anticoagulant trong bệnh lý sảy thai liờn tiếp
4.2.2.1. Cỏc nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp
Trước khi tỡm hiểu cỏc nột riờng biệt của khỏng thể khỏng phospholipid
ở bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp, chỳng tụi sẽ mụ tả một số nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp tỡm thấy được trong điều kiện chẩn đoỏn của Việt Nam. Trong 301 bệnh nhõn tham gia nghiờn cứu, hội chứng khỏng phospholipid là nguyờn nhõn hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 11,29%. Cỏc bất thường khỏc trước đõy vẫn thường xuyờn được khảo sỏt và được coi là nguyờn nhõn chớnh của sảy thai liờn tiếp lại chiếm một tỷ lệ rất thấp.
Bất thường nhiễm sắc thể vợ và chồng phỏt hiện trong nghiờn cứu với tỷ
lệ lần lượt là 1,48% và 2,38% (Bảng 3.11). Cỏc bất thường về nhiễm sắc thể
chủ yếu là bất thường về cấu trỳc trong đú chuyển đoạn nhiễm sắc thể là phổ
biến nhất: (4;10) (1;15) và (4;15). Cú một trường hợp bất thường cấu trỳc nhiễm sắc thể số 6 và một trường hợp bộ nhiễm sắc thể dạng khảm 46XX/46XY. Khụng cú trường hợp bất thường số lượng nhiễm sắc thể nào
được phỏt hiện trong quần thể nghiờn cứu.
Theo Rai (2007), tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ chiếm 3-5% số cặp vợ chồng mẹ sảy thai liờn tiếp [15]. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể trong nghiờn cứu của Dendrinos lại chiếm 2,79% [87]. Trong nghiờn cứu này, cỏc bệnh nhõn đều đang cú thai khi tham gia nghiờn cứu nờn việc tư vấn
để 100% cỏc cặp vợ chồng đi xột nghiệm nhiễm sắc thể cũn chưa thực hiện
được, chớnh vỡ vậy mà tỷ lệ phỏt hiện bất thường cú thể thấp hơn so với thực tế. Tuy nhiờn cũng tương tự như kết quả của cỏc nghiờn cứu khỏc trờn thế
giới, kết quả của nghiờn cứu này cho thấy bất thường về cấu trỳc nhiễm sắc thể là chủ yếu và hay gặp nhất là bất thường loại chuyển đoạn nhiễm sắc
thể. Với bất thường cấu trỳc nhiễm sắc thể, kiểu hỡnh của bố mẹ hoàn toàn bỡnh thường nhưng trong quỏ trỡnh phõn ly giảm phõn sẽ dẫn tới 50-70% giao tử và phụi cú bộ nhiễm sắc thể khụng ổn định [15].
Nghiờn cứu của Dendrinos cho thấy tỷ lệ bất thường tử cung là 13% [87] cũn nhúm nguyờn nhõn bất thường tử cung trong nghiờn cứu này chiếm tỷ lệ
3,99% (Bảng 3.11). Ngoài 2 trường hợp tử cung đụi và 1 trường hợp vỏch ngăn tử cung đại diện cho bất thường bẩm sinh của tử cung, 9 trường hợp bất thường cũn lại là nhõn xơ tử cung với kớch thước trung bỡnh là 46,62 x 38,87 mm. Những nhõn xơ cú kớch thước khỏ lớn (≥ 4cm) hoặc vị trớ sỏt niờm mạc tử
cung, thực sự đe dọa đến sự làm tổ và phỏt triển của thai nhi mới được ghi nhận trong nghiờn cứu này. Cỏc nhõn xơ tử cung nhỏ ở vị trớ thanh mạc ớt ảnh hưởng đến thai sẽ khụng được đỏnh giỏ là nguyờn nhõn dẫn đến sảy thai. Bờn cạnh đú, nghiờn cứu này tiến hành khi bệnh nhõn đang cú thai vỡ vậy bệnh nhõn chỉ được thăm dũ bằng siờu õm đầu dũ õm đạo đểđỏnh giỏ hỡnh thỏi của tử cung. Cỏc bệnh nhõn cú nghi ngờ bất thường tử cung cần được siờu õm bơm nước buồng tử cung, chụp buồng tử cung hoặc soi buồng tử cung ngoài thai kỳ đểđỏnh giỏ chớnh xỏc hơn nữa cỏc bất thường của tử cung.
