J: R= OCH2CHOHCH2NHCH(CH 3)2 R'= CH2CH2OCH3R'
3.2.2.Qui trỡnh phũng thớ nghiệm
Metoprolol tartrat được tổng hợp theo sơđồ trong Hỡnh 13:
3.2.2.1 Tổng hợp phenylethyl methyl ete
Cho 241.5ml (2 mol) phenylethyl ancol, 40 g ( 1 mol) NaOH rắn vào bỡnh cầu 3 cổ, 1 lớt đặt trờn nồi cỏch thuỷ. Bật mỏy khuấy, bếp đun nõng nhiệt
độ bỡnh phản ứng ở nhiệt độ ở 94 0C. Nhỏ từ từ qua phễu nhỏ giọt 47.2 ml ( 0,5 mol) dimethyl sulfat vào bỡnh phản ứng sao cho nhiệt độ trong bỡnh luụn duy trỡ ở 95 - 1000C. Hạ nhiệt độ bỡnh phản ứng xuống dưới 50 0C, thờm tiếp 1 mol NaOH rắn, nhỏ từ từ 0,5 mol dimethyl sulfat và duy trỡ nhiệt độ ở 95 - 1000C. Lặp lại quỏ trỡnh này đến khi thờm hết 244 g (2 mol) phenylethyl
(I)CH2CH2OH CH2CH2OH (CH3)2SO4 NaOH (II) CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3 NH2 (IV) CH2CH2OCH3 OH CH2CH2OCH3 NO2 (V) (III) HNO3/H2SO4 SnCl2 / HCl 1. NaNO2/H2SO4 2. toC, H2SO4 -20 - -30 oC H3CO O O H3CO O OH Cl H3CO O OH H N CH3 CH3 epiclohydrin metoprolol dạng epoxy dạng halohydrin + (CH3)2CHNH2 Hỡnh 13. Sơđồ tổng hợp metoprolol
ancol, 240 g NaOH rắn và 376, 65 (3 mol) dimethyl sulfat, duy trỡ phản ứng ở
nhiệt độ 95-100 oC thờm 30 phỳt nữa. Sau đú thờm 45 ml dung dịch NaOH 20% vào hỗn hợp phản ứng và đun hồi lưu 1 giờ. Rút hỗn hợp phản ứng vào phễu chiết, tỏch lấy sản phẩm phenylethyl methyl ete ở lớp trờn (dạng dầu). Chiết tiếp phần dịch chiết bằng diethyl ete thờm 3 lần (mỗi lần 100 ml). Gộp phần dịch diethyl ete và sản phẩm thụ nhận được ở trờn, rửa với dung dịch NaCl bóo hoỏ và nước cất đến mụi trường trung tớnh. Làm khụ dịch chiết ete này bằng 25 g Na2SO4 khan, lọc, chưng cất loại diethyl ete ở ỏp suất thấp. Thu sản phẩm phenylethyl methyl ete ở nhiệt độ 68 - 72 0C / 10 mmHg.
Sản phẩm ở dạng lỏng, trong suốt, khụng màu hiệu suất 222 g (84,5%).
3.2.2.2 Tổng hợp 4-nitrophenylethyl methyl ete
Cho 120 ml HNO3 (65%) và 120 ml H2SO4 (98%) vào bỡnh cầu 3 cổ dung tớch 500 ml làm lạnh hỗn hợp bằng CO2 rắn / etanol xuống -300Cữ -250C. Nhỏ từ từ bằng phễu nhỏ giọt 88ml phenylethyl methyl ete sao cho nhiệt độ phản ứng luụn giữ ở -20 0C đến -25 0C. Nõng nhiệt độ phản ứng lờn -100 C; rút hỗn hợp phản ứng vào nước đỏ, lọc sản phẩm trờn phễu Buchner, rửa bằng nước lạnh. Thu được đồng phõn 2-(4-nitrophenyl)ethyl methyl ete trờn phễu lọc. Để sản phẩm khụ trong khụng khớ, sản phẩm khụ cú màu vàng nhạt thu được 62g (52%), điểm núng chảy 59 ữ 61.
Cú thể kết tinh lại sản phẩm trong diethyl ete để nhận được sản phẩm dạng tớnh thể hỡnh kim màu trắng.
