1.3.1. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT rất phức tạp. Đã xuất hiện một số giả thuyết nh− sau:
- Tăng đáp ứng viêm của đ−ờng thở.
- Mất cân bằng giữa Protease và kháng Protease.
- Sự mất cân bằng giữa hệ thống kháng oxy hoá và chất oxy hoá. - Sự biến đổi chất gian bào ở ngoại bào.
Đáp ứng viêm của đ−ờng thở:
- BPTNMT đặc tr−ng bởi viêm mạn tính toàn bộ đ−ờng dẫn khí, nhu mô và mạch máu phổi. Tập trung các đại thực bào, bạch cầu lympho (nổi trội là CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính ở niêm mạc đ−ờng thở. Các tế bào viêm hoạt hoá giải phóng nhiều hoá chất trung gian gồm: Leucotrien B4 (LTB4) Interleukin 8 (IL8), yếu tố hoại tử khối u α (TNFα) và các yếu tố khác có khả năng phá huỷ cấu trúc của nhu mô phổi hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính.
- Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết các phế quản ngoại vi ở ng−ời hút thuốc lá có mắc BPTNMT thấy các tế bào lympho T, đặc biệt là T-CD8 (cytotoxic cell) có mặt ở khắp phổi. Chúng có thể đóng vai trò trong đáp ứng viêm bằng cách phóng thích ra perforin, granzyme B và TNFα gây ra phân giải tế bào và làm mất sự gắn kết giữa các tế bào biểu mô của phế nang, dẫn đến đáp ứng viêm dai dẳng.
- Các chất trung gian hoá học gây viêm nh− TNF-α, IL 8,, LTB4 (do đại thực bào hoạt động giải phóng ra) hay các tiền chất gây viêm nh− các cytokin,
các phân tử kết dính E-selectin (do các tế bào biểu mô đ−ờng thở tổng hợp và phóng thích ra). Chất trung gian hoá học viêm này bao gồm một phổ rộng các proteinase có tác dụng mạnh, các gốc oxy hoá, các peptid độc. Các chất trung gian hoá học đ−ợc xem là quan trọng đối với BPTNMT, đáng chú ý là LTB4, IL8, TNF-α có khả năng huỷ hoại cấu trúc phổi và/hoặc duy trì tình trạng viêm tăng đáp ứng bạch cầu trung tính.
- Đáp ứng viêm ở phổi bệnh nhân BPTNMT còn liên quan đến một số các chất trung gian hoá học khác nh− TGF (transforming growth factor) hay EGF (epidermal growth factor) biểu hiện bằng sự tăng tr−ởng của các tế bào biểu mô và các tế bào tiết nhầy. Các chất trung gian hoá học này có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự thay đổi cấu trúc đ−ờng thở (xơ hoá và hẹp lại) ở BPTNMT [32], [73].
Nh− vậy sự tập trung các tế bào, các phân tử đặc tr−ng cho viêm theo tiến triển của bệnh, theo thời gian viêm làm tổn th−ơng phổi và dẫn đến những thay đổi đặc tr−ng. Những hậu quả của tổn th−ơng nhu mô phổi và tăng bài tiết nhầy, hẹp, xơ đ−ờng thở, phá huỷ nhu mô phổi và những thay đổi ở nền mao mạch phổi. Những biến đổi giải phẫu sẽ dẫn đến giảm l−u l−ợng thở và các thay đổi bệnh lý khác đặc tr−ng cho BPTNMT [25], [35].
Mất cân bằng Proteinase - kháng Proteinase
- T heo Barnes P.J (1998), Senior R.M và cộng sự (1998) thì trong BPTNMT sự cân bằng bị nghiêng về h−ớng tăng ly giải protein hoặc do tăng protease gồm: các neutrophil elastase (NE), neutrophil proteinase cathepsins và matrix metallo proteinase (MMPs) ở ngoại bào hoặc do thiếu antiprotease gồm: α1 Protease Inhibitor (α1 PI), chất ức chế tiết leukoprotease (SLPI) và chất ức chế metallo proteinase gian bào của mô (Timps) [24], [81].
- Mất cân bằng giữa Proteinase và kháng Proteinase là cơ chế bệnh sinh quan trọng nhất làm phát triển khí thũng phổi và mất độ đàn hồi phổi.
Cơ chế mất cân bằng oxy hoá - kháng oxy hoá.
- Chứng cứ về sự mất cân bằng này xảy ra trong BPTNMT ngày càng nhiều. Những dấu ấn của kích hoạt oxy hoá đ−ợc tìm thấy trong dịch trên bề mặt của biểu mô, trong hơi thở và trong n−ớc tiểu của ng−ời hút thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT. Các gốc oxy hoá này có thể trực tiếp gây tổn th−ơng tổ chức hoặc ức chế α1-PI nh− đã mô tả phần trên.
- Kích hoạt oxy hoá không những làm tổn th−ơng tổ chức phổi mà còn tham gia làm mất cân bằng protease - kháng protease. Các chất oxy hoá còn hỗ trợ cho quá trình viêm nh− thúc đẩy hoạt động của các gen sản xuất các chất trung gian hoá học gây viêm quan trọng trong BPTNMT nh− IL-8, TNF-α và có thể còn đóng góp vào việc làm hẹp đ−ờng thở. Trên thực nghiệm thấy H2O2, tiền chất F2α - III làm co thắt cơ trơn đ−ờng thở [35], [73], [68].
Các hạt và khí độc hại
viêm ở phổi
Kích hoạt oxy hoá Proteinase
Tổn th−ơng mô bệnh đặc tr−ng của BPTNMT
Anti-oxydants Anti-proteinase
Những yếu tố cơ địa
Cơ chế tu bổ
Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT theo NHLBI và WHO (2001)