Nhúm nguyờn nhõn nội tiết dẫn tới sảy thai liờn tiếp trong nghiờn cứu này chiếm tỷ lệ rất thấp: bệnh lý tuyến giỏp 2,33%, đỏi thỏo đường 0,66%, buồng trứng đa nang 1,99%. Cỏc rối loạn nội tiết được phỏt hiện với tỷ lệ thấp vỡ nghiờn cứu mới chỉ dựa vào quỏ trỡnh thăm khỏm và hỏi bệnh để phỏt hiện cỏc rối loạn nội tiết mà thụi. Trong khi đú cú một số rối loạn nội tiết cần phải ỏp dụng cỏc xột nghiệm định lượng nội tiết tốđể chẩn đoỏn bệnh.
Theo nghiờn cứu trờn 1020 bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp, số bệnh nhõn cú nồng độ TSH bất thường chiếm tới 7,2% (Phụ lục 1). Vỡ vậy, theo Jaslow, việc tiến hành cỏc xột nghiệm định lượng TSH để tỡm nguyờn nhõn trong
bệnh lý sảy thai liờn tiếp là thực sự cú ý nghĩa và cần được triển khai cho tất cả cỏc bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp [11]. Việc phối hợp giữa cỏc chuyờn khoa trong y học luụn cần thiết, thầy thuốc sản khoa và cỏc chuyờn gia về nội tiết cần phối hợp tốt để tỡm cỏc rối loạn nội tiết cú thể là nguyờn nhõn tuy ớt gặp hơn dẫn tới sảy thai liờn tiếp.
Nhúm nguyờn nhõn rối loạn đụng mỏu là nhúm nguyờn nhõn hầu như
khụng được lưu tõm trong cỏc nghiờn cứu về sảy thai liờn tiếp ở Việt Nam. Rối loạn đụng mỏu tương đối ớt gặp ở người chõu Á, ngược lại, ở Chõu Âu, cú hơn 15% dõn số da trắng mang gen đột biến gõy rối loạn đụng mỏu [24]. Những rối loạn đụng mỏu phổ biến nhất liờn quan đến sảy thai liờn tiếp là đột biến gen trội yếu tố V Leiden và yếu tố II prothombin G20210 [16]. Ngoài ra, thiếu hụt yếu tố XII cũng liờn quan rừ rệt đến tỡnh trạng sảy thai liờn tiếp và theo Sotiriadis xỏc định hoạt tớnh yếu tố XII là một xột nghiệm thường quy cần phải tiến hành khi tỡm nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp [34].
Tại Việt Nam, những xột nghiệm liờn quan đến cỏc yếu tố đụng mỏu V Leiden, II prothombin, yếu tố XII, yếu tố protein S, protein C đều đó cú mặt tại cỏc bệnh viện chuyờn khoa huyết học. Trong nghiờn cứu này cũng như một vài nghiờn cứu của tỏc giả khỏc tại Việt Nam, bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp vẫn chưa được tiếp cận với cỏc xột nghiệm này. Dự tỷ lệ rối loạn yếu tố đụng mỏu khụng cao nhưng cần chỉ định cỏc xột nghiệm này cho những trường hợp sảy thai liờn tiếp chưa tỡm thấy nguyờn nhõn và cú biểu hiện nhồi mỏu, thiếu mỏu
ở bỏnh rau hoặc mẹ cú bệnh lý tắc mạch từ trước đú.
Như vậy, trong điều kiện Việt Nam, việc tỡm thấy nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp vẫn là một thỏch thức. Trong 301 bệnh nhõn của nghiờn cứu này cú 207 người chiếm tỷ lệ 68,77% vẫn chưa tỡm thấy được nguyờn nhõn. So với tỷ
lệ sảy thai liờn tiếp khụng tỡm thấy nguyờn nhõn của Dendrinos là 52,63%, sự
Trong tương lai, cần cho cỏc bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp chưa tỡm thấy nguyờn nhõn làm thờm cỏc xột nghiệm về nội tiết như định lượng TSH, T3, T4 để tỡm cỏc bệnh lý tuyến giỏp trạng cú thể bị bỏ sút. Phối hợp với chuyờn khoa huyết học, nội tiết, miễn dịch để tỡm cỏc yếu tố, nguyờn nhõn bất thường ớt gặp hơn sau khi đó loại trừ cỏc nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp hay gặp. Sau
đõy là bảng cỏc thăm dũ, xột nghiệm cú thể tiến hành tại Việt Nam để xỏc
định nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp [24].
