* Nguồn: theo Weber M, Hamm C (2006) [42] Bảng 1.2. Đặc điểm của BNP và NT- Pro BNP
Thành phần BNP NT-Pro BNP
Acid amin 32 76
Trọng lượng phân tử 3,5 8,5
Thời gian bán hủy 22 60-120
Tính ổn định 6 giờ 72h Thanh thải • Cơ chế chủ yếu • Thụ thể thanh thải Endopeptidase trung tính NPR-C Thận Thận Tương quan với độ lọc cầu
thận
Trung bình Mạnh
Tác dụng sinh học Có Không
Giới hạn lâm sàng 0-5000 0-35000
* Nguồn: theo Weber M, và cộng sự (2006) [42]
1.1.3.3. Vai trò NT-proBNP trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim
Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhiều lợi ích của BNP và NT- proBNP trong chẩn đoán và quản lý suy tim. Năm 2000, cơ quan quản lý
thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chính thức cho phép sử dụng BNP trong chẩn đoán suy tim. Năm 2002, NT-proBNP đã được sử dụng trong chẩn đoán suy tim [43], [44], [45], [46]. Tại hội nghị khoa học tim mạch Hoa Kỳ năm 2006, các nhà khoa học trên thế giới đã thuyết trình nhiều báo cáo về áp dụng NT- proBNP áp dụng trong lâm sàng
[47], [48]. Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn của Hội Tim mạch châu Âu năm 2005 và 2008 cũng khuyến cáo sử dụng BNP và NT- proBNP trong chẩn đoán suy tim. NT-proBNP có độ nhạy cao với giá trị tiên đoán âm tính để loại trừ suy tim một cách có hiệu quả và ít tốn kém ở BN ngoại trú có triệu chứng [41], [49], [50].
Xét nghiệm này cũng được sử dụng tại phòng cấp cứu để đánh giá BN có triệu chứng khó thở cấp tính. Điểm cắt để xác định suy tim cấp được phân tầng theo tuổi 450, 900 và 1800 pg/ml (cho nhóm tuổi <50 tuổi, 50-75 tuổi và >75 tuổi). Ở các BN suy tim mạn cũng như suy tim cấp mất bù, nồng độ NT- proBNP là một trong số các yếu tố tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch khác. Việc đánh giá xét nghiệm nồng độ NT-proBNP nhiều lần giúp đánh giá và theo dõi một cách có hiệu quả các phương pháp điều trị. Năm 2006, Hội Tim mạch Quốc gia Việt Nam đã khuyến cáo vai trò của BNP và NT-proBNP trong chần đoán suy tim [34], [51].
1.1.3.4. Nồng độ NT-proBNP huyết tương ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính
Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích nhanh chóng sau tổn thương cơ thiếu máu cơ tim cấp. Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau. Thiếu máu cơ tim gây tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và hoặc chức năng tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết tương [4], [6], [42], [52].
Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm
tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT- proBNP. Hơn nữa, thiếu máu cơ tim cũng gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP [6], [53].
Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới về nồng độ NT-proBNP huyết tương liên quan đến các biến cố ở BN đau thắt ngực ổn định cho thấy rằng bằng chứng thiếu máu cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ dẫn đến phóng thích peptide thải natri, mối liên quan giữa mức độ tổn thương động mạch vành và nồng độ NT-proBNP huyết tương, và NT-proBNP là yếu tố tiên đoán suy tim và hội chứng vành cấp ở BN đau thắt ngực ổn định. Gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ và độc lập giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương và tỷ lệ tử vong ở BN bệnh động mạch vành [4], [41], [54], [55], [56], [57], [58].
Theo FDA điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương ở người khỏe mạnh là 125 pg/ml (<75 tuổi) và 450 pg/ml ( ≥ 75 tuổi). Hiện nay, điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương để xác định nguy cơ biến cố ở BN bệnh động mạch vành mạn tính vẫn chưa thống nhất. Tuy nhiên, giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP huyết tương trong các nghiên cứu đề xuất là 302 pg/ml trong nghiên cứu của Ndrepepa, 169 pg/ml trong nghiên cứu của Kragelund, 131 pg/ml trong nghiên cứu phụ CREDO, và 127 pg/ml ở nam hoặc 196 pg/ml ở nữ trong thử nghiệm PEACE [55], [56], [58].
Theo dõi tỷ lệ tử vong trong vòng 3,6 năm trên 1552 BN bệnh ĐMV ổn định hoặc hội chứng vành cấp không có ST chênh lên, số BN tử vong nhóm NT-proBNP ≤ 721 pg/ml là 49 BN và 122 BN ở nhóm NT-proBNP > 720 pg/ml (6,6% so với 29,5%; OR = 5,2; p < 0,001). Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ NT-proBNP ở BN bệnh động mạch vành là 721 pg/ml (độ nhạy 71,3% và độ đặc hiệu 71,3%) [59].
Ngưỡng giá trị nồng độ NT-proBNP ở BN đau thắt ngực ổn định tiên đoán các biến cố tim mạch được khuyến cáo là 250 pg/ml [60].
1.2. Rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim
1.2.1. Rối loạn nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim tim
Rối loạn nhịp tim (RLNT) thường do rối loạn hình thành xung động và hoặc rối loạn dẫn truyền xung động. Các rối loạn này xuất hiện do một cơ chế đơn độc hoặc kết hợp, có khi RLNT khởi phát bằng cơ chế này nhưng được duy trì bởi cơ chế khác. Cơ chế RLNT có thể xếp thành 2 nhóm chính:
- Cơ chế RLNT liên quan tới tính tự động:
+ Tăng tính tự động (enhanced normal automaticity). + Tính tự động bất thường (abnormal automaticity).
+ Hoạt động nảy cò (triggered activity) còn gọi là hoạt động khởi phát nhịp. - Các RLNT do rối loạn dẫn truyền xung động thường gắn liền với cơ chế vòng vào lại (reentry).
Rối loạn nhịp tim do cơ chế phối hợp
Cơ chế gây RLNT thường rất phức tạp, nhiều khi không thể tách rời riêng rẽ và rất khó phân biệt loạn nhịp do cơ chế nào gây ra. Một rối loạn nhịp tim có thể gây ra bởi nhiều cơ chế kết hợp. Một kích thích đến sớm từ một ổ ngoại vị do tăng tính tự động gây nên một ngoại tâm thu và khởi phát cơn nhịp nhanh do cơ chế vòng vào lại. Xung động đến sớm sẽ được dẫn truyền qua một nhóm các tế bào có giai đoạn trơ không đồng nhất với các tế bào khác và có thể bị bloc ở những tế bào cơ tim chưa ra khỏi giai đoạn trơ tạo nên bloc một chiều [61]. Tuy nhiên, xung động này vẫn tiếp tục được dẫn truyền chậm ở tổ chức lân cận và tạo nên dẫn truyền ngược khi vùng bloc một chiều ra khỏi thời kỳ trơ và hình thành nên RLNT. Như vậy một RLNT có thể được khởi phát từ cơ chế này nhưng lại được duy trì bởi cơ chế khác. Trong BTTMCB mạn tính, sự thiếu máu cung cấp cho cơ tim gây ra suy giảm chức năng một vùng cơ tim, rối loạn thư giãn thất trái, tăng độ cứng làm giảm đổ đầy thì tâm trương. Ngoài ra, hiện tượng tăng tạo norepinephrine, epinephrine, dopamine và yếu tố nội mô kích thích gây phì đại và xơ hóa cơ tim, cùng với
quá trình tái cấu trúc cơ tim. Quá trình tái cấu trúc gây nên những biến đổi sâu sắc về mặt giải phẫu của tổ chức cơ tim ở những vùng bị thiếu máu và những vùng lân cận và là nguyên nhân dẫn tới các thay đổi điện học của tổ chức cơ tim, làm phát sinh các RLNT Cơ chế RLNT ở BN BTTMCB mạn tính rất phức tạp với những biến đổi điện học của tổ chức cơ tim thiếu máu do tổn thương về giải phẫu các tổ chức hình thành và dẫn truyền xung động, do những biến đổi của các hormon giao cảm...
Trên lâm sàng, rối loạn nhịp tim là một biến chứng thường gặp ở BTTMCBMT. Các rối loạn nhịp tim chủ yếu là ngoại tâm thu thất và trên thất, cơn nhịp nhanh. Ngoài ra còn có rung nhĩ, cuồng động nhĩ, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, thậm chí nhanh thất, xoắn đỉnh...[62].
