- Phương phâp giâm sât thụ động: chủ yếu dựa trắn hình thức bâo câo tự nguyện Câc bâo câo riắng lẻvềbiến cốcó hại của thuốc được cân b ộ y t ế
v ếì =ắ ố=ả ơỵ=ỵ ưở ơỷ q ỷ=ịố =ắ ủ â=ắì e o
4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhđn gặp ADR theo hệ cơ quan
ADR thường gặp nhất ghi nhận từ nghiắn cứu năy lă câc rối loạn trắn hệ gan-mật (tăng ALT, AST, GGT, viắm gan Ầ) với tỷ lệ 25,9%. Tỷ lệ gặp câc rối loạn trắn hệ gan-mật ghi nhận trắn bệnh nhđn điều trị phâc đồ 1a, 1b lần lượt lă 26,7% vă 30,0%. Tỷ lệ năy cao hơn so với tỷ lệ ghi nhận được trong
nghiắn cứu của Lắ Ngọc Diệp (2009) trắn bệnh nhđn điều trị phâc đồ 1a-1b (11,1%) [4]. Tỷ lệ gặp rối loạn trắn hệ gan mật ghi nhận trắn bệnh nhđn điều trị phâc đồ 1c, 1d lần lượt lă 29,6% vă 17,1%. Trong nghiắn cứu của Khalili vă cộng sự (2009) theo dõi điều trị trong 3 năm, tỷ lệ được ghi nhận với hai phâc đồ năy tương ứng lă 45,4% vă 20,0% [24]. Sự khâc biệt về tỷ lệ gặp rối loạn gan-mật ở câc phâc đồ 1a, 1b, 1c, 1d giữa câc nghiắn cứu có thể do thời gian theo dõi khâc nhau, số lượng bệnh nhđn khâc nhau, tỷ lệ bệnh nhđn có HBV, HCV dương tắnh vă tỷ lệđồng nhiễm lao khâc nhau.
Câc rối loạn thường gặp khâc như rối loạn về da vă mô dưới da (phât ban, mẩn ngứa vă ngứa) chiếm 16,0%. Tỷ lệ năy tương tự như kết quả trong nghiắn cứu của Nguyễn Văn Kắnh năm 2010 (13,9%) nhưng thấp hơn kết quả nghiắn cứu của Khalili vă cộng sự năm 2009 tại Iran (22%) [5], [24]. Sự khâc biệt năy có thể do câc nghiắn cứu có cơ cấu phâc đồđược sử dụng khâc nhau (như tại Iran có đến 56,7% bệnh nhđn sử dụng phâc đồ có chứa AZT vă nelfinavir).
Trong nghiắn cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhđn gặp rối loạn hồng cầu- mâu (thiếu mâu) chiếm 8,1%. Tuy nhiắn, xĩt trắn phâc đồ 1c, 1d, tỷ lệ năy lần lượt lă 23,2% vă 22,0%. Kết quả năy thấp hơn so với kết quả nghiắn cứu trắn phâc đồ 1c-1d của Nguyễn Văn Kắnh (50,0%) vă nghiắn cứu của Khalili (32,6%) [5], [24]. Điều năy có thể được giải thắch do số lượng bệnh nhđn sử dụng phâc đồ 1c-1d của Nguyễn Văn Kắnh (22 bệnh nhđn) vă Khalili (36 bệnh nhđn) thấp hơn nhiều so với lượng bệnh nhđn trong nghiắn cứu năy (183 bệnh nhđn) vă thời gian theo dõi điều trị của bệnh nhđn cũng có sự chắnh lệch lớn giữa câc nghiắn cứu.
Với rối loạn thần kinh trung ương vă tđm thần, 25,6% bệnh nhđn trong nghiắn cứu của Nagpal (2010) vă 30% bệnh nhđn trong nghiắn cứu của Khalili (2009) gặp câc rối loạn năy [31], [24]. Tỷ lệ năy trong nghiắn cứu của chúng tôi khâ thấp (8,2%) vă đều lă câc phản ứng nhẹ như chóng mặt, đau
đầu, choâng vâng, mất ngủ. Câc phản ứng năy dễ bị nhầm lẫn với những triệu chứng lđm săng của bệnh vă có thể bị bỏ qua không được ghi văo trong bệnh ân.