Bảng 4.1. Cỏc thăm dũ xột nghiệm chẩn đoỏn nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp
Nguyờn nhõn Cỏc thăm dũ, xột nghiệm
Di truyền Nhiễm sắc đồ của bố mẹ
Nhiễm sắc đồ rau thai
Giải phẫu Siờu õm bơm nước buồng tử cung, soi buồng tử cung, chụp tử cung
Nội tiết Định lượng nội tiết sinh dục nữ ngày thứ 2 của vũng kinh.
Cú thể làm: khi cú triệu chứng lõm sàng gợi ý TSH, dự trữ buồng trứng, prolactin mỏu Insulin resistance, khỏng thể khỏng tuyến giỏp Tự miễn (APS) aCL loại IgG và IgM
LA (lupus anticoagulant)
Đụng mỏu khụng phải APS
Yếu tố V, gen đột biến prothrombin (yếu tố II), yếu tố
protein C
Nhiễm trựng HIV, HbsAg, TPHA cho cả 2 vợ chồng
Cỏc xột nghiệm nhiễm trựng sinh dục khỏc khụng bắt buộc, chỉ làm khi bệnh nhõn cú biểu hiện viờm niờm mạc tử cung, viờm cổ tử cung món tớnh hoặc bệnh nhõn trong tỡnh trạng suy giảm miễn dịch.
Túm lại, mặc dự cỏc nguyờn nhõn dẫn đến sảy thai liờn tiếp tương đối đa dạng, hội chứng khỏng phospholipid vẫn là nguyờn nhõn hay gặp nhất trong nghiờn cứu này chiếm tỷ lệ 11,29%. Việc chẩn đoỏn nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp do mắc APS dựa chủ yếu vào xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng phospholipid. Tuy nhiờn, cỏc tiờu chuẩn xột nghiệm để chẩn đoỏn hội chứng khỏng phospholipid là một vấn đề rất phức tạp, cũn nhiều tranh cói. Cỏc nghiờn cứu trờn thế giới về bệnh lý sảy thai liờn tiếp và hội chứng khỏng phospholipid cũn ỏp dụng cỏc tiờu chớ xột nghiệm một cỏch rất đa dạng. Thực tế, cỏc nhà sản khoa trờn thế giới cũng chưa đưa ra một tiờu chuẩn riờng để ỏp dụng chẩn đoỏn hội chứng khỏng phospholipid trong bệnh lý sảy thai liờn tiếp. Chớnh vỡ vậy, nghiờn cứu này cũng đang đi tỡm những nột riờng biệt của khỏng thể khỏng phospholipid trong bệnh lý sảy thai liờn tiếp.
4.2.2.2. Tỷ lệ mắc hội chứng khỏng phospholipid
Theo tiờu chuẩn Sydney 2006, bệnh nhõn cú khỏng thể khỏng phospholipid phải dương tớnh 2 lần cỏch nhau ớt nhất 12 tuần thỡ mới được coi là thực sự mang khỏng thể khỏng phospholipid và thực sự mắc hội chứng khỏng phospholipid. Trước đú, tiờu chuẩn của hội nghị SAPORRO 1998 chỉ
quy định khoảng thời gian giữa 2 lần xột nghiệm là 6 tuần. Tuy nhiờn, sau đú, rất nhiều nghiờn cứu đó chứng minh những trường hợp dương tớnh thoỏng qua do nhiễm một số loại virus, vi khuẩn hay ký sinh trựng hay do sử dụng một số
loại thuốc… cú thể tồn tại lõu hơn 6 tuần, cụ thể là dưới 12 tuần [47],[59], [60],[61]. Chớnh vỡ vậy, trong nghiờn cứu này, cỏc bệnh nhõn dương tớnh với cỏc khỏng thể khỏng phospholipid sẽ phải thử lại lần 2 sau 12 tuần để loại trừ
triệt để cỏc trường hợp dương tớnh thoỏng qua đú.
