Về thẩm định quy trỡnh sản xuất

- Theo tớnh toỏn lƣợng tỏ dƣợc dớnh dựng cho quy mụ 10.000 viờn tƣơng ứng với 141,9 g PVP K30 nghĩa là cần 1000 ml dung mụi để nhào ẩm Tuy nhiờn vớ

4.1. Về thẩm định quy trỡnh sản xuất

Đề tài Thẩm định quy trỡnh bào chế viờn nộn glipizid GPKD quy mụ 10.000 viờn đƣợc tiến hành dựa trờn cơ sở cụng thức tối ƣu theo nghiờn cứu trƣớc đú. Chỳng tụi nhận thấy khi nõng quy mụ và thẩm định tiờn lƣợng QTSX, do điều kiện bào chế khỏc nhau: thiết bị sản xuất khỏc xa với nghiờn cứu bào chế quy mụ phũng thớ nghiệm, lƣợng chất tham gia trong quỏ trỡnh bào chế lớn hơn, do đú QTSX chịu ảnh hƣởng từ nhiều yếu tố. Sau đõy là một số điểm chớnh trong quỏ trỡnh thẩm định:

Nguyờn liệu bào chế cú ảnh hƣởng rất lớn đến chất lƣợng sản phẩm và ảnh hƣởng trực tiếp đến mức độ hoàn thiện của quy trỡnh sản xuất. Trong thực tế nghiờn cứu chỳng tụi đó gặp những vấn đề về nguyờn liệu nhƣ sau:

+Nguyờn liệu tham gia cú đặc tớnh hỳt ẩm nhƣ HPMC K100LV, HPMC K4M đƣợc sử dụng với một lƣợng lớn, nếu khụng kiểm soỏt và chỳ ý đến việc trỏnh ẩm cho nguyờn liệu thỡ dễ dẫn đến ảnh hƣởng đến độ ổn định của sản phẩm, hoặc gõy sai sút ngay từ giai đoạn chuẩn bị dƣợc chất, tỏ dƣợc khụng đỳng lƣợng cần thiết, làm cho viờn đƣợc bào chế thực tế khụng đỳng với cụng thức, ảnh hƣởng đến kết quả nghiờn cứu. Cũng chớnh vỡ đặc tớnh hỳt ẩm này, khi chỳng tụi tiến hành bào chế viờn trờn quy mụ 1000 viờn/lụ, sau đú tiến hành bảo quản viờn trong cỏc tỳi thiếc, ở điều kiện thực tế phũng thớ nghiệm, sau 1 thỏng đỏnh giỏ lại khả năng giải phúng dƣợc chất thỡ nhận thấy cú sự thay đổi trong quỏ trỡnh giải phúng dƣợc chất. Để hạn chế khả năng hỳt ẩm của viờn, chỳng tụi tiếp tục nghiờn cứu để xõy dựng cụng thức màng bao bảo vệ và quy trỡnh bao cho viờn nộn glipizid đó bào chế. Cụng thức màng bao đƣợc xõy dựng dựa trờn những khảo sỏt về ảnh hƣởng của thụng số bao (nhiệt độ bao, tốc độ phun dịch, ỏp suỏt khớ phun, % khụng khớ thổi vào buồng bao, tốc độ rung, thời gian bao) và ảnh hƣởng của một loạt tỏ dƣợc bao. Đối với cụng thức này yờu cầu phải đảm bảo viờn vẫn đạt cỏc tiờu chuẩn về độ hũa tan, hỡnh thức, độ cứng. Mức độ tăng khối lƣợng đƣợc xỏc định là 6%. Thẩm định quy trỡnh bao đối với quy mụ pilot nhận thấy viờn bào chế đƣợc sau khi bao đạt cỏc tiờu chuẩn đó đề xuất, cú khả năng chống ẩm tốt.

+ Kớch thƣớc nguyờn liệu cú ảnh hƣởng lớn đến độ phõn tỏn hàm lƣợng dƣợc chất, trong quỏ trỡnh trộn bột kộp, qua đú ảnh hƣởng đến độ đồng đều hàm lƣợng viờn sau khi dập và ảnh hƣởng đến độ hũa tan dƣợc chất từ viờn. Do đú cần phải đảm bảo nguyờn liệu cú kớch thƣớc tiểu phõn tƣơng đối đồng nhất trƣớc khi trộn, tất

76

cả nguyờn liệu, đặc biệt dƣợc chất cần đƣợc xay nghiền nếu cần rồi rõy qua rõy 0,125 mm.