Rối loạn tiắu hóa lă phản ứng hay gặp nhất ở nghiắn cứu tại Ấn Độ vă Iran, tương ứng với 42,3% vă 63,7% [29], [24]. Trong một nghiắn cứu khâc của tâc giả Menezes ở Brazil (2006), tỷ lệ năy cũng chiếm tới 36,5% [27].Trong nghiắn cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận 5,3% số bệnh nhđn có ADR trắn hệ tiắu hóa. So sânh với nghiắn cứu trắn bệnh nhđn Việt Nam của Lắ Ngọc Diệp [4], tỷ lệ năy lă 70,4%. Một trong câc giả thuyết lý giải cho sự khâc biệt năy có thể do câc nghiắn cứu năy đều sử dụng câc phâc đồ có chứa AZT vă d4T, trong khi nghiắn cứu của chúng tôi bệnh nhđn chủ yếu được kắ phâc đồ có chứa TDF.
Tại Việt Nam, TDF lă thuốc mới được đưa văo sử dụng trong phâc đồ bậc 1 từ năm 2011, do đó những mối lo ngại đê được đề cập đến trong y văn nhưđộc tắnh trắn thận của thuốc năy cũng đang lă vấn đềđược quan tđm. Tỷ lệ ADR trắn hệ thận-tiết niệu mă chúng tôi ghi nhận được khâ thấp (1,1%). Sâu trong tổng số 7 bệnh nhđn có ADR trắn hệ thận-tiết niệu lă bệnh nhđn sử dụng phâc đồ có chứa TDF. So sânh với nghiắn cứu của Arlene vă cộng sự ở Singapore (2012), tỷ lệbệnh nhđn bị giảm creatinin xuống dưới 50 ml/phút lă 7,9%, trong đó chỉ có một bệnh nhđn suy thận nặng, còn lại đa số chỉlă phản ứng thoâng qua vă hồi phục không để lại di chứng [10]. Đối chiếu thắm với nghiắn cứu của Giordano (2008) vă cộng sự tại Italy theo dõi tiến cứu trắn 745 bệnh nhđn, chỉ có 2,5% số bệnh nhđn có biểu hiện tổn thương thận vă thời gian trung bình xuất hiện phản ứng lă 9,5ổ5,1 thâng [17]. Ở Việt Nam, nghiắn cứu hồi cứu của Khuất Thị Oanh vă cộng sự (2013) trắn 385 bệnh nhđn sử dụng phâc đồ có chứa TDF với thời gian theo dõi trung bình lă 18 thâng ghi nhận 10,7% số bệnh nhđn đê gặp ADR trắn hệ thận-tiết niệu, trong đó suy thận chiếm 10,3% [6]. Như vậy, tỷ lệ phản ứng trắn thận-tiết niệu
trong nghiắn cứu của chúng tôi tương đối thấp so với câc nghiắn cứu khâc. Trong quâ trình giâm sât vă ră soât bệnh ân tại 5 cơ sở trọng điểm, nhóm nghiắn cứu nhận thấy rằng chỉ có một số lượng ắt bệnh nhđn được lăm xĩt nghiệm creatinin. Trong bối cảnh ADR trắn thận của TDF vẫn chưa gđy ra mối lo ngại đâng kể trong điều trị thì điều năy phụ thuộc rất nhiều văo hướng dẫn quốc gia vă thói quen thực hănh tại câc phòng khâm ngoại trú. Tuy nhiắn, với ADR có thời gian xuất hiện muộn vă tỷ lệ thấp như vậy, tần xuất xĩt nghiệm creatinin vẫn cần phải được cđn nhắc một câch thận trọng.
Một số ADR hiếm gặp vă xuất hiện muộn đê được ghi nhận như chuyển hóa vă dinh dưỡng (3,7%), thần kinh ngoại biắn (2,0%), toăn thđn (3,1%), cơ xương khớp (0,6%).
4.1.3. Xâc suất tắch lũy gặp ADR theo thời gian
Thời gian xuất hiện ADR chủ yếu trong 6 thâng đầu điều trị (38,4ổ2,0% số bệnh nhđn). Câc rối loạn về da vă mô dưới da (phât ban, mẩn ngứa, ngứa) xuất hiện tập trung trong 3 thâng đầu điều trị, rối loạn hồng cầu mâu (thiếu mâu) vă rối loạn thần kinh ngoại trung ương cũng thường xuất hiện trong vòng 3 thâng đầu (hình 3.3 vă phụ lục 7). Kết quả năy khâ tương đồng với nghiắn cứu của Geogre vă cộng sự (2012) thực hiện ở Nigeria trắn 2650 bệnh nhđn cũng ghi nhận thấy phần lớn ADR xuất hiện trong 6 thâng đầu [16] .