Số bệnh nhõn dương tớnh 2 lần sau 12 tuần với một trong hai loại khỏng thể khỏng cardiolipin và lupus anticoagulant là 34 bệnh nhõn, chiếm tỷ lệ
11,29%. Tỷ lệ sảy thai liờn tiếp do mắc hội chứng khỏng phospholipid trong nghiờn cứu này cũng tương tự như cỏc số liệu đó được cụng bố trờn thế giới: Fishman P 5% - 15% [52] hoặc Peter A 9-19% [95].
Trong cỏc nghiờn cứu của Việt Nam về sảy thai liờp tiếp và hội chứng khỏng phospholipid, bệnh nhõn thường khụng được xột nghiệm đầy đủ 2 loại khỏng thể khỏng phospholipid chớnh là LA và IgG của aCL và IgM của aCL. Hoặc nếu bệnh nhõn được xột nghiệm đủ 2 loại khỏng thể thỡ lại khụng đảm bảo được thử lại lần thứ 2 khi lần xột nghiệm đầu dương tớnh. Chớnh vỡ vậy, cỏc kết quả cụng bố của nghiờn cứu trước đõy thường cho tỷ
lệ dương tớnh với khỏng thể khỏng phospholipid rất cao.
Nghiờn cứu của Lờ Thị Phương Lan, năm 2011, đưa ra tỷ lệ khỏng thể
khỏng phospholipid dương tớnh của bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp lờn tới 56%. 144 bệnh nhõn của Lờ Thị Phương Lan được định lượng khỏng thể khỏng cardiolipin, β2 glycoprotein I, nhưng khụng được khảo sỏt khỏng thể lupus anticoagulant. 50/80 bệnh nhõn dương tớnh ở lần thử thứ nhất khụng được thử
lại lần thứ hai [65]. Việc chỉ xột nghiệm cỏc khỏng thể khỏng phospholipid một lần cho cỏc bệnh nhõn dương tớnh sẽ dẫn tới khụng loại bỏ được cỏc trường hợp dương tớnh thoỏng qua. Tỷ lệ 56% cho thấy trong bệnh lý sảy thai liờn tiếp, hội chứng khỏng phospholipid là một nguyờn nhõn cú thực tuy nhiờn phải xột nghiệm 2 lần để loại trừ được cỏc trường hợp dương tớnh thoỏng qua, phản ỏnh chớnh xỏc vai trũ của hội chứng này trong bệnh lý sảy thai liờn tiếp.
Tương tự như vậy, một nghiờn cứu thử nghiệm năm 2012, trờn 303 bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, đó đưa ra được tỷ
lệ dương tớnh với khỏng thể cardiolipin là 29,9%. Đõy là một nghiờn cứu mụ tả cắt ngang nờn cũng vẫn chưa đưa ra được tỷ lệ dương tớnh hai lần của khỏng thể khỏng cardiolipin. Nghiờn cứu trờn cũng khụng khảo sỏt khỏng thể
lupus anticoagulant vỡ tại thời điểm nghiờn cứu, xột nghiệm xỏc định khỏng thể này chưa được triển khai tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương [67]. Chớnh vỡ vậy, tỷ lệ mắc hội chứng khỏng phospholipid của nghiờn cứu này vỡ vậy chưa sỏt với thực tế.
Dựa trờn 2 nghiờn cứu ban đầu này, tỷ lệ dương tớnh của khỏng thể
khỏng phospholipid cú vẻ rất cao. Chớnh vỡ vậy, trong giai đoạn này một số
thầy thuốc sản khoa cú thể chỉ định xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng phospholipid tương đối rộng rói với những bệnh nhõn mới sảy thai một lần hoặc hai lần khụng liờn tiếp, vốn là những bệnh nhõn khụng cần thiết phải xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng phospholipid.
Với tỷ lệ 11,29% sảy thai liờn tiếp do mắc hội chứng khỏng phospholipid, chỳng tụi xin nhấn mạnh chỉ một số đối tượng thực sự cần phải thử xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng phospholipid (theo tiờu chuẩn Sydney 2006) đú là:
- Bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp từ 2, 3 lần trở lờn và tuổi thai sảy dưới 10 tuần. - Hoặc những trường hợp sảy thai chết thai sau 10 tuần.
