Opioid khoang dưới nhện đã được chứng minh là có tác dụng giảm đau, nhưng có thể có tác dụng không mong muốn nguy hiểm nhất là ức chế hô hấp. Tác dụng ức chế hô hấp phụ thuộc liều opioid [18], liều cao có tác dụng giảm đau nhưng có nguy cơ phải thông khí kéo dài sau mổ, liều thấp quá không có tác dụng giảm đau. Vấn đề là lựa chọn liều nào vừa có tác dụng giảm đau, tác dụng không mong muốn ít, vừa không làm tăng thời gian thông khí sau mổ. Liều tối ưu cho từng loại phẫu thuật vẫn còn là vấn đề cần nghiên cứu.
Trong thời gian đầu nghiên cứu tác dụng của morphin KDN để giảm đau trong mổ tim, các tác giả sử dụng liều cao. Chaney và cộng sự [38] dùng
liều 4 mg và gây mê với fentanyl liều cao 50 mcg/kg thấy giảm được nhu cầu thuốc giảm đau sau mổ nhưng kéo dài thời gian rút NKQ. Bowler [30] so sánh gây mê bằng remifentanil kết hợp dùng morphin KDN liều 2 mg với gây mê thường qui bằng fentanyl để rút NKQ sớm thấy nhóm morphin KDN có tác dụng giảm đau tốt hơn tuy nhiên kèm theo ức chế hô hấp. Nghiên cứu của Fitzpatrick [58] so sánh hiệu quả giảm đau của morphin KDN liều 1 mg và 2 mg với morphin tĩnh mạch 30 mg, tác giả thấy morphin KDN có tác dụng giảm đau tốt hơn và liều 1 mg ít ức chế hô hấp hơn.
Vì lý do ức chế hô hấp và chậm rút NKQ khi sử dụng morphin KDN liều cao nên các tác giả dùng liều morphin KDN thấp hơn để giảm đau sau mổ tim trong phác đồ rút NKQ sớm trong thời gian gần đây. Mehta và cộng sự [100] thông báo liều 8 mcg/kg cho tác dụng giảm đau tốt và tạo điều kiện rút NKQ sớm. Casalino và cộng sự [35] nghiên cứu xác định liều morphin KDN trong mổ tim. Các tác giả chia ngẫu nhiên 60 bệnh nhân người lớn có chỉ định mổ tim hở theo chương trình thành 3 nhóm. Các nhóm lần lượt nhận các liều morphin KDN 7, 14, 28 mcg/kg. Kết quả thấy morphin KDN liều 7 mcg/kg có tác dụng giảm đau sau mổ tương đương với liều 28 mcg/kg nhưng không kéo dài thời gian thở máy sau mổ. Jacobsohn [77] dùng liều 6 mcg/kg thấy cải thiện giảm đau nhưng không làm chậm rút NKQ, các thể tích FEV1 và FVC tốt hơn nhóm chứng. Theo Weismann [146], liều 7 mcg/kg cho kết quả rút NKQ sớm ở bệnh nhân mổ tim bẩm sinh ở người lớn. Parlow [113] thấy liều dưới 5 mcg/kg trong phương pháp giảm đau đa phương thức làm giảm nhu cầu dùng thuốc giảm đau khác. Nghiên cứu của Alhashemi và cộng sự [17] thấy liều 0,25 mg có tác dụng giảm đau giống liều 0,5 mg ở bệnh nhân mổ bắc cầu mạch vành. Tác giả đề nghị 0,25 mg là liều morphin KDN tối ưu có tác dụng giảm đau sau mổ tốt và không làm chậm rút NKQ. Trong khi đó, Lena [91] kết luận liều 4 mcg/kg không đủ để giảm đau hiệu quả cho bệnh
nhân mổ tim. Xu hướng hiện nay dùng liều từ 6 - 10 mcg/kg cho bệnh nhân mổ tim [77], [139].
Hiện nay chưa có nghiên cứu nào chỉ ra liều tối ưu. Để giảm đau sau mổ tim, các tác giả lựa chọn liều morphin 7 mcg/kg [15], [149], [152].
Ở Việt nam, Nguyễn Phú Vân [15] dùng morphin liều 7 mcg/kg kết hợp với fentanyl 1,5 mcg/kg trước khởi mê, liều morphin trung bình 0,355 ±
0,064 mg. Kết quả thấy tác dụng giảm đau tốt với mức độ giảm đau ổn định, thời gian giảm đau kéo dài 47,2 giờ và lượng morphin tĩnh mạch sử dụng trong 24 giờ đầu và trong 24 giờ tiếp theo ít hơn nhóm chứng. Rút NKQ sớm trong vòng 8 giờ, không có tác dụng không mong muốn nặng đáng kể.
Trong nghiên cứu này chọn liều morphin 0,3 mg không có chất bảo quản của công ty Hamelm, Đức. Cân nặng trung bình của bệnh nhân 49,4 ±
6,8 kg, nếu dùng liều morphin 7 mcg/kg tính ra gần 0,3 mg. Tuy nhiên, để thuận tiện cho việc pha thuốc, liều 0,3 mg được lựa chọn. Liều này cũng phù hợp với các khuyến cáo của các tác giả khác là có tác dụng giảm đau nhưng không tăng tác dụng không mong muốn [60], [117].
Tại Việt Nam, trước đây phương pháp giảm đau bằng dùng morphin KDN ít được áp dụng do chưa có thuốc morphin không có chất bảo quản để dùng đường KDN, do lo ngại về tác dụng độc của các chất bảo quản khi tiêm vào khoang dưới nhện. Trên thế giới, các opioid thường được các công ty dược cung cấp có nồng độ khác nhau và thường có chất bảo quản trong chế phẩm. Mặc dầu, mức độ gây độc của các chất bảo quản thường dùng trong công nghệ dược là rất nhỏ [75], benzyl alcohol và paraben có liên quan đến ngộ độc thần kinh sau khi dùng đường KDN [71]. Như vậy, khi chưa có đủ các bằng chứng rõ ràng về việc ngộ độc thần kinh khi dùng đường KDN, các tác giả cẩn trọng khi dùng các thuốc này. Từ khi các thuốc opioid không có chất bảo quản có mặt trên thị trường Việt nam, Nguyễn Văn Minh và cộng sự
[8] đã dùng morphin 0,3 mg thấy tác dụng giảm đau tốt sau mổ tôt và không có tác dụng không mong muốn nặng. Trong nghiên cứu này dùng morphin không chất bảo quản dùng đường KDN của Công ty Hamelm, Đức.