Như vậy, câc kết quả trắn đê cho thấy tỷ lệ xuất hiện ADR trắn bệnh nhđn điều trị bằng thuốc ARV nói chung với câc phâc đồ hiện tại vă đê ước tắnh được tỷ lệ gặp ADR vă thời gian xuất hiện ADR đối với từng phâc đồ điều trị.
QKOK=q Ơ=độơỷ=Ơủ~=^ a o =đếơ=ắợơỵ=ắắạơỷ=ắì ơ=ắỵủ=đâềì =ắắị=Ơủ~=Ôệơỵ=ơỵ ơ=
Trong số câc nguyắn nhđn khiến bệnh nhđn phải thay đổi/tạm ngừng phâc đồ thì ADR lă nguyắn nhđn chủ yếu (64,8%). Kết quả năy cũng tương đồng với kết quả nghiắn cứu của d`Arminio (2000) có 58,5% số trường hợp thay đổi hoặc tạm ngừng phâc đồ điều trị nguyắn nhđn lă do ADR [12]. Câc
ADR chủ yếu khiến bệnh nhđn phải thay đổi hoặc tạm ngừng phâc đồ lă phât ban, mẩn ngứa vă thiếu mâu. Tắnh trắn tổng số bệnh nhđn điều trị thì tỷ lệ bệnh nhđn phải thay đổi hoặc tạm ngừng điều trị do ADR lă 14,6%. Trong một nghiắn cứu khâc tại Chđu Phi của tâc giả Antoine được công bố năm 2011, tỷ lệ bệnh nhđn đổi phâc đồ lă 11,4% trong đó có 45,5% số trường hợp lă do ADR [9]. Tỷ lệ năy khâc nhau ở câc nghiắn cứu có thể lă do thực hănh lđm săng tại câc nước tại câc thời điểm nghiắn cứu lă khâc nhau.
QKPK=` Ơ=óếì =ắố=ảơỵ=ỵưởơỷ=đếơ=ịự=ựìấắ=ỵâệơ=^ a o =ắắýơ=Ôệơỵ=ơỵ ơ=ơỵâễê = e fs L^ fa p=đâềì ắắị=Ôằơỷ=ắỵìốƠ=^ o s
Tình trạng bệnh của bệnh nhđn nhiễm HIV/AIDS ẩn chứa yếu tố nguy cơ có thể lăm tăng tỷ lệ gặp ADR khi sử dụng thuốc ARV. Vì vậy, việc phât hiện ra câc yếu tố nguy cơ năy sẽ giúp xâc định được câc đối tượng có nguy cơ cao gặp ADR, từđó định hướng cho việc lựa chọn thuốc vă theo dõi bệnh nhđn trong quâ trình sử dụng thuốc.
Đối với rối loạn gan-mật, phâc đồ có chứa d4T lă phâc đồ gđy nhiều ADR nhất - gấp 1,7 lần phâc đồ có chứa TDF (bảng 3.11). Bệnh nhđn nam lă đối tượng có nguy cơ gặp ADR cao hơn 1,4 lần so với bệnh nhđn nữ. Kết quả năy ngược với kết quả trong nghiắn cứu của Srikanth vă cộng sự (2012) khi Srikanth kết luận rằng bệnh nhđn nữ có khả năng gặp ADR cao hơn khi điều trị thuốc ARV [35]. Sự khâc biệt năy có thể do nhiều yếu tố như sự khâc nhau vềđối tượng nghiắn cứu, về phâc đồđiều trị (nghiắn cứu năy phâc đồ điều trị chủ yếu lă 1f vă 1c trong khi nghiắn cứu của Srikanth vă cộng sự phâc đồ điều trị chủ yếu lă 1b vă 1d) vă sự khâc nhau về câc ADR được ghi nhận (trong nghiắn cứu năy ADR gặp nhiều nhất lă rối loạn hệ gan-mật (tăng ALT, AST), trong khi nghiắn cứu của của Srikanth vă cộng sự, ADR gặp nhiều nhất lă rối loạn về da vă mô dưới da (phât ban) [35].