1.2.2. Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim tim
1.2.2.1. Khái niệm về biến thiên nhịp tim
BTNT là sự thay đổi khoảng R-R trên ĐTĐ, chính là sự biến đổi thời khoảng một chu chuyển tim đối với một chu chuyển tim tiếp theo và là biểu hiện sự cân bằng trong cơ chế điều hòa hoạt động tim mạch. Nghiên cứu BTNT là nhằm đánh giá những thành phần trái ngược nhau của hệ thống thần kinh tự chủ. Nhiều kết quả cho thấy BTNT giữa các nhịp cơ sở giảm là một dấu hiệu có giá trị tiên lượng trong những tình trạng bệnh nhất định. BTNT được xem như một thông số không xâm nhập của hệ thần kinh tự chủ khảo sát sự thay đổi thứ phát của tần số tim trong cả điều kiện sinh lý và bệnh lý [63, 64], [65].
1.2.2.2. Cân bằng thần kinh tự chủ và biến thiên nhịp tim * Vai trò của các phản xạ tim mạch đối với tần số tim
Ảnh hưởng của hệ thần kinh tự chủ có vai trò rất lớn đến tính toàn vẹn của hệ tim mạch. Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nhịp tim là thần kinh giao cảm, thần kinh phó giao cảm và sự tương tác giữa chúng. Thần kinh giao cảm có tác dụng làm tăng nhịp tim, tăng tốc độ dẫn truyền xung động trong
tim và tăng sức co bóp cơ tim. Tăng hoạt động thần kinh giao cảm làm tăng tính tự động, tăng tần số tim, làm ngắn thời kỳ trơ có hiệu quả, tăng tính kích thích của cơ tim làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim [66]. Thần kinh phó giao cảm có tác dụng ngược lại với tác dụng của giao cảm. Hệ thần kinh phó giao cảm tác động nhanh hơn hệ thần kinh giao cảm trong việc điều chỉnh nhịp tim [67]. Hệ thần kinh phó giao cảm có tác dụng chống loạn nhịp bằng cách giảm nhịp tim và chống lại các tác động thúc đẩy loạn nhịp của hoạt động giao cảm [68]. Hệ thống thần kinh phó giao cảm có vai trò làm gia tăng sự dao động của nhịp tim. Sự dao động của nhịp tim càng lớn thì BTNT càng lớn dẫn đến ít bị rối loạn nhịp tim hơn. Hoạt động bất thường của thần kinh tự chủ có vai trò quan trọng gây ra hoặc duy trì các rối loạn nhịp thất ác tính, đặc biệt sau thiếu máu cơ tim. Khi thần kinh giao cảm tăng hoạt động mà không được thần kinh phó giao cảm cân bằng thì sẽ thúc đẩy rối loạn nhịp tim bằng nhiều cơ chế khác nhau: (1) Giảm thời gian trơ của thất và ngưỡng rung thất, (2) Thúc đẩy hiệu điện thế hoạt động kích khởi, (3) Tính tự động gia tăng. Bên cạnh thần kinh tự chủ, những phản xạ thông qua các thụ thể áp lực (baroreceptors) ở quai động mạch chủ hay ở xoang động mạch cảnh, các thụ thể hóa học (chemoreceptors) ở động mạch cảnh và động mạch chủ hay các thụ thể ở tâm nhĩ (atrial receptors), phản xạ hóa học của ĐMV... cũng đều ảnh hưởng nhiều đến hoạt động của hệ tim mạch [63].
Bảng 1.3. Các phản xạ ảnh hưởng đến tần số tim
* Nguồn: theo Hansworth R (1995), Heart rate variability [63].
Phản xạ làm chậm nhịp tim Phản xạ làm tăng nhịp tim Thụ thể áp lực
Thụ thể hóa học động mạch cảnh Phản xạ hóa học động mạch cảnh Giãn nở phổi ( mức tối đa )
Thụ thể tâm nhĩ
Thụ thể hóa học động mạch chủ Thụ thể ở cơ
Sự điều hòa tinh tế của TKTC đối với cơ thể là một cơ chế phức tạp và có sự tương tác lẫn nhau. Lượng giá được sự hoạt động của chúng sẽ cung cấp các thông tin hữu ích cho việc đánh giá tình trạng sức khỏe và bệnh tật [69], [63, 70]. Mất ổn định về điện học của tim là một trong những yếu tố đầu tiên làm gia tăng các biến cố tim mạch như rối loạn nhịp thất và đột tử. Đo đạc BTNT là một phương pháp đánh giá đặc tính của hệ TKTC thông qua cơ chế điều hòa và kiểm soát hoạt động tim mạch bằng các phản xạ giao cảm và phó giao cảm. Vai trò quan trọng của tần số tim là yếu tố tạo nên cung lượng tim (cung lượng tim = thể tích tống máu × tần số tim). Trong điều hòa sinh lý cung lượng tim sự cân bằng có thể bị mất đi vì tần số tim và thể tích tống máu không phụ thuộc lẫn nhau, nhưng sự thay đổi tần số tim có thể dẫn đến kết quả làm thay đổi thể tích tống máu. Biến đổi tần số tim ảnh hưởng đến cung lượng tim chủ yếu thông qua thay đổi thời gian tâm trương. Do vậy, sự thay đổi thời gian đổ đầy tĩnh mạch cũng sẽ gây tác động thứ phát trên cung lượng tim [71], [63, 72], [73].
1.2.2.3. Các chỉ số biến thiên nhịp tim theo thời gian
Dựa trên thời khoảng giữa các nhát bóp hoặc dựa vào sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau, sự biến thiên thời khoảng giữa các nhát bóp được đo được chia thành 2 nhóm:
. Nhóm thứ 1: là sự biến thiên trực tiếp trong chính các thời khoảng đó.
. Nhóm thứ 2: là sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau. Các chỉ số thường được tính toán [74], [75], [76].
- SDNN: Độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R-R bình thường trên
Holter điện tâm đồ 24 giờ. Đơn vị tính là miligiây. Giảm khi SDNN < 50ms, phản ánh mất nhịp sinh học, giảm tác động của hệ TKTC lên nhịp tim.
- SDNN index (SDNNi): Số trung bình của độ 1ệch chuẩn của tất cả các thời
khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ. Đơn vị tính là miligiây. Giảm khi SDNNi < 30ms.
- SDANN index (SDANNi): Độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các
thời khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ. Đơn vị tính là miligiây.
- rMSSD: Căn bậc 2 số trung bình của bình phương sự khác biệt giữa những
thời khoảng R-R bình thường đi sát nhau trong một kết quả Holter điện tâm đồ. Đơn vị tính là miligiây. Giá trị này phản ánh chức năng TKPGC. Giảm khi rMSSD < 15ms.
- pNN50: Tỷ lệ của sự khác biệt giữa những thời khoảng R-R bình thường đi
sát nhau mà lớn hơn 50 miligiây được tính toán trên toàn bộ Holter điện tâm đồ 24 giờ. Đơn vị tính là phần trăm (%). Giá trị này phản ánh chức năng TKPGC. Giảm khi pNN50 <0,75.
Các chỉ số BTNT theo thời gian đều có tương quan thuận với nhau. SDNN và SDANN có tương quan rất cao, r-MSSD và pNN50 cũng có tương quan thuận với hệ số tương quan là 0,9 và có thể coi như thay thế được cho nhau. Những chỉ số này đều biểu thị cho họat động của TKPGC [65, 77].
1.2.2.4. Các chỉ số biến thiên nhịp tim theo phân tích phổ tần số
Kết quả phân tích phổ BTNT chia thành 3 vùng tần số khác nhau [78], [79].
- HF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số cao (high frequency power), trong
khoảng từ 0,15 đến 0,4 Hz. Đơn vị: ms2. Đây là dải tần số theo nhịp hô hấp, biểu hiện hoạt động của TKPGC trong điều hòa hô hấp.
- LF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số thấp (low frequency power), trong
khoảng từ 0,04 đến < 0,15 Hz. Đơn vị: ms2. Chỉ số này thể hiện hoạt động của cả TKGC và TKPGC. Tuy nhiên khi tăng trị số LF, người ta thườg quan sát thấy sự thay đổi của hoạt tính giao cảm. Do đó, nhiều tác giả cho rằng LF đặc trưng nhiều hơn cho TKGC. Vùng tần số này cũng biểu thị kết quả tác động của phản xạ thụ thể áp lực và quá trình điều hòa huyết áp.
- VLF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số rất thấp (very low frequency
cho cơ chế kiểm soát của TKTC (cả giao cảm và phó giao cảm) lên quá trình điều hòa thân nhiệt, hệ renin-angiotensin và các yếu tố thể dịch khác.
- ULF: Độ lớn của biến thiên nhịp tim trong dải tần số cực thấp