J: R= OCH2CHOHCH2NHCH(CH 3)2 R'= CH2CH2OCH3R'
OCH2 CH 2 CONH
CH2 O OCH2CH(OH)CH2Cl CH2CONH2 O CH2Cl (CH3)2CHNH2 OH CH2COOH NH4OH OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2 CH2CONH2 OH CH2CONH2 Atenolol Hỡnh 10. Sơđồ tổng hợp atenolol. 3.1.2.1 Quy trỡnh PTN tổng hợp axit p-hydroxymandelic
OCH2CH2CONH2 CH2CONH2 O OCH2CH(OH)CH2Cl CH2CONH2 (CH3)2CHNH2 OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2 CH2CONH2 Atenolol + dạng epoxi dạng halohydrin
Dựng một cốc 2 lớt, cho vào cốc 105 ml phenol và dung dịch KOH (114g KOH trong 900 ml H2O). Làm lạnh hỗn hợp này xuống dưới 180C và nhỏ từ
từ 84 ml axit glyoxylic (0,75mol, loại 50% trong nước) với tốc độ sao cho nhiệt độ của khối phản ứng khụng vượt quỏ 180C. Sau khi kết thỳc nhỏ giọt axit glyoxylic, nõng nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng lờn 40-500C và duy trỡ ở
nhiệt độ này trong 1.5 h. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng và axit hoỏ bằng dung dịch HCl đặc đến pH = 6, chiết hỗn hợp phản ứng 2 lần (150ml / lần) với etyl axetat để loại hết phenol dư. Tiếp tục axit húaá dung dịch nước đến pH = 2 và chiết 3 lần (300 ml / lần) bằng etyl axetat. Gộp cỏc phần dịch chiết etyl axetat lại và làm khụ bằng Na2SO4 khan, cất loại dung mụi và làm lạnh để cho axit
p-hydroxymandelic kết tinh và sấy khụ thu 90,7 gam sản phẩm (hiệu suất axit
p-hydroxymandelic 72% tớnh theo axit glyoxylic đó dựng). Hiệu suất 72 %, tnc: 95oC.
3.1.2.2 Tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic
Qui trỡnh này liờn quan đến quỏ trỡnh khử húa axit p-hydroxymandelic monohydrat bằng SnCl2. 2H2O thành axit p-hydroxyphenylaxetic (khụng phải từ muối natri của nú).
Cho vào trong bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 350 ml được đặt trờn mỏy khuấy từ 56ml HCl đặc, 56 ml nước và 50 g axit axit p-hydroxymandelic monohydrat. Khuấy hỗn hợp, sau đú cho tiếp 63 g SnCl2.2H2O vào hỗn hợp phản ứng. Đặt bỡnh phản ứng trong nồi cỏch thuỷ trờn mỏy khuấy từ gia nhiệt và đun sụi nồi cỏch thuỷ khoảng 1 giờ. Kết thỳc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh đến 100C, kết tủa trắng được lọc, rửa nhanh với axeton và sấy khụ ở
Hiệu suất 80 %, tnc : 150oC.
3.1.2.3 Quy trỡnh PTN tổng hợp 4-hydroxyphenylaxetamid
Dựng bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 500 ml, hoà tan 30,4 g axit p-hydroxy phenylaxetic trong 60 ml isobutylmetyl xeton; đặt bỡnh trờn mỏy khuấy từ cú gia nhiệt và đun núng đến 105oC ở ỏp suất khớ quyển, khi hỗn hợp đẳng phớ của nước và isobutyl metyl xeton được cất loại ra, dung dịch được làm lạnh đến 10oC và thờm vào 40 ml metanol và 2ml HCl đặc (37%, d = 1,18 g/ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 h và cất loại dung mụi ở 100 oC/ 50 mmHg. Phần cũn lại
được làm lạnh đến 10oC, thờm 120 ml dung dịch amoniac (2,5 mol, loại 25 - 28%) và khuấy hỗn hợp ở 20 - 25oC trong 10 - 12 giờ nữa. Lượng amoniac dưđược cất loại ở 100oC và phần cũn lại được làm lạnh đến nhiệt độ phũng. Hỗn hợp phản
ứng được lọc và thu được chất rắn, rửa 2 lần với một ớt nước lạnh và làm khụ trong chõn khụng ở 80oC. Sản phẩm thu được là p-hydroxyphenylacetamid. Để
thu được 4-hydroxy phenylaxetamid tinh khiết. Cú thể kết tinh lại sản phẩm từ
nước nhận được 24,8 gam (hiệu suất 78 %), tnc: 172 – 174 oC.