Ở giai đoạn trộn bột kộp, thời gian đƣợc lựa chọn là 10 phỳt, và kết quả thẩm định cỏc lụ đều cho thấy thời điểm này độ phõn tỏn hàm lƣợng đều <5%. Cũn với thời gian thấp hơn theo khảo sỏt (5 phỳt, 7 phỳt) dƣợc chất chƣa đƣợc phõn tỏn đều trong toàn khối bột, nếu lõu hơn (15 phỳt) thỡ do sự chờnh lệch tỷ trọng cỏc chất cú xu hƣớng tỏch lớp; điều này là nguyờn nhõn dẫn đến khụng đồng đều hàm lƣợng trong viờn.

Quỏ trỡnh nhào ẩm:

+ Đõy là một giai đoạn quan trọng, ảnh hƣởng đến tớnh chất của hạt cốm, độ cứng, độ hũa tan và đồng đều khối lƣợng, hàm lƣợng của viờn sau này. Đối với thiết bị nhào ẩm là mỏy trộn – tạo hạt ƣớt cao tốc GHL – 10, dung tớch mỏy phự hợp với khối lƣợng cỏc chất trong quy mụ pilot. Sau khi khảo sỏt cỏc thụng số vận hành của mỏy, lựa chọn cố định tốc độ cỏnh trộn và cắt đều ứng với tần số 40 Hz;

+ Khi tiến hành giai đoạn này, tỏ dƣợc dớnh sử dụng là PVP trong ethanol 90o . Qua khảo sỏt ban đầu nhận thấy do cụng thức viờn chứa một lƣợng lớn polyme là HPMC K100LV và HPMC K4M là những polyme thõn nƣớc cú độ đàn hồi lớn, nờn trong giai đoạn nhào ẩm nếu sử dụng tỏ dƣợc dớnh trong dung mụi chứa hàm lƣợng nƣớc lớn cú khả năng làm trƣơng nở HPMC gõy khú khăn cho giai đoạn xỏt hạt, hơn nữa hạt tạo ra rất cứng, ảnh hƣởng lớn đến khả năng giải phúng dƣợc chất; trong khi đú, sử dụng ethanol cú độ cồn 90o

thỡ khi nhào ẩm bằng mỏy nhào trộn cao tốc lƣợng dung dịch tỏ dƣợc dớnh cần sử dụng nhiều hơn (do cỏnh cắt của mỏy nhào trộn cao tốc cắt mạnh làm phõn chia cỏc tiểu phõn, diện tớch tiếp xỳc tăng lờn, hơn nữa do sử dụng ethanol 90o nờn trong quỏ trỡnh nhào ẩm cồn bị bốc hơi một phần, nờn để đảm bảo khối ẩm cú độ kết dớnh thớch hợp thỡ cần một lƣợng tỏ dƣợc dớnh nhiều hơn). Cốm tạo ra cú nhƣợc điểm xốp hơn so với khi dựng tỏ dƣợc dớnh PVP trong dung mụi ethanol:nƣớc với tỷ lệ 50:50, khi dựng dung mụi là ethanol 90o quỏ trỡnh xỏt hạt và dập viờn đạt hiệu suất cao, viờn sau khi bào chế cho kết quả về khả năng giải phúng đạt yờu cầu.

