Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm bào chế thuốc Mã số: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, tơi nhận đƣợc tận tình giúp đỡ nhiều cá nhân, tập thể, thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn ngƣời thầy nhiệt tình hƣớng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến tồn thể thầy giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội quan tâm, giúp đỡ q trình tơi học tập làm việc Trƣờng Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, cán Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng giúp đỡ động viên tơi suốt q trình tơi học tập thực luận án Các em học viên Cao học sinh viên thực số nội dung luận án Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình ngƣời thân chia sẻ, động viên để tơi có đủ nghị lực, tâm hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Văn Hà NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 VENLAFAXIN 1.1.1 Đặc tính hóa lý 1.1.2 Tác dụng dƣợc lý 1.1.3 Dƣợc động học 1.1.4 Chỉ định, liều dùng cách dùng 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Chống định 1.1.7 Dạng thuốc hàm lƣợng 1.1.8 Một số chế phẩm venlafaxin thị trƣờng Việt Nam 1.1.9 Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin 1.2 MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ DƢỢC 1.2.1 Phƣơng pháp phân tích nhiệt 1.2.2 Phƣơng pháp phân tích phổ 1.2.3 Đánh giá hình thái kính hiển vi điện tử quét 10 1.2.4 Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu cao 10 1.2.5 Phƣơng pháp sắc ký lỏng 11 1.2.6 Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất - tá dƣợc dƣợc chất venlafaxin xây dựng công thức bào chế 12 1.3 HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG 12 1.3.1 Nguyên tắc cấu tạo 12 1.3.2 Phân loại 12 1.3.3 Đặc điểm loại bơm thẩm thấu 13 1.3.4 Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 19 1.3.5 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 20 1.3.6 Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23 1.3.7 Phƣơng pháp bào chế 26 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HĨA 26 1.4.1 Viên giải phóng kéo dài dạng cốt 26 1.4.2 Pellet bao màng giải phóng kéo dài 29 1.4.3 Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài 31 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 36 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 37 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 38 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức 38 2.2.2 Phƣơng pháp bào chế 42 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá 46 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định 52 2.2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 53 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 54 3.1.1 Kết xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin phƣơng pháp quang phổ tử ngoại khả kiến 54 3.1.2 Kết khảo sát xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 56 3.1.3 Đánh giá số đặc tính nguyên liệu venlafaxin hydroclorid 58 3.1.4 Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc 59 3.1.5 Kết đánh giá số đặc tính màng bao bán thấm 64 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC 66 3.2.1 Khảo sát ảnh hƣởng thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất 66 3.2.2 Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 69 3.2.3 Bao màng bao bảo vệ 75 3.2.4 Lựa chọn cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 75 3.2.5 Đánh giá số tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 76 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP 80 3.3.1 Khảo sát thành phần viên nhân 80 3.3.2 Khảo sát sơ ảnh hƣởng thành phần độ dầy màng bao đến giải phóng dƣợc chất 82 3.3.3 Thiết kế thí nhiệm tối ƣu hóa cơng thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài 84 3.4 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 5.000 VIÊN/LƠ 92 3.4.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 92 3.4.2 Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 96 3.5 KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 111 3.5.1 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài 111 3.5.2 Kết thẩm định quy trình phân tích 113 3.5.3 Kết đánh giá độ ổn định 119 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 124 4.1 VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 124 4.1.1 Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu 124 4.1.2 Về nghiên cứu tiền công thức 125 4.1.3 Về xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ƣớc 130 4.1.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 132 4.1.5 Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mơ 136 4.2 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LƠ 138 4.2.1 Về giai đoạn bào chế viên nhân 138 4.2.2 Về trình bao kiểm sốt giải phóng 139 4.3 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 142 4.3.1 Phƣơng pháp định lƣợng tiêu chuẩn chất lƣợng 142 4.3.2 Về thẩm định quy trình phân tích tiêu chuẩn sở 144 4.3.3 Về đánh giá độ ổn định thuốc 146 4.4 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm bệnh phổ biến giới, theo Tổ chức Y tế giới (WHO), năm 2020, có 264 triệu ngƣời giới bị mắc chứng bệnh trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan bệnh [130] Do tính phổ biến mức độ nghiêm trọng, rối loạn trầm cảm trở thành vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng Hiện thị trƣờng có nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhƣ: thuốc chống trầm cảm vòng (Tricycle Antidepressants – TCA) Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), thuốc dùng có nhiều biến chứng nguy hiểm Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120] Venlafaxin dẫn xuất bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác biệt với thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitorsSNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86] Venlafaxin đƣợc định điều trị bệnh trầm cảm, ngồi cịn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) cho thấy tác dụng phụ so với thuốc chống trầm cảm khác Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng giờ, sử dụng thuốc dạng qui ƣớc ngày phải dùng từ đến lần [19], [86] Vì phù hợp bào chế thuốc dạng giải phóng kéo dài, tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần ngày; giúp trì ổn định nồng độ thuốc vùng điều trị, giảm đƣợc tác dụng khơng mong muốn thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị Hệ thuốc GPKD phổ biến hệ cốt hệ màng bao khuếch tán GPKD Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, yếu tố sinh lý khác tác động đến q trình giải phóng thuốc từ hệ Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột yếu tố sinh lý khác đồng thời điều chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc cách tối ƣu hóa đặc tính hịa tan dƣợc chất yếu tố khác hệ [87] Thực tế, giới có cơng trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa pellet bao GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu Ở Việt Nam, có số chế phẩm venlafaxin GPKD thị trƣờng nhƣng nhập ngoại sản xuất nhƣợng quyền, chúng tơi chƣa thấy có cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên venlafaxin GPKD đƣợc công bố Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo chế bơm thẩm thấu, có khả ứng dụng vào thực tiễn sản xuất vấn đề cần thiết góp phần tạo chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào chế khác Xuất phát từ thực tế trên, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu” Với mục tiêu nhƣ sau: Xây dựng đƣợc công thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng đánh giá độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Để thực đƣợc mục tiêu trên, luận án tiến hành nội dung nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu qui ƣớc; - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; - Xây dựng thẩm định tiêu chuẩn sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 VENLAFAXIN 1.1.1 Đặc tính hóa lý Dạng dƣợc dụng venlafaxin hydroclorid, tên khoa học: (R/S)-1-[2(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, thuốc chống trầm cảm không giống nhƣ thuốc vòng thuốc chống trầm cảm khác Venlafaxin hydroclorid có cơng thức hóa học C17H27NO2 HCl, khối lƣợng phân tử 313,87; cấu trúc hóa học nhƣ hình 1.1 Hình 1 Cấu trúc hóa học venlafaxi hydroclorid Venlafaxin hydroclorid bột kết tinh màu trắng trắng ngà, tan nƣớc, methanol acid acetic, khó tan khơng tan aceton Dạng thù hình venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể) Độ tan nƣớc 572 mg/ml Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào nhóm I, dƣợc chất có độ tan cao tính thấm cao [34] Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 117 C [14] Venlafaxin hydroclorid ổn định điều kiện thông thƣờng Hằng số phân ly venlafaxin pKa=9,6 1.1.2 Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm có tác dụng hoạt động dẫn truyền thần kinh hệ thần kinh trung ƣơng Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV), chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin, norepinephrin ức chế yếu tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh lần so với norepinephrin mạnh nhiều lần so với dopamin [24], [79] Venlafaxin khác với thuốc chống trầm cảm vịng (TCAs), khơng có tác dụng lên neuroreceptor khác Do đó, không tƣơng tác với thụ thể α β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic serotoninergic Venlafaxin khơng có tác dụng lên kênh natri nhanh tế bào tim tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ sử dụng TCAs Venlafaxin không ức chế hoạt động monoamine oxidase Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng thụ thể β-adrenergic sau dùng trƣờng diễn Venlafaxin thuốc loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng thụ thể β-adrenergic sau điều trị với liều đơn, đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh thuốc khác [24], [79] Giống nhƣ SSRIs nefazodon, venlafaxin không tác động lên kênh natri nhanh có phạm vi điều trị rộng 1.1.3 Dƣợc động học Các thông số dƣợc động học venlafaxin đƣợc nghiên cứu ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; 92% liều dùng đƣợc hấp thu Venlafaxin HCl bị chuyển hóa gan CYP2D6, chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV) chất có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrin nhƣ venlafaxin Liên kết protein huyết tƣơng venlafaxin ODV lần lƣợt 27% ± 2% 30% ± 12% [126] Venlafaxin ODV đƣợc tiết qua đƣờng nƣớc tiểu Việc sử dụng venlafaxin với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu venlafaxin ODV, tuổi giới tính khơng ảnh hƣởng nhiều tới thơng số dƣợc động học venlafaxin Ở số bệnh nhân sơ gan bù, dƣợc động học venlafaxin ODV bị ảnh hƣởng đáng kể, giảm chuyển hóa venlafaxin thải trừ ODV dẫn tới tăng nồng độ hai chất huyết tƣơng, cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân Nồng độ đỉnh venlafaxin ODV huyết tƣơng đạt đƣợc sau dùng thuốc lần lƣợt Thời gian bán thải venlafaxin ODV 11 giờ, cần thiết phải sử dụng thuốc từ đến lần/ngày để trì nồng độ thuốc máu phạm vi có tác dụng [19], [86] PL74 Hình PL4.43 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 80µg/ml Hình PL4.44 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 95µg/ml PL75 PHỤ LỤC 4.2 DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PL76 PL77 PL78 PL79 PL80 PL81 PL82 PHỤ LỤC 4.3 PHIẾU KIỂM NGHIỆM PL83 PL84 PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Hình PL5.1 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lơ Hình PL5.2 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hịa tan bảo quản điều kiện thực lơ PL85 Hình PL5.3 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lơ Hình PL5.4 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hịa tan 12 bảo quản điều kiện thực lô PL86 Hình PL5.5 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan 24 bảo quản điều kiện thực lô PL87 ... dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ƣớc 130 4.1.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm. .. nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài. .. cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 theo chế bơm thẩm thấu