- Hoặc mắc tiền sản giật sớm nặng, thai chậm phỏt triển trong tử cung,
đẻ non [8].
4.2.2.3. Tỷ lệ và thời điểm xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng cardiolipin và khỏng thể lupus anticoagulant ở bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp
Trong nghiờn cứu này, khỏng thể khỏng phospholipid được khảo sỏt trong quần thể bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp bao gồm 2 loại khỏng thể chớnh: khỏng thể lupus anticoagulant (LA) và khỏng thể khỏng cardiolipin (aCL). Hai khỏng thể này cú mối liờn quan mật thiết với cỏc bệnh lý sản khoa và
Riờng vai trũ của khỏng thể β2 glycoprotein I trong cỏc bệnh lý sảy thai liờn tiếp vẫn đang được tiếp tục nghiờn cứu trờn thế giới.
Trong điều kiện khỏch quan khi triển khai nghiờn cứu về hội chứng khỏng phospholipid tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương, vào năm 2011, khoa Sinh Húa của bệnh viện mới bước đầu triển khai định lượng khỏng thể khỏng cardiolipin. Đến năm 2012, xột nghiệm định tớnh xỏc định khỏng thể lupus anticoagulant mới được triển khai. Sau đú xột nghiệm khỏng thể khỏng β2 glycoprotein I mới được ỏp dụng cho những trường hợp sảy thai liờn tiếp mà õm tớnh với cả hai loại khỏng thể khỏng cardiolipin và lupus anticoagulant Do giỏ thành cao nờn việc xột nghiệm xỏc định 3 loại khỏng thể ỏp dụng cho tất cả cỏc bệnh nhõn vẫn chưa được thực hiện được. Chớnh vỡ vậy, nghiờn cứu này mới chỉ bỏo cỏo cỏc kết quả của khỏng thể khỏng cardiolipin và khỏng thể
lupus anticoagulant mà thụi.
a. Tỷ lệ khỏng thể khỏng cardiolipin và lupus anticoagulant ở bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp
Trong quần thể 301 bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp của nghiờn cứu, khỏng thể khỏng cardiolipin dương tớnh 2 lần chiếm 33/301, khỏng thể LA chỉ chiếm 2/301 (một bệnh nhõn dương tớnh kộp cả với IgG aCl và IgM aCL ở 2 lần xột nghiệm). Kết quả của nghiờn cứu này cũng phự hợp với nhận định của Lockshin rằng loại khỏng thể khỏng phospholipid dẫn tới sảy thai liờn tiếp tuổi thai nhỏ chớnh là khỏng thể khỏng cardiolipin. Ngược lại, khỏng thể lupus anticoagulant nếu dương tớnh thỡ liờn quan nhiều đến sảy thai ở quý II nhiều hơn quý I [96].
So với kết quả nghiờn cứu của Jaslow trờn 1200 bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp, tỏc giả cũng chỉ khảo sỏt 2 khỏng thể khỏng cardiolipin aCL và LA, tỷ lệ
Kết quả của Heilmann cho thấy tỷ lệ dương tớnh 2 lần với aCL là 16,7%, LA là 3%, dương tớnh với cả 2 khỏng thể là 6,4% [97].
Trong nghiờn cứu này, 91 bệnh nhõn dương tớnh ở lần xột nghiệm thứ
nhất tiếp tục dương tớnh ở lần thứ 2 là 34/91 chiếm 37,36%. So sỏnh với tỷ lệ
dương lần 2 trong nghiờn cứu của Heilmann trờn 66 bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp là 17/66 chiếm 25,76% [97]. So sỏnh tỷ lệ 37,36% và 25,76% sự khỏc biệt này khụng cú ý nghĩa thống kờ, p>0,05.
Tỷ lệ dương tớnh thoỏng qua trong nghiờn cứu này là 57 bệnh nhõn chiếm tỷ lệ 62% những bệnh nhõn dương tớnh lần đầu. Những trường hợp dương tớnh thoỏng qua cú thể do cỏc yếu tố như nhiễm trựng, nhiễm virus hay do bệnh nhõn sử dụng một loại thuốc nào đú đó được chứng minh qua rất