousiana cho Pháp. Động thái này đã khiến người Mỹ e sợ và căm phẫn. Những kế hoạch của Napoleon nhằm xây dựng một đế chế thuộc địa bao la ở phía Tây đã đe dọa sự phát triển trong tương lai của Hợp chúng quốc. Jefferson đã tuyên bố "nếu nước Pháp chiếm lại Louisiana thì kể từ giây phút đó, chúng ta phải tự kết thân với người Anh và hạm đội của họ".
Tuy nhiên, Napoleon không còn quan tâm đến Lousiana sau khi Pháp bị đánh bật khỏi Haiti trong cuộc nổi dậy của nô lệ. Khi biết rằng một cuộc chiến tranh khác
với nước Anh đang sắp xảy ra, Napoleon đã quyết định bổ sung ngân sách và đặt Louisiana ngoài tầm với của người Anh bằng cách bán vùng đất này cho Hoa Kỳ. Đề nghị của Napoleon đã đưa Jefferson vào tình thế khó xử: Hiến pháp không nêu cụ thể quyền mua bán lãnh thổ. Một mặt, Jefferson muốn đề xuất một Điều bổ sung sửa đổi Hiến pháp song mặt khác, việc trì hoãn cũng có thể khiến Napoleon thay đổi ý định. Sau khi được tham mưu rằng quyền mua lãnh thổ đã nằm sẵn trong quyền ký kết các điều ước, Jefferson đã dịu đi và nói rằng "lương tri của dân tộc ta sẽ sửa sai hậu quả của một sự giải thích không chặt chẽ một khi sự giải thích ấy sản sinh ra những kết quả không mong muốn".
Hợp chúng quốc đã mua được Louisiana với giá 15 triệu đô-la vào năm 1803. Miền này rộng hơn 2,6 triệu km2 và có cảng New Orleans. Nước Mỹ đã có được một vùng đất bao la có những đồng bằng màu mỡ, những dãy núi, những khu rừng và hệ thống sông ngòi. Chỉ trong vòng 80 năm, khu vực này trở thành trung tâm của nước Mỹ - và là vựa lúa mì của thế giới.
Khi Jefferson bắt đầu nhiệm kỳ thứ hai của mình vào năm 1805, ông tuyên bố quy chế trung lập của Mỹ trong cuộc chiến giữa Anh và Pháp. Tuy cả hai phe đều cố gắng hạn chế vận chuyển hàng hải trung lập tới phe kia, song sự kiểm soát của Anh trên biển cả đã khiến lệnh cấm và bắt giữ của nước này càng trở nên nghiêm trọng hơn nhiều so với bất cứ hành động nào do Pháp của Napoleon gây ra. Các chỉ huy hải quân Anh thường xuyên khám xét tàu Mỹ, tịch thu tàu và hàng hóa, và cướp đi những thủy thủ mà họ cho là thần dân của nước Anh. Họ cũng thường xuyên cưỡng ép ngư dân Mỹ đi lính cho họ.
Khi Jefferson tuyên bố ra lệnh cho các tàu chiến Anh ra khỏi lãnh hải của Mỹ thì người Anh đã phản ứng lại bằng cách cưỡng bức tòng quân càng nhiều thủy thủ người Mỹ hơn. Jefferson quyết định sử dụng sức ép kinh tế. Tháng 12/1807, Quốc hội thông qua Đạo luật Cấm vận, cấm tất cả hoạt động ngoại thương. Trớ trêu thay, luật lại yêu cầu cần có lực lượng cảnh sát hùng hậu, và chính điều này đã gia tăng rất nhiều quyền hạn của Chính phủ Liên bang. Về mặt kinh tế, biện pháp này quả là lợi bất cập hại. Chỉ riêng trong một năm, xuất khẩu của Mỹ đã giảm một phần năm so với trước. Ngành vận tải biển cũng bị mất đi do biện pháp này. Tình trạng bất mãn tăng mạnh ở New England và New York. Ngành nông nghiệp bị ảnh hưởng nặng nề. Giá cả hàng hóa đã sụt giảm khi các chủ trại miền Nam và miền Tây không thể xuất khẩu được lượng ngũ cốc, bông, thịt và thuốc lá dư thừa của họ.
Lệnh cấm vận đã không khiến nước Anh phải chết đói đến mức phải thay đổi chính sách. Do sự phản đối trong nước ngày càng gia tăng, Jefferson đã quay sang biện pháp mềm mỏng hơn nhằm hài hòa lợi ích của ngành vận tải biển. Đầu năm 1809 ông đã ký Đạo luật Không giao dịch, cho phép buôn bán với tất cả các nước trừ Anh hay Pháp và những nước phụ thuộc họ.
James Madison đã kế nhiệm Jefferson làm tổng thống năm 1809. Quan hệ với nước Anh đã trở nên tồi tệ hơn, và hai nước đã nhanh chóng đi đến bên bờ vực của cuộc chiến. Tổng thống đã trình Quốc hội một bản báo cáo chi tiết, chỉ dẫn hàng nghìn dẫn chứng về việc người Anh cưỡng bức công dân Mỹ tòng quân. Ngoài ra, những người định cư ở Tây Bắc đã bị thổ dân da đỏ tấn công vì bị mật vụ Anh ở Canada kích động. Kết quả là, nhiều người Mỹ đã ủng hộ việc chinh phục Canada và loại bỏ ảnh hưởng của Anh ở Bắc Mỹ, đồng thời trả thù cho món nợ cưỡng bức tòng quân và đàn áp về thương mại. Đến năm 1812, không khí chiến tranh bao trùm khắp nơi, và nước Mỹ đã tuyên chiến với Anh ngày 18/6.