Phương phỏp điều trị thứ 2 tỏc động lờn triệu chứng của bệnh. Cỏc khỏng thể khỏng phospholipid dẫn đến đụng mỏu, cỏc thuốc điều trị theo phương phỏp thứ 2 tỏc động nhằm chống đụng mỏu.
1.5.2.1. Warfarin
Warfarin cú vai trũ trong giảm quỏ trỡnh đụng mỏu nhưng khụng cú tỏc dụng ức chế hoạt húa bổ thể nờn hiệu quả khụng tốt bằng heparin trong điều trị chống đụng. Hơn nữa, trong khi cú thai sử dụng warfarin cú thể gõy quỏi thai vỡ warfarin qua được hàng rau thai. Vỡ vậy, warfarin khụng được ỏp dụng
đểđiều trị trong sảy thai liờn tiếp do hội chứng khỏng phospholipid.
Một khuyến cỏo được đăng tải trờn tạp chớ JAMA năm 2006 chỉ ra rằng phải dừng điều trị warfarin trước 6 tuần tuổi thai và ngay lập tức chuyển sang
điều trị bằng heparin [75].
1.5.2.2. Điều trị bằng aspirin liều thấp (50 mg-100 mg)
Theo Balash1993, Caroma 2001 và Le Thi Huong 2001 dựng aspirin liều thấp để điều trị sảy thai liờn tiếp mắc APS tỷ lệ thai sinh sống cao hơn 70%. Và theo Ruiz-Irastorza 2001, điều trị liều cao aspirin cũng khụng cho kết quả tốt hơn liều thấp, trong khi tỏc dụng phụ thỡ liờn quan rừ rệt với liều lượng thuốc [8].
Để khẳng định thờm về sự an toàn khi sử dụng aspirin liều thấp, cú nghiờn cứu của Ginsberg và Hirsh 1998, cỏc tỏc dụng phụ cho mẹ và con chỉ
xảy ra khi sử dụng liều > 150mg/ ngày. Ngược lại liều thấp dưới 150mg/ ngày an toàn cho cả mẹ và con [8]. Điều trị aspirin dừng vào lỳc 34 tuần để quỏ trỡnh đúng ống động mạch của thai nhi được diễn ra bỡnh thường [76].
Tuy nhiờn theo tỏc giả Cowchock và Reece sử dụng aspirin liều thấp khụng liờn quan đến tỡnh trạng đúng sớm ống động mạch hoặc khụng làm tăng đỏng kể quỏ trỡnh chảy mỏu sau đẻ nờn cú thể dừng điều trị aspirin muộn hơn, từ 7-10 ngày trước đẻ [77].
1.5.2.3. Điều trị phối hợp aspirin và heparin
Một nghiờn cứu của Kutteh năm 1996 tiến hành trờn 50 bệnh nhõn mắc hội chứng khỏng phospholipid chia thành 2 nhúm điều trị aspirin liều thấp
đơn thuần hoặc aspirin phối hợp với heparin. Bệnh nhõn điều trị bằng heparin phối hợp với aspirin đạt tỷ lệ thai sống cao hơn 80% so với tỷ lệ 44% của nhúm điều trị aspirin đơn thuần.
Nghiờn cứu của Rai và cộng sự năm 1997 cho thấy khi điều trị bằng heparin 10.000đơn vị/ngày phối hợp với aspirin liều thấp tỷ lệ thai sống là 77% [78].
Sử dụng hai nghiờn cứu trờn kết hợp lại thành một phõn tớch gộp cho thấy điều trị phối hợp giữa aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phõn tử
thấp cú tỷ lệ thai sống cao hơn điều trị aspirin đơn thuần với OR=2,63 95% CI 1,46-4,75.
Một nghiờn cứu của Iraq tiến hành trờn 141 bệnh nhõn sảy thai sớm liờn tiếp 2 lần, chia 2 nhúm điều trị: nhúm I aspirin liều thấp đơn thuần và nhúm II phối hợp aspirin với heparin trọng lượng phõn tử thấp (bemiparin). Kết quả
cho thấy tỷ lệ thai đẻ ra sống nhúm I 72,13%, nhúm II là 86,25%. Cõn nặng trung bỡnh trẻ sơ sinh nhúm I nhỏ hơn đỏng kể so với nhúm II [79].