+ Ngoài ra cần chỳ ý đến thời gian nhào ẩm; nếu thời gian nhào ngắn thỡ khối ẩm khụng đồng đều, phõn bố kớch thƣớc hạt khụng tập trung, dẫn đến tỷ trọng và độ trơn chảy kộm đồng nhất giữa cỏc lụ mẻ và trong cựng một lụ mẻ; tuy nhiờn nếu thời gian nhào ẩm lõu do sử dụng dung mụi pha tỏ dƣợc dớnh là ethanol 90o

nờn xảy ra hiện tƣợng bay hơi, khối ẩm cú xu hƣớng bị giảm độ kết dớnh, rời rạc, đũi hỏi

77

phải dựng lƣợng dung dịch tỏ dƣợc dớnh lớn hơn, viờn bào chế đƣợc khú đạt đƣợc yờu cầu về khả năng giải phúng dƣợc chất. Qua khảo sỏt nhận thấy thời gian nhào ẩm 6 phỳt là phự hợp, khối ẩm cú độ kết dớnh thớch hợp. Thẩm định giai đoạn này với khoảng thời gian đó chọn cho kết quả đạt yờu cầu về cảm quan, đồng nhất giữa cỏc lụ mẻ.

+ So với quỏ trỡnh bào chế viờn nộn glipizid ở quy mụ phũng thớ nghiệm với thiết bị nhào trộn thủ cụng thỡ quỏ trỡnh nhào ẩm sử dụng mỏy nhào trộn – tạo hạt ƣớt cú 1 cỏnh trộn ở đỏy thiết bị và 1 cỏnh cắt bờn hụng. Khi vận hành, do cỏnh trộn và cắt quay với tốc độ cao nờn toàn bộ khối bột bị nộn ộp mạnh và đƣợc đảo luõn chuyển liờn tục nờn tỏ dƣợc dớnh phõn bố vào khối bột tốt hơn, đồng đều hơn, hạt tạo thành chắc hơn; điều này rất cú ý nghĩa, đặc biệt là đối với giai đoạn dập viờn (vỡ cụng thức này sử dụng lƣợng polyme lớn nờn viờn tạo thành khỏ xốp, do đú khi dập cần duy trỡ dung tớch cối lớn và lực dập lớn gõy nặng mỏy, nếu mở rộng quy mụ rất cú hại cho mỏy); hơn nữa giỳp đồng nhất giữa cỏc lụ mẻ và giữa cỏc vị trớ trong cựng một lụ mẻ về tỷ trọng, độ trơn chảy, phõn bố kớch thƣớc của hạt tạo thành sau khi đó sấy và sửa, tạo thuận lợi cho cỏc giai đoạn sau này.

+ Nhƣ đó núi ở trờn, đối với quy mụ pilot do quỏ trỡnh trộn khụ mỏy quay với tốc độ cao (tốc độ cỏnh trộn và cắt là khoảng 80% tốc độ định mức của mỏy) vỡ vậy nhiệt độ khối bột tăng cao, tỷ lệ bột mịn lớn, nờn khi cho tỏ dƣợc dớnh vào thỡ lƣợng dung mụi lớn do đú mà bốc hơi nhanh dẫn đến khối bột sau khi nhào ẩm khụ nhanh, nờn sau khi xỏt hạt cú một tỷ lệ lớn cỏc tiểu phõn kớch thƣớc nhỏ hơn 800 àm. Cụ thể là đối với quy mụ 10.000 viờn, kớch thƣớc hạt phõn bố tập trung ở khoảng 180- 250 àm (29,00-36,07%) và trờn 500 àm (42,94-52,03%); trong khi thực hiện nhào ẩm ở quy mụ 1000 viờn với kỹ thuật và thiết bị thủ cụng, khụng chịu ảnh hƣởng bởi yếu tố kể trờn thỡ tỷ lệ này chỉ khoảng từ 25,58 – 26,09%; tuy nhiờn, do hạt tạo ra ở quy mụ pilot chắc hơn so với quy mụ 1000 viờn nờn tỷ trọng biểu kiến của hạt sau khi sấy khụng khỏc biệt so với khi nhào ẩm thủ cụng.