3.2.2.3 Tổng hợp 4-(2-methoxyethyl)phenylamin
Cho 200 g SnCl2 và 325 ml HCl đặc vào bỡnh cầu 3 cổ 1 lớt. Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phũng đến khi SnCl2 tan hoàn toàn. Thờm từ từ qua phễu nhỏ
giọt 60 g 2-(4-nitrophenyl)etyl metyl ete, phản ứng toả nhiệt, làm mỏt bỡnh phản ứng bằng nước lạnh. Phản ứng xảy ra khoảng 5 phỳt thỡ xuất hiện kết tủa
màu trắng của Sn(OH)2. Sau khi thờm hết hợp chất nitro qua phễu thờm chất rắn chuyờn dụng, khuấy đều hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phũng thờm 3 giờ
nữa. Kiềm hoỏ bằng dung dịch NaOH 40% đến khi kết tủa Sn(OH)2 tan hết, dung dịch phản ứng lỳc này cú màu nõu đỏ. Tỏch sản phẩm amin thụ ở dạng dầu bằng phễu chiết. Chiết phần dịch cũn lại 3 lần, mỗi lần 100 ml cloroform. Gộp sản phẩm thụ và dịch chiết lại, rửa bằng nước cất đến mụi trường trung tớnh, làm khụ bằng Na2SO4 khan. Cất loại dung mụi cloroform ở ỏp suất giảm thu được amin ở dạng lỏng màu nõu đỏ, hiệu suất 48 g (95%). Sản phẩm 4-(2- methoxyethyl)phenylamin thụ này cú thể được tinh chế bằng cỏch cất chõn khụng ở 1400C ữ 1440C / 10 mmHg.
3.2.2.4 Tổng hợp 4-(2-methoxyethyl)phenol
Pha loóng 78.6 ml H2SO4 đặc 98% (d=1.84) bằng 370.5 ml H2O trong cốc 2 lớt, đưa dung dịch về nhiệt độ phũng. Thờm từ từ bằng phễu nhỏ giọt 120 g amin vào cốc, vừa thờm vừa khuấy đều đến khi thu được hỗn hợp ở
dạng huyền phự. Tiếp đú làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng đỏ + muối, đưa nhiệt độ phản ứng xuống -3 0C. Nhỏ từ từ bằng phễu nhỏ giọt dung dịch NaNO2 (58.65 g trong 161.7 ml nước cất), duy trỡ phản ứng trong khoảng nhiệt độ -3 ữ 0 0C. Kiểm tra sự kết thỳc của phản ứng bằng giấy chỉ thị cú tẩm KI - hồ tinh bột. Giấy chỉ thị cú màu xanh chứng tỏ HNO2 đó dư. Dựng carbamid để phõn huỷ hết HNO2 tự do và kết thỳc phản ứng. Thuỷ phõn muối diazo này trong dung dịch axit H2SO4 (dung dịch của 5,9 g H2SO4 đặc trong 130 ml nước). Khi khụng cũn khớ nitơ thoỏt ra, nõng nhiệt độ phản ứng lờn 80
0C và duy trỡ trong khoảng 20 phỳt để kết thỳc phản ứng. Sản phẩm 4-(2- methoxyethyl)phenol thụ tỏch ra dưới dạng dầu ở lớp trờn, được tỏch bằng phễu chiết. Phần dịch được chiết 3 lần mỗi lần 150 ml toluen. Toàn bộ phần dịch chiết được gộp với sản phẩm thụ và rửa hỗn hợp này với nước cất đến mụi trường trung tớnh. Làm khụ hỗn hợp bằng Na2SO4 khan, loại toluen bằng
cất quay dưới ỏp suất giảm, cất thu sản phẩm 4-(2-methoxyethyl)phenol ở 162
0C/13 mmHg. Sản phẩm là chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất 100 g (83%).