Một nghiờn cứu gộp của Hy Lạp năm 2010 dựa trờn năm nghiờn cứu ngẫu nhiờn cú đối chứng cho thấy phương phỏp điều trị phối hợp heparin và aspirin liều thấp cho kết quả giảm tỷ lệ sảy thai 3 thỏng đầu tốt hơn điều trị
aspirin đơn thuần (tỷ suất chờnh OR 0,39 95% CI 0,24-0,65). Tuy nhiờn để
cải thiện cỏc biến chứng của thai kỳ ở quý II, III thỡ 2 phương phỏp aspirin liều thấp đơn thuần hay phối hợp với heparin cho kết quả tương tự nhau [80].
Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ khuyến cỏo nờn điều trị phối hợp giữa aspirin liều thấp (81 mg mỗi ngày) và heparin (10000 đơn vị một ngày) [77].
Hội Sản Phụ khoa Hoàng gia Anh cũng đưa ra khuyến cỏo mức độ B cho
điều trị sảy thai liờn tiếp do hội chứng khỏng phospholipid: nờn phối hợp aspirin liều thấp và heparin để nõng cao tỷ lệ thai sống [81].
Áp dụng kết quả của cỏc nghiờn cứu và khuyến cỏo trờn, một phỏc đồ
mới đó được xõy dựng để điều trị sảy thai liờn tiếp do hội chứng khỏng phospholipid như sau:
(1) Aspirin 100mg/ ngày, bắt đầu từ khi thử thai dương tớnh.
(2) Heparin trọng lượng phõn tử thấp Lovenox 20 mg/ngày, tiờm dưới da khi siờu õm thấy xuất hiện tim thai.
(3) Canxi viờn 500 mg/ngày trong quỏ trỡnh mang thai. Thời gian điều trịđến hết 34 tuần [39],[82].
1.5.2.4. Đỏnh giỏ sự an toàn của heparin trọng lượng phõn tử thấp trong sản khoa
Rất nhiều nghiờn cứu chứng minh tớnh an toàn cũng như hiệu quả cao của heparin trọng lượng phõn tử thấp trong điều trị sảy thai liờn tiếp do hội chứng khỏng phospholipid hay do cỏc rối loạn đụng mỏu bẩm sinh.
Hiệu quả: Nghiờn cứu trờn 486 người mẹ mang thai sử dụng heparin trọng lượng phõn tử thấp cho thấy ở nhúm bà mẹ sảy thai liờn tiếp cú tỷ lệ thai sống là 83/93 thai kỳ (89%) và nhúm bà mẹ tiền sản giật đạt 28/28 thai kỳ an toàn (100%) [83].
An toàn: Một nghiờn cứu tiến hành trờn 2800 thai kỳ, sử dụng thuốc heparin trọng lượng phõn tử thấp để điều trị dự phũng tắc tĩnh mạch sõu hoặc để điều trị sảy thai liờn tiếp. Tỷ lệ tai biến chảy mỏu rất thấp dưới 2%, khụng cú trường hợp nào giảm tiểu cầu do heparin. Cỏc biểu hiện lõm sàng của loóng xương rất hiếm gặp và tỷ lệ thai sống là 85% và 96% tương ứng với 2 chỉ định điều trị [84]. Hai nghiờn cứu tiến cứu của tỏc giả Backos và Carlin cho thấy tỷ lệ giảm mật độ xương đốt sống thắt lưng khi sử dụng heparin cũng ngang với sự giảm mật độ xương xuất hiện trong thời kỳ thai nghộn một cỏch tự nhiờn [85], [86].
Trong cỏc trường hợp điều trị dự phũng đụng mỏu, heparin liều thấp cú tỏc dụng tốt hơn và an toàn hơn liều cao. Tỷ lệ đẻ đủ thỏng lờn tới 98% trong quần thể bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp cú liờn quan đến hội chứng khỏng phospholipid. Điều trị heparin liều cao cú thể dẫn tới tỏc dụng phụ chảy mỏu mức độ nhẹ ở mộp bỏnh rau [40].