Đối với quy mụ này chỳng tụi vẫn sử dụng hệ thống sấy tĩnh. Trong cỏc khảo sỏt ban đầu, chỳng tụi nhận thấy giai đoạn sấy hạt tiến hành ở điều kiện nhiệt độ khoảng 50oC trong 2 giờ là thớch hợp hơn cả. Sau quỏ trỡnh sấy, hạt thu đƣợc cú độ ẩm nằm trong khoảng 2-3%. Đõy là độ ẩm phự hợp cho hạt để dập viờn. Nếu hạt quỏ khụ thỡ viờn khú kết dớnh, sẽ bị tỏch lớp, bong mặt. Hạt cú độ ẩm lớn hơn 3%, thỡ sẽ kộm trơn chảy, quỏ trỡnh dập viờn sẽ xảy ra hiện tƣợng dớnh chày, cối; viờn

78

tạo thành cho kết quả độ hũa tan giải phúng nhanh hơn. Vỡ vậy độ ẩm hạt cũng cần đƣợc kiểm soỏt chặt chẽ. Thẩm định cỏc lụ đều cho kết quả đạt về yờu cầu hàm ẩm. Giai đạn trộn tỏ dƣợc trơn chỳng tụi sử dụng mỏy trộn hỡnh lập phƣơng. Do lƣợng hạt nhiều hơn dung tớch buồng chứa nờn khi tiến hành mỗi lụ chỳng tụi chia thành 2 mẻ để trộn cho đồng nhất. Tốc độ mỏy dựa theo kinh nghiệm đặt là 20 vũng/phỳt. Giai đoạn này cần đặc biệt chỳ ý đến thời gian trộn. Do cú tỏ dƣợc trơn nờn khoảng thời gian đạt đƣợc độ phõn tỏn hàm lƣợng đồng đều với CV<5% rất hẹp (theo khảo sỏt lựa chọn 5 phỳt, thẩm định ở cỏc lụ cũn lại cho kết quả đạt yờu cầu về độ phõn tỏn hàm lƣợng). Khi tăng thời gian trộn lờn (7 phỳt) thỡ do chờnh lệch tỷ trọng giữa hạt với tỏ dƣợc trơn sẽ xảy ra hiện tƣợng tỏch lớp làm giảm độ đồng nhất về hàm lƣợng, tỷ trọng và độ trơn chảy, làm cho viờn nộn khi bào chế ra khú đảm bảo về độ đồng đều hàm lƣợng và đồng đều khối lƣợng cũng nhƣ khả năng giải phúng dƣợc chất từ viờn.

Khi thẩm định giai đoạn dập viờn trờn mỏy dập viờn quay trũn 8 chày thỡ tốc độ lựa chọn là 6 vũng/phỳt. Lực dập viờn đối với viờn nộn glipizid 10 mg GPKD đƣợc lựa chọn từ 5-9 kP. Tốc độ dập và lực dập chi phối hiệu suất quy trỡnh. Khi khảo sỏt và thẩm định giai đoạn này thỡ cỏc thụng số nhƣ: hỡnh thức, độ đồng đều khối lƣợng, độ cứng, độ đồng đều hàm lƣợng, độ hũa tan đều đũng vai trũ quan trọng để giỳp lựa chọn giỏ trị thớch hợp của tốc độ dập và lực dập. Kết quả cho thấy với cỏc giỏ trị lựa chọn nhƣ trờn thỡ viờn tạo thành cú hỡnh thức đẹp, chắc, khụng bở, khụng nứt vỡ, đồng nhất, đạt cỏc yờu cầu đó đề ra ở tất cả cỏc lụ.

Để đỏnh giỏ QTSX cú ổn định hay khụng chỳng tụi sử dụng cỏc cụng cụ thống kờ bao gồm phõn tớch biểu đồ Shewhart, biểu đồ Cusum và cỏc chỉ bỏo hiệu năng, tất cả đều chỉ ra rằng: mặc dự hiệu năng thiết bị khụng cao là nguyờn nhõn gõy ra sự phõn tỏn khối lƣợng viờn trong QTSX (với Cm<2), nhƣng đó xỏc định đƣợc QTSX cú tớnh lặp lại và khụng lệch tõm, tạo tiền đề để nghiờn cứu phỏt triển trờn quy mụ cụng nghiệp.

Nhƣ vậy, quỏ trỡnh thẩm định quy trỡnh bào chế viờn nộn glipizid 10 mg GPKD quy mụ 10.000 viờn đó chứng minh đƣợc quy trỡnh sản xuất ổn định, viờn tạo ra đạt tiờu chuẩn đó đề xuất.