3.2.2.5 Cộng hợp 4-(2-methoxyethyl)-phenol với epichlohydrin
Lắp bỡnh cầu 3 cổ, 2 lớt vào trong nồi nhụm 5 lớt, lắp mỏy khuấy trục cơ, lắp nhiệt kế vào trong bỡnh cầu. làm lạnh ngoài bỡnh phản ứng bằng nước đỏ
đập nhỏ. Cõn 45,5 gam NaOH cho vào bỡnh cầu, thờm vào đú 970 ml nước cất và khuấy đều. Hạ nhiệt độ bền trong bỡnh xuống cũn từ 8 đến 15 độ là thớch hợp cho việc thực hiện phản ứng tiếp theo.
152 gam 4-(2-methoxyethyl)-phenol được làm núng chảy trong cốc thủy tinh. Rút từng lượng nhỏ chất này vào bỡnh cầu chứa dung dịch kiềm và duy trỡ sao cho nhiệt độ bờn trong bỡnh luụn < 20 oC. Hỗn hợp phản ứng chuyển thành dạng huyền phự màu trắng đục của phenolat. Sau khi thờm hết, tiếp tục khuấy trong 30 min ở nhiệt độ trờn. Thờm từ từ 153,5 ml epiclohydrin vào bỡnh phản ứng bằng phễu nhỏ giọt và dung trỡ nhiệt độ < 20 oC. Sau khi thờm hết, để hỗn hợp phản ứng tăng nhiệt từ từ đến nhiệt độ phũng (nhưng khụng qua 30 oC). Duy trỡ nhiệt độ này và kết hợp với khuấy trong thời gian từ 18 đến 24 giờ. Kiểm tra phản ứng đó hoàn toàn chưa bằng sắc ký bản mỏng với hệ dung mụi ethyl axetat : n-hexan = 1:2. Sau khi phản ứng kết thỳc, ngừng khuấy và để yờn trong 2 giờ. Chuyển hỗn hợp vào phễu chiết và chiết lấy lớp dầu bờn dưới. Lớp nước cũn lại được chiết 03 lần x 120 ml diethyl ete. Gộp cỏc phần chiết ete lại cựng phần dầu đó được chiết. Rửa phần dịch chiết này bằng 2 đến 3 lần x 250 ml nước cất (cho đến nước rửa trung tớnh). Làm khụ dịch chiết bằng Na2SO4 qua đờm. Cụ đuổi dung mụi trờn mỏy cất quay, sau đú đuổi dung mụi triệt để bằng bộ cất chõn khụng (ở 50 oC, 2mmHg). Thu
được sản phẩm cộng hợp ở dạng hỗn hợp của epoxy và halohidrin như trong phuơng trỡnh phản ứng trờn. Thu được từ 230 - 250 gam. Sản phẩm này được tiếp tục cho chuyển húa thành metoprolol mà khụng cần phải tinh chế thờm.
3.2.2.6 Tổng hợp metoprolol bazơ
Lắp bỡnh cầu 3 cổ 2 lớt, lắp mỏy khuấy trục cơ, sinh hàn nước lạnh và nhiệt kế. Bỡnh cầu được đặt trong một nồi đựng nước đỏ đập nhỏ. Cho vào bỡnh cầu 460 ml isopropylamin, bật mỏy khuấy và làm lạnh chất lỏng xuống dưới 5 oC. Lắp phễu nhỏ giọt, nhỏ từ từ vào bỡnh 430 ml nước cất và khống chế nhiệt độ sao cho < 15 oC. Rút vào phễu 215 gam sản phẩm hỗn hợp epoxy và halohydrin đó tổng hợp trong bước 3.2.2.5 và nhỏ giọt từ từ vào hỗn hợp phản ứng. Khụng chế sao cho nhiệt độ trong bỡnh phản ứng khụng vượt quỏ 20 oC. Kết thỳc quỏ trỡnh nhỏ giọt để cho phản ứng tăng dần nhiệt độ đến nhiệt độ phũng (nhưng khụng quỏ 30 oC). Khuấy tiếp phản ứng trong trong 10h. Kiểm tra sự kết thỳc của phản ứng bằng sắc ký bản mỏng với hệ dung mụi etyl axetat : n-hexan là 1: 2.