1.5.2.5. Theo dừi khi điều trị bằng heparin
Xột nghiệm cần làm khi điều trị heparin:
Sử dụng heparin cần theo dừi thời gian PTT hoặc nồng độ yếu tố Xa. Những bệnh nhõn dương tớnh với lupus anticoagulant thường cú thời gian PTT kộo dài bắt buộc phải theo dừi dựa vào yếu tố Xa.
Điều trị heparin trọng lượng phõn tử thấp thỡ khụng phải theo dừi PTT vỡ heparin trọng lượng phõn tử thấp khụng làm kộo dài thời gian PTT mà cần phải định lượng Xa [87].
Ngoài ra, cũn phải theo dừi số lượng tiểu cầu trong cụng thức mỏu. Thời gian dừng điều trị heparin trọng lượng phõn tử thấp lỳc 34 tuần để
trỏnh chảy mỏu khi đẻ, trỏnh tạo mỏu tụ khi gõy tờ ngoài màng cứng trong cuộc
đẻ. Aspirin cú thể dừng vào lỳc 34 tuần đểống động mạch cú thểđúng được. Theo dừi trong thai kỳ khi sử dụng heparin:
Theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ cần tiến hành những theo dừi đặc biệt sau:
-Tư vấn cho bệnh nhõn nguy cơ đụng mỏu, tiền sản giật và hiểu biết về
liệu phỏp điều trị heparin.
-Chức năng gan và thận: độ thanh thải creatinine, protein niệu, men gan. -Định lượng tiểu cầu
-Phỏt hiện cỏc dấu hiệu tiền sản giật -Sau quý II, điện giải đồ 3-4 tuần /lần
-Doppler động mạch rốn hoặc mornitoring tim thai thường xuyờn khi nghi ngờ cú thai chậm phỏt triển trong tử cung.
Đỡnh chỉ thai nghộn sớm khi cú dấu hiệu thai chậm phỏt triển và tiền sản giật nặng để bảo vệ mẹ và thai [87].
1.5.2.6. Xử trớ biến chứng
Tuõn thủ đỳng chỉ định và chống chỉ định của hai loại thuốc aspirin và heparin trọng lượng phõn tử thấp, nguy cơ tai biến hầu như khụng cú [83].
Những trường hợp điều trị thuốc chống đụng mà cú rối loạn xột nghiệm,
đặc biệt là giảm tiểu cầu dưới 100.000 G/l sẽ phải ngừng điều trị 2 tuần và kiểm tra lại xột nghiệm này sau 2 tuần. Kết quả xột nghiệm mỏu trở về giới hạn bỡnh thường thỡ cú thể tiếp tục sử dụng thuốc chống đụng.
Những trường hợp cú xuất huyết bất thường khi đang điều trị thuốc chống đụng ngoài việc dừng heparin và aspirin cần phải định lượng yếu tố
anti Xa, tiểu cầu để xỏc định nguyờn nhõn chảy mỏu do tỏc dụng phụ của thuốc hay là một triệu chứng của sảy thai [69].
Sử dụng aspirin ở người cú tiền sử loột hoặc viờm dạ dày cú thể gõy đau, loột dạ dày dẫn tới nụn ra mỏu.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU 2.1. Đối tượng nghiờn cứu
2.1.1. Tiờu chuẩn lựa chọn
Cho mục tiờu 1:
- Cú tiền sử sảy thai 2 lần liờn tiếp trở lờn, tuổi thai khi sảy dưới hoặc bằng 12 tuần [8]. Theo tiờu chuẩn Sydney 2006, nhúm sảy thai liờn tiếp được lựa chọn cú tuổi thai dưới 10 tuần, tuy nhiờn trong thực tế sau 1-2 tuần thai ngừng phỏt triển thỡ cỏc biểu hiện lõm sàng mới xuất hiện nờn trong nghiờn cứu này, tuổi thai sảy, lưu lựa chọn dưới hoặc bằng 12 tuần. (Tiền sử sảy thai trong nghiờn cứu này bao gồm cả sảy thai sống và thai chết lưu).
- Bệnh nhõn mới cú thai (xột nghiệm HCG dương tớnh và siờu õm cú hỡnh ảnh tỳi ối trong tử cung).
- Cỏc bệnh nhõn đều được xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng cardiolipin và khỏng thể lupus anticoagulant.
