Các biguanid được đề xuất đưa vào nghiên cứu điều trị từ những năm 1920, mãi
đến năm 1957, phenformin là biguanid đầu tiên được đưa vào sử dụng. Năm 1977, do nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic nên phenformin không còn được sử dụng. Buformin
được sử dụng hạn chế tại một số nước. Hiện nay, metformin là thuốc duy nhất thuộc nhóm biguanid được sử dụng rộng rãi trên thế giới [57].
Cơ chế tác dụng :
Metformin tác động đến chuyển hóa glucose và lipid thông qua hoạt hóa adenosine monophosphate protein kinase (AMPK) thành dạng hoạt động [73].
AMPK làm tăng dung nạp glucose vào tế bào cơ và gan để chuyển chúng thành năng lượng hoạt động cho tế bào, đồng thời ức chế sự tân tạo đường ở gan. Kết quả là làm giảm nồng độ glucose máu. Bên cạnh đó, metformin còn làm tăng khả năng kết hợp insulin và receptor, tăng sự di chuyển của GLUT-1 và GLUT-4 (chất vận chuyển glucose trong máu
đến các tế bào khác nhau), vì vậy làm giảm tính kháng insulin ở tế bào và làm giảm nồng
độ glucose máu [43],[48].
AMPK ở dạng hoạt hóa sẽ làm giảm hoạt tính của acetyl coenzyme A carboxylase – chất xúc tác quá trình tổng hợp lipid – dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp acid béo và làm tăng quá trình oxy hóa acid béo. Đồng thời, metformin làm giảm hoạt tính của sterol
regulatory element binding protein -1 (SREBP-1)- protein có vai trò trong sựđề kháng insulin ở tế bào- làm tăng tác dụng của insulin dẫn đến tăng tổng hợp và dự trữ lipid, ngăn cản quá trình phân giải mỡ, kết quả là làm giảm nồng độ triglyceride máu, giảm
cholesterol toàn phần và tăng nhẹ HDL [38].
Metformin còn có tác dụng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc thông qua việc làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen týp 1 và tăng adiponectin, là hai chất do tế bào mô mỡ tiết ra. Ở bệnh nhân ĐTĐ và nhồi máu cơ tim nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường. Do đó metformin có tác dụng tốt trên tim mạch [17].
Dược động học: Sinh khả dụng của metformin khoảng 50-60%. Metformin không gắn với huyết tương, không chuyển hóa, thải trừ nguyên vẹn qua thận. 90% thuốc được hấp thu sẽđảo thải qua thận trong vòng 12 giờ. Thời gian bán thải là 1,5- 4,5 giờ nhưng tác dụng hạ glucose huyết có thể kéo dài lên tới 24 giờ. Độ thanh thải của metformin giảm
ở bệnh nhân suy thận và người cao tuổi. Có thể xảy ra nguy cơ tích lũy thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [8].
Tác dụng: Hạ glucose trong khoảng 2-4 mmol/L và giảm HbA1c đến 2%. Vì nó không kích thích tụy chế tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc. Metformin còn là thuốc được khuyến cáo lựa chọn dùng điều trị người đái tháo đường có thừa cân, béo phì, để duy trì hoặc làm giảm cân nặng, thuốc còn có tác dụng có lợi đến giảm lipid máu [11].
Chỉ định cách dùng :
Hay sử dụng cho BN ĐTĐ thể béo, bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch vì thuốc có khả
năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, tăng cường vi tuần hoàn. Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tác dụng phụ. Metformin nên bắt
đầu với liều 500mg/ lần với ngày 2 lần, dùng trong 1 tuần, cứđiều chỉnh như vậy cho đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose máu. Liều tối đa có thể lên đến 2500mg/ ngày.
Chống chỉ định: Suy tim nặng, bệnh gan (kể cả nghiện rượu), bệnh thận (creatinin máu > 160 μmol/l), người có tiền sử nhiễm toan lactic, do làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Metformin cũng chống chỉđịnh ở những trường hợp có thiếu oxy mô cấp như
người đang có nhồi máu cơ tim, shock nhiễm trùng...[11].
Tác dụng không mong muốn :
- TDKMM chủ yếu gặp trên đường tiêu hóa, xảy ra ở 5-50% bệnh nhân dùng thuốc. Các TDKMM thường gặp bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đau bụng. Hạn chế các TDKMM này bằng cách giảm liều thuốc hoặc ngừng điều trị. Tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân không dung nạp thuốc ở bất kỳ liều nào, phải chuyển sang điều trị
thuốc ĐTĐ khác.
- Nhiễm toan acid lactic ít gặp, tỷ lệ khoảng 0,03 ca trên 1000 bệnh nhân, nhưng lại gây ra tỷ lệ tử vong cao.
- Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng kéo dài, do biguanid làm giảm hấp thu 2 chất này.