Nước Mỹ tham chiến mà nội bộ chia rẽ sâu sắc. Nếu như miền Nam và miền Tây ủng hộ chiến tranh thì các bang New York và New England lại phản đối bởi lẽ chiến tranh cản trở việc làm ăn buôn bán của họ. Lực lượng quân sự của Mỹ rất yếu. Cả binh lực mới có dưới 7.000 quân chính quy, lại đóng rải rác dọc bờ biển gần biên giới với Canada và ở vùng nội địa xa xôi. Lực lượng dân phòng của các tiểu bang chỉ được huấn luyện thô sơ và vô kỷ luật.
Sự thù nghịch giữa hai nước đã bắt đầu từ việc xâm lược Canada. Lẽ ra nếu được dàn xếp kịp thời và hợp lý thì họ đã chung tay chống lại Montreal. Tiếc thay, toàn bộ chiến dịch đã thất bại và kết thúc với việc quân Anh chiếm đóng Detroit. Tuy nhiên, hải quân Mỹ lại đạt nhiều thắng lợi. Ngoài ra, các tàu chiến Mỹ do tư nhân quản lý, di chuyển khắp Đại Tây Dương, đã bắt giữ được 500 tàu Anh trong những tháng mùa thu và mùa đông hai năm 1812 và 1813.
Chiến dịch năm 1813 chủ yếu diễn ra ở Hồ Erie. Tướng William Henry Harrison - sau này là tổng thống - đã lãnh đạo lực lượng gồm dân quân, lính tình nguyện và quân thường trực từ bang Kentucky với mục tiêu chiếm lại Detroit. Ngày 12/9, trong khi vẫn còn ở thượng nguồn sông Ohio thì ông đã nhận được tin tức cho biết Thiếu tướng Hải quân Oliver Hazard Perry đã đánh bại hoàn toàn hạm đội Anh trên Hồ Erie. Harrison đã bao vây Detroit và đẩy lùi quân Anh sang Canada, đập tan đội quân Anh bại trận đang tháo chạy cùng bè lũ thổ dân da đỏ của chúng trên sông Thames. Giờ đây toàn bộ vùng đất này đã nằm trong sự kiểm soát của Mỹ.
Một năm sau, Thiếu tướng Thomas Macdonough đã giành chiến thắng trong cuộc đấu súng tầm ngắn với hạm đội nhỏ của Anh trên Hồ Champlain ở vùng New York thượng. Mất sự yểm trợ của hải quân, đội quân xâm lược của Anh gồm 10.000 người đã rút lui về Canada. Tuy nhiên, hạm đội của Anh lại quay sang quấy rối vùng bờ biển miền Đông với khẩu hiệu tiêu diệt và tàn phá. Đêm ngày 24/8/1814, một lực lượng viễn chinh đã đột kích vào lực lượng dân quân của Mỹ, rồi hành quân lên Washington D.C., sau đó rút lui và để lại thành phố trong khói lửa. Tổng thống James Madison phải rút chạy về bang Virginia.
Các nhà đàm phán Anh và Mỹ đã hội đàm tại châu Âu. Tuy nhiên, các phái viên của Anh quyết định nhượng bộ khi họ biết tin về chiến thắng của Macdonough trên Hồ Champlain. Trước tình trạng ngân khố ngày càng thâm thủng phần lớn là do các chi phí quá lớn trong các cuộc chiến tranh của Napoleon, các nhà đàm phán của Anh đã chấp nhận Hiệp định Ghent vào tháng 12/1814. Hiệp định đã chấm dứt tình trạng thù địch, đặt dấu chấm hết cho việc phục hồi các cuộc chinh phục, đồng thời xác định một ủy ban phụ trách giải quyết tranh chấp biên giới. Do không biết hòa ước đã được ký kết nên cả hai bên vẫn tiếp tục giao chiến ở New Orleans, bang Louisiana. Dưới sự chỉ huy của Tướng Andrew Jackson, quân Mỹ đã giành chiến thắng trên bộ vẻ vang nhất, chấm dứt mãi mãi bất kỳ tia hy vọng nào của người Anh về việc tái lập sự ảnh hưởng của họ ở phía Nam biên giới Canada. Trong khi người Anh và người Mỹ đang đàm phán giải quyết thì các đại biểu ủng hộ chủ nghĩa liên bang được các cơ quan lập pháp của các bang Massachusetts, Rhode Island, Connecticut, Vermont và New Hampshire lựa chọn đã tập trung ở Hartford, bang Connecticut để phản đối cuộc chiến tranh của Ngài Madison. Bang New England đã cố giao thương với kẻ thù trong suốt cuộc chiến, và một số vùng thực tế đã trở nên giàu có nhờ hoạt động thương mại này. Tuy nhiên, những người ủng hộ chủ nghĩa liên bang lại tuyên bố rằng cuộc chiến tranh đã hủy hoại nền kinh tế. Do có thể xảy ra khả năng ly khai khỏi liên minh, nên hội nghị đã đề xuất một loại các dự thảo Điều bổ sung sửa đổi Hiến pháp nhằm bảo vệ lợi ích của bang New England. Song đoạn kết của cuộc chiến - bị ngưng lại sau chiến thắng
vẻ vang ở New Orleans - đã để lại trong những người ủng hộ chủ nghĩa liên bang một vết nhơ nhục nhã về sự phản bội mà họ không bao giờ có thể tẩy được.