Cho mục tiờu 2:
Tất cả cỏc bệnh nhõn đỏp ứng đủ tiờu chuẩn lựa chọn ở mục tiờu 1 dương tớnh với hoặc IgM của aCL và/hoặc IgG của aCL và/ hoặc LA sẽ được
điều trị và theo dừi theo phỏc đồ của nghiờn cứu.
2.1.2. Tiờu chuẩn loại trừ
Cho mục tiờu 1:
-Những bệnh nhõn đó cú kết quả dương tớnh với khỏng thể khỏng phospholipid ở lần thử thứ nhất lại khụng xột nghiệm lần 2 sau 12 tuần.
-Những bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp nhưng tất cả cỏc lần sảy thai, hỏng thai đều sau 12 tuần.
Cho mục tiờu 2
- Bao gồm cỏc tiờu chuẩn loại trừ ỏp dụng cho mục tiờu 1.
- Những trường hợp điều trị khụng theo phỏc đồ của nghiờn cứu (vớ dụ đang điều trịđến 12 tuần hoặc 20 tuần tự ý dừng điều trị).
- Những trường hợp chống chỉđịnh khụng điều trị được bằng lovenox
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiờn cứu
Nghiờn cứu được triển khai tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương từ
1/1/2012 đến 1/7/2014.
2.2. Phương phỏp nghiờn cứu
2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu
- Phương phỏp nghiờn cứu cắt ngang (cross sectional study) để tớnh tỷ
lệ% cỏc bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp mắc APS và cỏc nguyờn nhõn khỏc.
- Phương phỏp nghiờn cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort study) sử dụng cho mục tiờu thứ 1: phõn tớch tiền sử sản khoa của bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp và phõn tớch cỏc đặc điểm của khỏng thể khỏng phospholipid ở bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp.
- Phương phỏp thử nghiệm lõm sàng (nghiờn cứu can thiệp) khụng ngẫu nhiờn khụng đối chứng (non randomized clinical trial) để đỏnh giỏ hiệu quả
phương phỏp điều trị phối hợp aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phõn tử thấp cho bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp, tương ứng với mục tiờu 2.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiờn cứu cho 2 mục tiờu
2.2.2.1. Cỡ mẫu cho mục tiờu 1 2 2 ) 2 / 1 ( d pq Z n
n là cỡ mẫu nhỏ nhất phải đạt được cho bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp Z là hệ số tin cậy, ở mức xỏc suất 95%, Z=1,96
p là tỷ lệ hội chứng khỏng phospholipid trong sảy thai liờn tiếp, p=0,12 theo Balasch J [10].
q là tỷ lệ khụng mắc hội chứng khỏng phospholipid trong sảy thai liờn tiếp, q=1-p= 0,88
d là độ chớnh xỏc mong muốn, d= 0,04 Thay số vào cụng thức, tớnh ra được n = 254
2.2.2.2. Cỡ mẫu cho mục tiờu 2
Cụng thức tớnh cỡ mẫu cho thử nghiệm lõm sàng khụng đối chứng được lựa chọn: (*) ) p 1 ( p ) OR In ( ) Z Z ( 4 n 2 2 b 2 / Trong đú: α là sai lầm loại 1, α = 0,05. β là sai lầm loại 2, β=0,20 (power=0,80)
OR tỷ suất chờnh mong muốn, OR= 4, (ln OR)2= 1,92 [4]
p là tỷ lệ mắc APS trong quần thể sảy thai liờn tiếp, p= 0,12 theo Balasch J [10].
*Huley SB, Cumming SR, Browner WS. (2013). Designing clinical research. Nhà xuất bản Lippincott Williams & Wilkins 4th
Thay vào cụng thức ta cú n= 154.
Từ kết quả của 2 cụng thức tớnh cỡ mẫu trờn, nghiờn cứu sẽ lựa chọn cỡ
2.2.3. Cỏch tiến hành nghiờn cứu đối với bệnh nhõn
Để đảm bảo tớnh khoa học của đề tài, nghiờn cứu ỏp dụng tiờu chuẩn chẩn đoỏn cập nhật nhất, được cỏc nhà khoa học thế giới nhất trớ thụng qua trong hội nghị về hội chứng khỏng phospholipid tại Sydney năm 2006, đặc biệt là tiờu chớ cận lõm sàng: khỏng thể khỏng phospholipid phải dương tớnh ớt nhất 2 lần, cỏch nhau ớt nhất 12 tuần mới được coi là cú khỏng thể khỏng phospholipid thực sự trong mỏu.
Thụng tin được thu thập thụng qua việc hỏi bệnh, khỏm bệnh và xột nghiệm.
2.2.3.1. Hỏi bệnh:
Thụng tin cỏ nhõn, tiền sử sản khoa, tiền sử mắc cỏc bệnh lý nội khoa, dấu hiệu thai nghộn hiện tại theo mẫu phiếu điều tra.
2.2.3.2. Khỏm bệnh:
Khỏm phụ khoa xỏc định tỡnh trạng viờm nhiễm phụ khoa, xỏc định cỏc bất thường giải phẫu tử cung nếu cú.
Khỏm tim mạch phỏt hiện cỏc bệnh lý liờn quan.
2.2.3.3. Xột nghiệm
Nhiễm sắc đồ của 2 vợ chồng
Xột nghiệm HIV, HbsAg, TPHA, Rh của 2 vợ chồng
Xột nghiệm soi tươi, cấy dịch õm đạo, test nhanh Chlamydia.
Siờu õm đầu dũ õm đạo xỏc định tỡnh trạng thai và bất thường tử cung nếu cú.
Xột nghiệm tỡm khỏng thể khỏng cardiolipin và lupus anticoagulant:
được tiến hành tại khoa Sinh húa Bệnh viện Phụ Sản Trung ương như sau: a. Xột nghiệm định lượng khỏng thể khỏng cardiolipin
Sử dụng 2 ml mỏu tĩnh mạch xột nghiệm theo kỹ thuật ELISA (Enzym- Linked Immuno Sorbent Assay): để phỏt hiện khỏng thể trong mẫu xột nghiệm. Húa chất sử dụng tại khoa Sinh húa Bệnh viện Phụ Sản Trung ương của hóng IBL International, Đức. Theo đú, giỏ trị dương tớnh của IgM aCL
được tớnh khi > 7,5 đơn vị MPL và IgG aCl >14 đơn vị GPL. b. Xột nghiệm định tớnh xỏc định khỏng thể lupus anticoagulant
Sử dụng 2 ml mỏu tĩnh mạch.
Kỹ thuật xỏc định LA qua 3 bước: sàng lọc, trộn, khẳng định được thực hiện trờn quy trỡnh xột nghiệm đụng mỏu pha lỏng trờn mỏy xột nghiệm
đụng mỏu tự động IL ACL Top.
Kết quả: dương tớnh hoặc õm tớnh với khỏng thể LA.
2.2.3.4. Mụ hỡnh nghiờn cứu
Bước 1: Tỡm cỏc nguyờn nhõn sảy thai liờn tiếp
- Những bệnh nhõn đủ tiờu chuẩn của đề tài sẽ được làm xột nghiệm nhiễm sắc đồ cho cả vợ - chồng, nếu kết quả bất thường sẽ được cho vào nhúm sảy thai liờn tiếp do nguyờn nhõn bất thường nhiễm sắc thể. (Cú thể sử
dụng cỏc kết quả nhiễm sắc đồ cú từ trước của bệnh nhõn)
-Những bệnh nhõn đó được chẩn đoỏn mắc cỏc bệnh lý nội tiết hoặc miễn dịch hoặc rối loạn đụng mỏu sẽ được xếp vào nhúm sảy thai liờn tiếp do rối loạn nội tiết, miễn dịch, đụng mỏu.
-Tất cả bệnh nhõn mới cú thai sẽ được siờu õm đầu dũ õm đạo để đỏnh giỏ tỡnh trạng thai và phỏt hiện bất thường tử cung nếu cú. Nếu kết quả siờu õm thấy cú bất thường tử cung sẽ cho vào nhúm bất thường giải phẫu tử cung.
Bước 2: Tỡm cỏc khỏng thể khỏng phospholipid
Vỡ một bệnh nhõn sảy thai liờn tiếp cú thể cú nhiều loại nguyờn nhõn phối hợp nờn tất cả bệnh nhõn của nghiờn cứu đều được thử xột nghiệm tỡm
khỏng thể khỏng phospholipid dự cú mắc cỏc nguyờn nhõn khỏc. Cú 2 loại