Đối với câc rối loạn hồng cầu-mâu, phâc đồ có chứa AZT lă yếu tố tâc động đâng kể tới tỷ lệ ADR xảy ra trắn hệ cơ quan năy Ờ nhiều gấp 5 lần so
với phâc đồ có chứa d4T vă gấp 20 lần so với phâc đồ có chứa TDF (bảng 3.12). Kết quả năy cũng đồng nhất với nghiắn cứu của Khalili vă cộng sự (2009) [24] với giâ trị tỷ suất chắnh (odds ratio) lă 8,4 (khoảng tin cậy 95%: (2,6-22,4), p< 0,005), cao hơn hẳn câc yếu tố nguy cơ khâc (dùng đồng thời cotrimoxazol hay đồng nhiễm HCV) vă nghiắn cứu của Kenneth (2013) với tỷ suất chắnh OR=6,4 (khoảng tin cậy 95%: (3,0-13,8), p< 0,0001) [23].
Câc rối loạn về da vă mô dưới da (phât ban, ngứa) thường hay gặp ở bệnh nhđn điều trị bằng phâc đồ ban đầu chứa NVP (cao gấp 1,5 lần so với phâc đồ có chứa EFV) vă CD4 lă yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR (bảng 3.13). Bệnh nhđn điều trị phâc đồ ban đầu chứa EFV có nguy cơ gặp ADR trắn hệ thần kinh trung ương vă tđm thần như đau đầu, chóng mặt, mất ngủẦ. cao gấp tới 4,7 lần so với bệnh nhđn sử dụng phâc đồ có chứa NVP (bảng 3.14). Câc yếu tố ảnh hưởng bao gồm giai đoạn lđm săng (giai đoạn lđm săng căng nặng thì nguy cơ căng giảm) , mức CD4 (cứ tăng 1 đơn vị của chỉ số CD4 thì nguy cơ tăng 1%) vă tuổi tâc (cứ tăng lắn 1 tuổi thì nguy cơ giảm 5%).
Câc kết quả năy lă hoăn toăn tương đồng với kết quả trong nghiắn cứu của Khalili vă cộng sự [24], ADR rối loạn về da vă mô dưới da (phât ban, ngứa) thường gặp hơn ở bệnh nhđn điều trị phâc đồ có chứa NVP [OR=4,8 khoảng tin cậy 95%:(1,4-22,1)], bệnh nhđn điều trị phâc đồ chứa EFV có nguy cơ cao gặp ADR trắn hệ thần kinh trung ương (đau đầu, chóng mặt, mất ngủẦ) [OR=3,9, khoảng tin cậy 95%: (1,8- 14,5)]. Câc kết quả năy cũng thống nhất với thông tin về câc ADR điển hình của thuốc ARV được ghi chĩp trong y văn [1].
Bệnh nhđn nam vă bệnh nhđn điều trị phâc đồ chứa d4T lă đối tượng có nguy cơ cao gặp những rối loạn gan-mật (tăng ALT, AST). Bệnh nhđn điều trị ở giai đoạn lđm săng muộn có ắt nguy cơ gặp rối loạn thần kinh trung ương vă tđm thần. Mức CD4 vă tuổi tâc có ảnh hưởng trâi ngược nhau tới nguy cơ
xuất hiện ADR trắn hệ cơ quan năy. Đđy lă những dữ liệu chưa thấy được công bố trong câc nghiắn cứu khâc, có thể đđy lă những thông tin mang tắnh riắng biệt của quần thể bệnh nhđn tham gia nghiắn cứu năy.
QKQK=Ưì =đâểê =ĩ =ỵạơ=Ợế=Ơủ~=ê ớ=ỵợơỵ=ỷâ ê =ị ắ=ắ Ợ=ƠựƠ
Mô hình theo dõi biến cố thuần tập tiến cứu (cohort event monitoring Ờ CEM) đê được WHO khuyến câo âp dụng để đânh giâ tắnh an toăn của câc thuốc sử dụng trong 3 chương trình y tế mục tiắu, đặc biệt lă chương trình phòng, chống HIV/AIDS [13], [53]. Dù tỷ lệ ADR đê được xâc định trong thử nghiệm lđm săng trước khi thuốc được chắnh thức lưu hănh, nhưng những mô hình theo dõi tiến cứu như thế năy vẫn rất cần thiết để có thểđânh giâ lợi ắch Ờ nguy cơ của thuốc trong thực tế lđm săng một câch khâch quan nhất. Theo dõi biến cố thuần tập giúp xâc định tắn hiệu vă xu hướng của câc ADR trong thực tế trắn nhiều quần thể bệnh nhđn khâc nhau Ờ vă những xu hướng năy sẽ được kiểm chứng bằng những thử nghiệm lđm săng vă nghiắn cứu bệnh chứng với điều kiện giâm sât chặt chẽ hơn.