Sau khi phản ứng kết thỳc, lắp sinh hàn cất đơn và tiến hành cất đuổi isopropylamin dư cho đến nhiệt độ cất là 98 oC thỡ dừng lại. Để cho hỗn hợp phản ứng tỏch lớp, cho lờn phễu chiết, chiết lấy lớp chất hữu cơ ở bờn dưới. Pha nước ở trờn được chiết bằng toluen 3 lần x 150 ml. Gộp phần dịch chiết toluen với pha dầu đó chiết. Rửa hỗn hợp này bằng nước cất 3 lần x 150 ml. Làm khan dịch chiết bằng Na2SO4 qua đờm. Lọc bỏ chất làm khụ, cụ loại toluen bằng mỏy cất quay sau đú đuổi triệt để bằng bộ cất chõn khụng ở 50 oC và 2mmHg, sản phẩm thụ nhận được là chất rắn kết tinh cú nhiệt độ núng chảy 41-42 oC.
Cất chõn khụng ở 180 -1820C/ 3 mmHg thu được 195 gam metoprolol. Sản phẩm kết tinh và ở dạng tinh thể hỡnh kim. Hiệu suất 78 % theo 4-(2- methoxy ethyl)phenol, tnc= 47- 47,50C. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3.2.2.7 Tổng hợp metoprolol tartrat
Cõn 40 gam metoprolol bazơ, hũa tan vào 150 ml dung mụi isopropyl ancol đó làm khụ trong bỡnh cầu 500 ml 2 cổ, đun nhẹ cho tan hết. Cõn 11,25 gam axit tartaric (đó sấy khụ), hũa tan vào 50 ml isopropyl ancol trong một cốc thủy tinh 200 ml, đun nhẹ kết hợp với khuấy cho axit tan hết. Lắp phễu nhỏ giọt, nhỏ từ từ dung dịch axit tartaric vào bỡnh cầu chứa dung dịch metoprolol bazơ và đun nhẹ, giữ nhiệt độở 50 oC, kết hợp với khuấy trong 1 giờ. Kết thỳc phản ứng, đậy kớn bỡnh phản ứng lại và để qua đờm. Metoprolol tartrat sẽ kết tinh ở dạng chất rắn màu trắng và tỏch ra. Lọc hỳt khụ trờn phễu lọc Buchner (chỳ ý lọc nhanh do isopropanol cú thể hỳt ẩm và làm chảy nhóo metoprolol tartrat). Rửa 2 lần bằng 10 x 2 ml isopropanol lạnh. Sấy khụ ở 80
oC trong 5 giờ. Nhận được 43,5 gam metoprolol tartrat thụ, hiệu suất 85 %, cú nhiệt độ núng chảy 120 - 121 oC.
3.2.2.8 Quy trỡnh tinh chế metoprolol tartrat đạt tiờu chuẩn dược dụng
Cõn 50 gam metoprolol tartrat thụ, cho vào bỡnh cầu 2 cổ cú lắp sinh hàn hồi lưu. Rút vào bỡnh cầu 200 ml dung mụi isopropyl ancol đó làm khan và cất lại. Đun nhẹ kết hợp với khuấy cho đến khi tan hết. Lọc dung dịch núng qua phễu lọc thường với giấy lọc. Dịch lọc được đun nhẹ trong bỡnh cầu cho
đến trong suốt, tắt bếp đun, lắp ống phũng ẩm trờn sinh hàn. Để dung dịch nguội dần từ từ và kết tinh qua đờm. Chất rắn màu trắng sẽ kết tinh và tỏch ra khỏi dung dịch. Khấy đều hỗn hợp trong bỡnh, lọc hỳt trờn phễu lọc Buchner. Rửa bằng 2x 10 ml dung mụi isopropyl ancol lạnh. Sấy khụ sản phẩm trong tủ sấy ở 80 oC trong 5 h liờn tục. Nhận được 42,5 gam (85%) sản phẩm là tinh thể màu trắng, mịn, cú nhiệt độ núng chảy là 121-122 oC. Sản phẩm trờn được
3.2.3 Qui trỡnh qui mụ pilot
- Xỏc định quy mụ pilot : Viờn nộn của metoprolol tartrat cú dạng 50 và 100 mg. Nếu xỏc định quy mụ pilot là quy mụ cú thểđiều chế 1 lần một lượng hoạt chất tương đương với 2000 đến 3000 viờn nộn thỡ chỳng ta sẽ
tớnh được lượng hoạt chất là từ 100 đến 300 gam.