Do tớnh chất cỏc điều kiện sản xuất và trang thiết bị ở quy mụ pilot khỏc xa so với quy mụ sản xuất cụng nghiệp, vỡ vậy khi tiến hành sản xuất viờn ở những lụ mẻ lớn với cỏc trang thiết bị sản xuất thực tế thỡ cú thể xảy ra những tỡnh huống xấu.

79

Qua quỏ trỡnh nghiờn cứu chỳng tụi đó dự đoỏn đƣợc những tỡnh huống xấu cú thể xảy ra với quy trỡnh nhƣ sau:

- Thời gian trộn bột khụ: Do cỏc thành phần tham gia cụng thức trong quỏ trỡnh trộn bột khụ cú tỷ trọng chờnh lệch với nhau, do đú dễ xảy ra hiện tƣợng tỏch lớp. Quỏ trỡnh này cần phải kiểm soỏt chặt chẽ vỡ thời gian trộn ảnh hƣởng rất lớn đến độ phõn tỏn hàm lƣợng trong khối bột, qua đú ảnh hƣởng lớn đến đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong viờn.

- Thời gian nhào ẩm: ảnh hƣởng lớn đến QTSX. Bởi nếu thời gian khụng đủ thỡ tỏ dƣợc dớnh phõn bố khụng đều toàn khối bột, dẫn tới hiện tƣợng hạt thu đƣợc cú sự biến thiờn kớch thƣớc lớn, độ phõn tỏn hàm lƣợng dƣợc chất lớn do ảnh hƣởng của việc tỷ trọng biểu kiến của hạt dao động lớn giữa cỏc lụ mẻ, và trong cựng một lụ mẻ cũng khú đảm bảo đồng nhất. Cũn trong trƣờng hợp thời gian dài thỡ dễ gõy núng thiết bị và bay hơi dung mụi cồn.

- Lƣợng tỏ dƣợc dớnh: Do sử dụng tỏ dƣợc dớnh là PVP trong cồn EtOH 90o, , cho nờn khi tiến hành ở quy mụ cụng nghiệp lƣợng tỏ dƣợc dớnh cũng thay đổi tựy theo khoảng thời gian nhào ẩm, tốc độ trộn.

- Thời gian trộn hoàn tất: Do cú mặt tỏ dƣợc trơn nờn tốc độ thay đổi của độ phõn tỏn hàm lƣợng rất lớn, vỡ tỷ trọng cỏc thành phần chờnh lệch lớn. Giai đoạn này nếu trộn khụng đều sẽ gõy ảnh hƣởng đến độ đồng đều khối lƣợng, độ đồng đều hàm lƣợng, độ hũa tan của viờn… Vỡ vậy cần kiểm soỏt chặt chẽ.

Với những dự đoỏn nhƣ trờn, khi thực hiện sản xuất viờn nộn glipizid 10 mg GPKD trờn quy mụ cụng nghiệp với dõy chuyền thiết bị thực tế, việc thử thỏch cỏc thụng số trọng yếu cần đƣợc tiến hành để cú thể đƣa ra và ỏp dụng một QTSX ổn định, chất lƣợng cao, giảm thiểu cỏc lỗi và khuyết tật trong quy trỡnh.

4.2. Về xõy dựng tiờu chuẩn chất lượng cho viờn nộn glipizid 10 mg giải phúng kộo dài phúng kộo dài

Việc xõy dựng tiờu chuẩn chất lƣợng cho viờn glipizid 10 mg PGKD chớnh là cơ sở để kiểm soỏt trong quy trỡnh bào chế. Cỏc chỉ tiờu chất lƣợng đƣợc xõy dựng dựa trờn cơ sở tham khảo cỏc Dƣợc điển Mỹ, Dƣợc điển Việt Nam IV. Cỏc phƣơng phỏp phõn tớch dựng để đỏnh giỏ chất lƣợng chế phẩm cú độ chớnh xỏc cao, cú thể ỏp dụng trong thực tế kiểm nghiệm.

Cỏc tiờu chuẩn cần đỏnh giỏ là: Hỡnh thức, độ đồng đều khối lƣợng, độ cứng, định lƣợng và độ hũa tan. Kiểm tra chất lƣợng viờn về tớnh chất và độ đồng đều khối lƣợng đƣợc xõy dựng dựa trờn quy định của DĐVN IV về kiểm nghiệm viờn