J: R= OCH2CHOHCH2NHCH(CH 3)2 R'= CH2CH2OCH3R'
OH CH 2 COOH
+ SnCl2.2H2O
axit p-hydroxymandelic axit p-hydroxyphenylaxetic 85 - 90oC
Hiệu suất 95%, tonc : 150oC; Trờn phổ NMR cho thấy sản phẩm khử húa thu
được chỉ cú axit p-hydroxyphenylaxetic mà khụng thấy xuất hiện sản phẩm phụ o- hydroxyphenylaxetic.
3.1.1.3 Kết quả tổng hợp p-hydroxyphenylacetamid
Theo cỏc tài liệu tham khảo, amit cú thểđược tổng hợp từ nhiều nguồn khỏc nhau bao gồm đi từ axit tương ứng, đi từ dẫn xuất nitrin, từ p-
hydroxyphenylmetylxeton (như đó nờu ở phần tổng quan) hoặc đi từ cỏc dẫn xuất halogen [28-30], ngoài ra amit cũng cú thể được tổng hợp từ axit cacboxylic và phương phỏp chung để chuyển axit sang amit là thực hiện phản ứng thế ỏi nhõn với NH3. Tuy nhiờn, do khả năng phản ứng của axit kộm [22] nờn để cho quỏ trỡnh chuyển húa được thuận lợi, bước đầu tiờn là chuyển axit thành este, trong trường hợp này, axit p-hydroxyphenylaxetic được chuyển thành dạng metyl este với methanol trong dung mụi isobutylmetylxeton và xỳc tỏc HCl ở nhiệt độ sụi, axit
p-hydroxyphenylaxetic được điều chế từ axit p-hydroxymandelic khụng cần phải làm khụ và được hoà tan trong isobutylmetylxeton và đun núng đến 105oC để loại bỏ hết nước trong hỗn hợp phản ứng nhờ hỗn hợp đẳng phớ của dung mụi này và nước sụi ở nhiệt độ đú, tiếp theo đú làm lạnh hỗn hợp đến 10oC thờm metanol và xỳc tỏc HCl vào, sản phẩm este thu được cho phản ứng trực tiếp với NH4OH (28- 30%) trong khoản 12-14 giờđể thu được p-hydroxy phenylaxetamid.
OHCH2COOH CH2COOH OH CH2CONH2 1. CH3OH/isobutylmetylxeton cấ t loại nuớc đẳng phí 2. NH3(28-30%)
Hiệu suất 80%, tonc: 172 – 174oC.
3.1.1.4 Kết quả tổng hợp 2 dạng epoxi và halohydrin của p-hydroxy phenylaxetamit.
Phản ứng xảy ra như sau OH CH2CONH2 O CH2Cl OCH2 CH2CONH2 O OCH2CH(OH)CH2Cl CH2CONH2 p-hydroxyphenylaxetamid + dạng epoxi dạng halohydrin
Phản ứng giữa p-hydroxyphenylaxetamit và epiclohydrin cú thể được thực hiện bằng xỳc tỏc kiềm hoặc xỳc tỏc chuyển pha. Về mặt lý thuyết epiclohydrin là một tỏc nhõn rất hữu ớch cho cỏc hợp chất thế kiểu 1,2,3 [23] và xỳc tỏc tốt nhất cho phản ứng này là xỳc tỏc kiềm. Vũng epoxi cú tớnh electrophil cao hơn so với carbon trong liờn kết C-Cl và cơ chế của phản ứng
được giả thiết như sau:
Trong thực tế, phản ứng giữa epiclohydrin với phenol núi chung
Phản ứng xảy ra theo cỏc cỏch khỏc nhau tựy thuộc vào xỳc tỏc sử
dụng, cơ chế cụ thể của phản ứng đối với từng loại xỳc tỏc cũng đó được thảo luận. Trong mọi trường hợp, sản phẩm phản ứng luụn là hỗn hợp 2 dạng epoxi và halohydrin và tỷ lệ của chỳng phụ thuộc vào điều kiện phản ứng và xỳc tỏc sử dụng.
Đối với xỳc tỏc chuyển pha N-trimetylamoni clorua ((CH3)3N.HCl), phản ứng thường xảy ra ở nhiệt độ từ 80-100oC, với mục đớch khảo sỏt ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất và tỷ lệ 2 dạng sản phẩm trung gian nhận được, chỳng tụi đó tiến hành cỏc phản ứng ở 70, 80, 90, 100oC và khụng khống chế nhiệt độ. Sau khi thu được sản phẩm, sấy khụ, cõn và tiến hành chạy LC-MS để thu được kết quả khảo sỏt, vớ dụ phổ LC-MS của sản phẩm phản ứng được thực hiện ở 90oC (hỡnh 6).
Hỡnh 6: Phổ LC-MS của sản phẩm xỳc tỏc chuyển pha
Kết quả khảo sỏt ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất và tỷ lệ 2 dạng epoxi và halohydrin được đưa ra ở bảng 2.
Bảng 2: Hiệu suất của phản ứng và tỷ lệ giữa hai dạng epoxi và halohydrin
STT Nhiệt độ (0C) 2 dạTng ỷ lệ nepoxi nhalohydrin ntổng Hiệu suất(%) 1 70 1 : 3,35 0,0051 0,0057 0,0108 45,4 2 80 2,04 : 1 0,0131 0,0056 0,0189 79,4 3 90 3,9 : 1 0,0166 0,0036 0,0202 84,9 4 100 4,09 : 1 0,0160 0,0033 0,0193 81,1 5 Khụng khống chế 30
Đối với xỳc tỏc kiềm, chỳng tụi sử dụng NaOH và khuấy trộn liờn tục trong 5 ngày ở nhiệt độ phũng (kiểm soỏt phản ứng bởi TLC), sản phẩm thu
được được kiểm tra bằng LC-MS (hỡnh 7). Kết quả cho thấy , xỳc tỏc kiềm cho hiệu suất khỏ cao (94%) và tỷ lệ giữa 2 dạng là 2:1
Hỡnh 2: Phổ LC-MS của sản phẩm xỳc tỏc kiềm
Hỡnh 7. Phổ LC-MS của sản phẩm xỳc tỏc kiềm
Ngoài ra hỗn hợp 2 dạng xỳc tỏc kiềm và chuyển pha cũng được chỳng tụi thử nghiệm trong phản ứng này. Kết quả cho thấy (hỡnh 8), hiệu suất thu
được cũng khỏ cao (91% so với 88% của xỳc tỏc chuyển pha) và thời gian phản ứng chỉ là 1 giờ.
Sau khi khảo sỏt ảnh hưởng của xỳc tỏc và nhiệt độ đến hiệu suất của phản ứng này, chỳng tụi quyết định chọn hỗn hợp xỳc tỏc chuyển pha N- trimetyl amoni clorua và NaOH cho phản ứng này nhằm làm giảm bớt thời gian phản ứng mà hiệu suất khụng chờnh nhau đỏng kể.
Trờn phổ LC-MS của tất cả cỏc mẫu khảo sỏt, chỉ cú 3 pic sắc kớ trong đú 2 pic lớn của sản phẩm cần quan tõm cú cỏc thời gian lưu tương ứng là tR1 và tR2 lần lượt là 10,9 và 12,4 phỳt tương ứng với cỏc số khối là 207 và 243 hoàn toàn trựng khớp với số khối của hai dạng epoxi và halohydrin.
Ngoài ra, trong tất cả cỏc phổ LC-MS đều xuất hiện một pic cú tR = 12,9 phỳt tương ứng với số khối là 358 là sản phẩm phản ứng thế SN2 hai lần, cỏc kết quả đo LC-MS cũng cho thấy sản phẩm phụ khụng mong muốn cú hàm lượng khụng đỏng kể (chiếm từ 1-6,5%). Chỳng tụi dựđoỏn sản phẩm chớnh và phụ của phản ứng này như sau
Từ kết quả xỏc định sản phẩm tạo thành, chỳng tụi cho rằng trong mụi trường kiềm tiến trỡnh phản ứng xảy ra như sau. Trước hết cỏc anion phenoxi (tỏc nhõn nucleophil) tấn cụng đồng thời vào cỏc liờn kết C-Cl và liờn kết C-O của epiclohydrin, tuy vậy do đặc điểm cấu trỳc epiclohydrin, liờn kết C-O phõn cực hơn liờn kết C-Cl nờn khả năng cỏc anion này tấn cụng vào C-O mạnh hơn để tạo thành dẫn xuất halohydrin sau đú dẫn xuất này đúng vũng trở lại để cho dạng epoxi
SN2don