3.1.2.4 Quy trỡnh tổng hợp 2 dạng epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenyl acetamid
Hỗn hợp của p-hydroxyphenylaxetamit và epiclohydrin theo tỷ lệ mol 1:10 và một lượng nhỏ xỳc tỏc chuyển pha N-trimetylamoni clorua (CH3)3N.HCl được đựng trong bỡnh cầu đỏy trũn đặt trờn bếp khuấy từ. Hỗn hợp phản ứng được gia nhiệt lờn đến 900C và duy trỡ ở nhiệt độ này trong 1 giờ. Kết thỳc phản ứng, một lượng nhỏ nước được thờm vào để loại hết cỏc
hợp chất vụ cơ. Lọc lấy sản phẩm màu trắng, làm khụ đến khối lượng khụng
đổi và xỏc định hiệu suất phản ứng và tỷ lệ giữa hai dạng epoxi và halohydrin (hiệu suất 80%).
3.1.2.5 Quy trỡnh PTN tổng hợp atenolol
Thờm 56 g hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit
vào bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 1000ml cú chứa 590ml isopropylamin, lắp sinh hàn hồi lưu hiệu lực cao và đặt bỡnh cầu trờn bếp từ. Vừa khuấy vừa đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 80 phỳt. Kết thỳc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh đến nhiệt độ phũng và đuổi hết isopropylamin dư. Axit hoỏ dịch phản ứng thu được bằng 50ml dung dịch HCl 6N, khuấy kĩ và lọc dịch thu
được trờn phễu Buchner, điều chỉnh pH của dịch lọc đến 10 bằng dung dịch NaOH 30%. Để yờn qua đờm cho atenolol kết tủa hết. Lọc thu sản phẩm và tinh chế bằng cỏch kết tinh lại trong etyl axetat (Hiệu suất 64%).
3.1.2.6 Quy trỡnh PTN tinh chế atenolol
Tinh chế atenolol bằng cỏch chuyển hoỏ sang dạng muối (cỏch 1)
Cõn 50g sản phẩm atenolol thụ vừa được điều chế theo cỏch 1 vào cốc cú chứa 50ml nước, thờm từ từ dung dịch HCl 2N vào cốc, vừa khuấy vừa
đun nhẹ cho đến khi toàn bộ atenolol thụ tan hoàn toàn (nếu vẫn chưa tan hết thỡ thờm tiếp dung dịch HCl 2N vào) và dung dịch cú mụi trường axit yếu. Lọc dung dịch để loại bỏ những cặn khụng tan được. Để nguội và thờm 5 g than hoạt tớnh, vừa khuấy vừa đun nhẹ cho đến khi dung dịch bắt đầu sụi thỡ duy trỡ như vậy trong khoảng 5 phỳt. Lọc núng dung dịch, dịch lọc để nguội và atenolol được kết tủa trở lại bằng dung dịch NaOH 2N cho đến khi pH dung dịch bằng 8,5. Khuấy đều, lọc, dịch lọc được axit húa, khuấy kỹ, lọc và
rửa kỹ bằng nước cất để thu lấy atenolol, làm khụ sản phẩm ở 80-100 oC, nhận được 36,5 gam (hiệu suất thu hồi khoảng 73%).
Tinh chế atenolol bằng cỏch kết tinh lại trong etyl axetat (cỏch 2)
Cõn 50g sản phẩm atenolol thụ được điều chế theo chuyờn đề trước và cho vào bỡnh cầu 1000ml, thờm từ từ etyl axetat vào đồng thời vừa khuấy, vừa
đun cho đến khi toàn bộ lượng atenolol được hoà tan hết (khoảng 700ml). Lọc núng dung dịch thu được để loại bỏ phần khụng tan. Để nguội từ từ dung dịch này, atenolol sẽ kết tinh trở lại. Lọc thu lấy sản phẩm, tiếp theo, atenolol này
được hũa trong metanol theo tỷ lệ 1:10 và cho qua cột silicagel, rửa thờm bằng 200ml metanol nữa (metanol được thu hồi lại), sản phẩm thu được cho qua cột trao đổi cation mạnh Amberlyst(R)15, rửa bằng metanol và sau đú bằng hệ MeOH: NH3 : 9:1, dịch thu được được cụ quay để thu atenolol. Atenolol này được kết tinh lại trong H2O, loại bỏ kết tủa mới xuất hiện (khoảng 5-7%) và làm lạnh, lọc và kết tinh lại bằng hệ EtOAc : EtOH tỷ lệ
7:3 về thể tớch, cho sản phẩm atenolol sạch đạt tiờu chuẩn dược điển (hiệu suất thu hồi khoảng 70%).