Qua nghiắn cứu, ưu điểm dễ nhận thấy của theo dõi tắch cực so với phương phâp thu thập dữ liệu thụ động (bâo câo tự nguyện) lă mang lại câc dữ liệu chắnh xâc vă toăn diện hơn, cung cấp tỷ lệ ADR cao hơn nhiều lần, tắnh toân được tần suất xuất hiện vă loại được yếu tố nhiễu. Tỷ lệ bệnh nhđn gặp phải ADR trong nghiắn cứu lắn tới 49,1% trong khi số bâo câo tự nguyện mỗi năm về thuốc ARV gửi về Trung tđm DI&ADR Quốc gia chỉ chiếm chưa tới 2% tổng số bâo câo. Tâc giả Modayil vă cộng sự (2011) đê tiến hănh so sânh tỷ lệ bâo câo ADR bằng hai phương phâp năy trắn 400 bệnh nhđn vă công bố kết quả cho thấy theo dõi tắch cực ghi nhận được ADR trắn 39,7% số bệnh nhđn trong khi tỷ lệ năy ở phương phâp bâo câo tự nguyện chỉ lă 10,8% [29]. Một nghiắn cứu khâc của Antoine vă cộng sự (2011) cho thấy trong số câc bâc sỹ điều trị HIV/AIDS tham gia nghiắn cứu, chỉ có 14,8% số người được phỏng vấn trả lời rằng đê từng gửi bâo câo ADR cho Trung tđm ADR
[9].Điều năy một lần nữa khẳng định tắnh hiệu quả của chương trình giâm sât tắch cực vă sự cần thiết phải thúc đẩy hoạt động bâo câo tự nguyện.
Hạn chếcủa nghiắn cứu:
Do đđy lă lần đầu tiắn triển khai nghiắn cứu tiến cứu trắn một địa băn rộng, thời gian triển khai dăi, khối lượng dữ liệu lớn, kinh phắ hạn chế nắn nghiắn cứu có một sốđiểm tồn tại sau:
- Thời gian giâm sât tại cơ sở vă thời gian hướng dẫn cân bộ y tế thu thập dữ liệu tại 5 cơ sở trọng điểm còn hạn chếnắn một số dữ liệu bệnh nhđn chưa được thu thập đầy đủ như tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV, câc bệnh mắc kỉm (lao, nhiễm trùng cơ hội Ầ) vă câc thuốc dùng kỉm. Số bệnh nhđn thiếu những thông tin năy chiếm tỷ lệ không nhỏ gđy khó khăn trong việc phđn tắch câc yếu tố nguy cơảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR, dẫn đến có thể bỏ sót nguy cơ ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR.
- Tỷ lệ ADR không được phđn loại về mức độ nghiắm trọng tương đối nhiều. Đđy có thể lă do thói quen trong thực hănh lđm săng của câc bâc sỹ tại 5 cơ sở trọng điểm. Nhiều ADR thiếu mâu, tăng men gan chưa được phđn loại mức độ nghiắm trọng dù trong Hướng dẫn chẩn đoân vă điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tếđê có hướng dẫn về nội dung năy.
- Nhận thức về tầm quan trọng của công tâc bâo câo ADR của cân bộ y tế nói chung vă của cân bộ y tế tại 5 cơ sở trọng điểm nói riắng có thể còn hạn chế vă do quâ tải phòng khâm (đặc biệt tại hai PKNT ở TP Hồ Chắ Minh) nắn có nhiều ADR đê không được ghi chĩp lại trong bệnh ân vă phiếu nghiắn cứu.
Do vậy, câc kết quả vềhình ảnh chung của ADR, tâc động của ADR đến điều trị vă câc yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR tại Việt Nam trong nghiắn cứu năy mang tắnh thăm dò, tìm kiếm vă phât hiện vấn đề cũng như chưa có vai trò khẳng định tần suất. Tuy vậy, những thông tin trong nghiắn cứu năy có thể được âp dụng trong việc lựa chọn phâc đồ vă theo dõi bệnh
nhđn trong quâ trình điều trị cũng như tạo tiền đề cho những nghiắn cứu dịch tễ sđu hơn đểđânh giâ tâc dụng không mong muốn của câc thuốc ARV.
Đđy cũng lă lần đầu tiắn một nghiắn cứu giâm sât tắch cực ADR của thuốc ARV được thực hiện ở Việt Nam. Những kết quả thu được từ nghiắn cứu năy đê bổ sung dữ liệu về tần xuất vă câc yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới