Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại bệnh viện ung bướu tỉnh thanh hóa

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN THÀNH PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN UNG BƢỚU TỈNH THANH HOÁ LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI, NĂM 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN THÀNH PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN UNG BƢỚU TỈNH THANH HOÁ LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: Dược lý Dược lâm sàng MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hƣơng Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Tháng 07/2020 đến tháng 12/2020 HÀ NỘI, NĂM 2020 LỜI CẢM ƠN Trong q trình nghiên cứu, tơi nhận dạy dỗ, hướng dẫn tận tình thầy giáo; giúp đỡ, hỗ trợ cán cơng tác bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa giúp tơi hồn thành tốt luận văn Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hƣơng – Nguyên Trưởng môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, trực tiếp bảo, hướng dẫn suốt thời gian thực hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa - đồng nghiệp tạo điều kiện tận tình giúp đỡ tơi thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ dìu dắt tơi suốt thời gian học tập, rèn luyện, nghiên cứu trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới bố mẹ, gia đình, người thân, bạn bè, người ln động viên, khích lệ tinh thần giúp tơi vượt qua khó khăn học tập q trình làm khóa luận Hà Nội, ngày tháng năm 202 Học viên Nguyễn Văn Thành MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư đại trực tràng 1.1.1 Dịch tễ học bệnh ung thư đại trực tràng 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh yếu tố liên quan đến chế bệnh sinh 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Phân loại giai đoạn bệnh 1.2 tổng quan điều trị ung thư đại trực tràng 1.2.1 Nguyên tắc chung điều trị ung thư đại trực tràng 1.2.2 Phẫu thuật 1.2.3 Xạ trị 1.2.4 Hoá trị 10 1.3 Tổng quan phác đồ folfox 19 1.3.1 Vị trí phác đồ FOLFOX điều trị ung thư đại trực tràng 19 1.3.2 Phác đồ FOLFOX 20 1.3.3 Tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ FOLFOX 22 1.4 Bệnh viện ung bướu tỉnh hóa 23 1.4.1 Lịch sử hình thành phát triển 23 1.4.2 Khoa Dược bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa 24 Chƣơng II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Quy trình chọn mẫu thu thập liệu nghiên cứu 26 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 27 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 30 Chƣơng III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc điều trị UTĐTT bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hoá 31 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 31 3.1.2 Đặc điểm điều trị sử dụng thuốc cho bệnh nhân UTĐTT có sử dụng hoá chất 33 3.1.3 Tác dụng khơng mong muốn điều trị hố trị 37 3.2 Phân tích liều dùng, cách dùng hoá chất phác đồ FOLFOX4 điều trị ung thư đại trực tràng Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa 39 3.2.1 Phân tích lựa chọn phác đồ FOLFOX4 theo đặc điểm bệnh nhân 39 3.2.2 Phân tích cách dùng hố chất phác đồ FOLFOX4 40 3.2.3 Phân tích liều dùng hoá chất phác đồ FOLFOX4 41 Chƣơng IV BÀN LUẬN 45 4.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc điều trị UTĐTT bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hoá 45 4.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 45 4.1.2 Đặc điểm điều trị sử dụng thuốc cho bệnh nhân UTĐTT có sử dụng hố chất 46 4.1.3 Tác dụng không mong muốn điều trị hoá trị 49 4.2 Phân tích liều dùng, cách dùng hố chất phác đồ FOLFOX4 điều trị ung thư đại trực tràng Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa 50 4.2.1 Phân tích lựa chọn phác đồ FOLFOX4 theo đặc điểm bệnh nhân 50 4.2.2 Phân tích cách dùng hoá chất phác đồ FOLFOX4 51 4.2.3 Phân tích liều dùng hố chất phác đồ FOLFOX4 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ADE Adverse drug events ALAT Alanin amino transferase ASAT Aspartat amino transferase Tiếng Việt Biến cố bất lợi thuốc BCTT Bạch cầu trung tính BN Bệnh nhân CTCAE IACR NCCN TME Commom Terminology Tiêu chí chung cho phản Criteria for Adverse Events ứng bất lợi International Agency for Cơ quan nghiên cứu ung thư Research on Cancer quốc tế National Comprehensive Mạng lưới ung thư quốc gia Cancer Network Mỹ Total mesorectal excision Cắt bỏ toàn mặc treo UTĐTT Ung thư đại trực tràng UTĐT Ung thư đại tràng UTTT Ung thư trực tràng DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Giai đoạn ung thư đại trực tràng theo hệ thống phân loại TNM Bảng 1.2 Phác đồ hoá trị bổ trợ UTĐTT theo NCCN 2018 12 Bảng 1.3 Cơ cấu nhân lực khoa Dược BV Ung bướu Thanh Hóa 24 Bảng 2.1 Chỉ tiêu, nghiên cứu 29 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi giới tính 31 Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng di .33 Bảng 3.3 Các phương pháp điều trị UTĐTT .33 Bảng 3.4 Tần suất sử dụng hoá chất điều trị UTĐTT 34 Bảng 3.5 Tần suất sử dụng phác đồ điều trị UTĐTT 35 Bảng 3.6 Các thuốc dùng phối hợp với hoá chất .36 Bảng 3.7 Tần suất gặp TDKMM đợt hoá trị liệu .37 Bảng 3.8 Mức độ nặng TDKMM gặp phải 38 Bảng 3.9 Đặc điểm bệnh nhân định phác đồ FOLFOX4 39 Bảng 3.10 Đặc điểm dung môi truyền hoá chất 40 Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng hoá chất theo thời gian truyền 41 Bảng 3.12 So sánh liều dùng thực tế với liều lý thuyết tính diện tích da liều dùng chu kỳ đầu 41 Bảng 3.13 So sánh liều dùng hoá chất chu kỳ sau với chu kỳ kế trước .42 Bảng 3.14 Mức độ nặng TDKMM gặp phải sử dụng phác đồ FOLFOX4 .43 DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ Hình 1.1 Hoạt động phối hợp Acid folinic +5FU .21 Hình 1.2 Một số hình ảnh Bệnh viện Ung bướu Thanh Hóa 24 Sơ đồ Cách sử dụng thuốc phác đồ FOLFOX4 .20 Sơ đồ Phân loại ung thư – theo giai đoạn bệnh - quan di 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh thường gặp nước phát triển có xu hướng tăng nhanh nước phát triển Theo thống kê quan nghiên cứu ung thư quốc tế IACR (Globocan) năm 2020, ung thư đại trực tràng đứng thứ tỷ lệ mắc với tỷ lệ 10% tổng số bệnh ung thư tỷ lệ tử vong thuộc hàng thứ với 9,4% bệnh nhân tử vong ung thư [31] Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng loại ung thư phổ biến thứ giới tỷ lệ mắc (với 9%) [32] Cùng với phát triển công nghiệp hóa, thị hóa tỉ lệ mắc UTĐTT Việt Nam có xu hướng tăng nhanh Giống bệnh lý ung thư khác, tiếp cận điều trị ung thư đại trực tràng điều trị đa mô thức với phương pháp đa dạng phẫu thuật, xạ trị, hố trị… Trong hóa trị đóng vai trò quan trọng điều trị bổ trợ cho phẫu thuật, nhằm thu nhỏ khối u trước phẫu thuật ngăn chặn tái phát Hoá trị sử dụng đơn độc phối hợp với nhóm thuốc khác trường hợp khối u đại trực tràng khơng thích hợp phẫu thuật để làm giảm tiến triển ung thư Các hoá chất thường sử dụng điều trị ung thư đai trực tràng leucovorin, oxaliplatin, fluorouracil, irinotecan, thuốc điều trị đích… Ngồi q trình điều trị, số nhóm thuốc sử dụng kèm với mục đích dự phịng, điều trị tác dụng khơng mong muốn hố trị liệu thuốc chống nơn, nhóm corticoid, thuốc đường tiêu hố, thuốc tác động lên máu thuốc bổ trợ tăng sức đề kháng bệnh nhân Các thuốc sử dụng thường quy vấn đề sử dụng thuốc vấn đề cần quan tâm Nghiên cứu MOSAIC thực 146 trung tâm ung thư 20 quốc gia quốc gia 2.246 bệnh nhân, cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có thời gian sống thêm không bệnh tổng kết thời điểm năm nhóm điều trị phác đồ FOLFOX4 (kết hợp oxaliplatin, leucovorin 5-FU) 78,2% cho giai đoạn III, với giai đoạn II 84,3% Tại thời điểm năm, kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn 72,9% cho giai đoạn III 86,9% cho giai đoạn II, cao hẳn so với phác đồ điều trị bổ trợ UTĐTT trước [23] Theo khuyến cáo Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN), phác đồ FOLFOX4 lựa chọn đầu tay điều trị bổ trợ tiêu chuẩn cho UTĐTT giai đoạn III giai đoạn II có kèm theo yếu tố nguy [30] Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa thành lập sở tách nâng cấp Trung tâm Ung bướu thuộc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa, bệnh viện chun khoa tuyến tỉnh có quy mơ 450 giường bệnh Trong trình tiếp nhận điều trị cho bệnh nhân, số lượng bệnh nhân UTĐTT chiếm tỷ lệ lớn đa phần điều trị hoá trị liệu Tuy nhiên bệnh viện chưa có nghiên cứu đặc điểm lựa chọn phác đồ, sử dụng thuốc, đánh giá tác dụng khơng mong muốn sử dụng hố trị cho bệnh nhân Tại Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hoá, phác đồ FOLFOX4 phác đồ bác sĩ sử dụng tương đối phổ biến điều trị UTĐTT Tuy nhiên với đặc điểm chế độ liều nghiêm ngặt, phức tạp; việc thực hoá trị tương đối khó phải truyền liên tiếp ngày chu kỳ, có việc phải tiêm bolus truyền dài lên tới 22 Do việc thực hành phác đồ để đạt hiệu điều trị cao giảm thiểu tác dụng không mong muốn bệnh nhân điều vô cần thiết Nhận thấy tầm quan trọng việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn hiệu điều trị UTĐTT Bệnh viện Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa, đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc bệnh nhân ung thư đại trực tràng Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa” thực với mục tiêu sau: Phân tích đặc điểm bệnh nhân đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa Phân tích liều dùng, cách dùng hoá chất phác đồ FOLFOX4 điều trị ung thư đại trực tràng Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients", Journal of Clinical Oncology, 25(1), pp 102-109 40 Tamura Takao, Kuwahara Akiko, et al (2011), "Effects of bolus injection of 5fluorouracil on steady-state plasma concentrations of 5-fluorouracil in Japanese patients with advanced colorectal cancer", International journal of medical sciences, 8(5), pp 406 41 Vincent T DeVita (2008), Colon cancer, Principles & Practice of oncology, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Section 12, 1233-84 PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN Thuộc đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc bệnh nhân UTĐTT Bệnh viện ung bướu tỉnh Thanh Hố” Lần dùng hóa chất thứ: I Thơng tin bệnh nhân 1.1 Họ tên 1.2 Tuổi Giới tính: Nam Nữ 1.3 Nghề nghiệp 1.4 Chiều cao (m) Cân nặng (kg) 1.5 Mã bệnh án 1.6 Địa 1.7 Ngày nhập viện Ngày xuất viện 1.8 Chẩn đoán ung thư 1.9 Giai đoạn … (T: Trực tràng N: Đại tràng M) 1.10 Cơ quan di căn: 1.11 Các phương pháp sử dụng để điều trị ung thư: - Phẫu thuật: Có Khơng - Xạ trị Có Khơng - Hóa trị Có Khơng 1.12 Lý vào viện II Thơng tin thuốc điều trị 2.1 Phác đồ hố chất Ngày dùng: Ngày kết thúc: Diện tích da (m2): STT Thuốc, hoá chất Ngày dùng Liều dùng thực tế mg/ngày Liều tính tốn cho bệnh nhân mg/ngày Cách dùng Dung môi pha Thời gian truyền 2.2 Các thuốc dùng q trình truyền hố chất STT Tên thuốc Cách dùng; liều dùng Ngày dùng Mục đích sử dụng 2.3 Kết cận lâm sàng đợt điều trị Chỉ số Kết Chỉ số Số lượng hồng cầu (G/L) GOT (U/l) Số lượng tiểu cầu (G/L) GPT (U/l) Số lượng BC (G/L) Creatinin (micromol/L) Kết % đoạn trung tính 2.4 Tác dụng khơng mong muốn gặp phải đợt điều trị - …………………………………………………………………………………… - …………………………………………………………………………………… PHỤ LỤC CÁC GIÁ TRỊ BÌNH THƢỜNG CỦA CÁC CHỈ SỐ CẬN LÂM SÀNG XÉT NGHIỆM HOÁ SINH MÁU Tên xét nghiệm Trị số bình thƣờng Nam: 62- 120 mol/L Creatinin Nữ : 53- 100 mol/L AST (GOT)  37 U/L- 370 C ALT (GPT)  40 U/L- 370 C XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC Chỉ số bình thƣờng Số lượng HC: nam (4,0-5,8 x1012/l) 12 nữ (3,9-5,4 x10 /l) Huyết sắc tố: nam (140-160 g/l) nữ (125-145 g/l) Hematocrit: nam (0,38-0,50 l/l) nữ (0,35-0,47 l/l) Chỉ số bình thƣờng Số lượng BC (3,5-10 x 109/l) Thành phần bạch cầu (%): - Đoạn trung tính (N) (37-80%) - Đoạn ưa axít (E) MCV (83-92 fl) - Đoạn ưa bazơ (B) MCH (27-32 pg) - Mono (M) MCHC (320-356 g/l) - Lympho (L) Số lượng tiểu cầu (150-400 x109/l) Cách tính số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (ANC): ANC (G/L) = Số lượng bạch cầu (G/L) x Phần trăm đoạn trung tính (%) Giá trị ANC thường nằm khoảng 2,0 – 6,9 (G/L) [5] PHỤ LỤC PHÂN LOẠI ĐỘC TÍNH HĨA CHẤT CHỐNG UNG THƢ THEO CTCAE (Version 5.0) Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Buồn nôn - Hệ tiêu hóa Mất ngon miệng Giảm ăn uống đường miệng Việc ăn uống đường miệng Buồn nôn không làm không làm giảm cân không đủ khả cung cấp thay đổi thói quen ăn đáng kể, nước thiếu calo dịch, đặt ống nuôi uống Nôn (số lần/24h) dinh dưỡng ≥ lần (cách phút), đặt 1-2 lần (cách phút) - lần (cách phút) ống nuôi dày Hậu đe dọa Tử vong định nhập viện Có Khơ miệng triệu khơng chứng Có triệu chứng trung bình, làm thay đổi chế độ ăn (phải ăn thay đổi chế độ ăn, thức ăn nhiều nước, chất bôi tiết nước 0,2ml/phút Viêm định nhập viện bọt trơn, súp), tiết nước bọt từ 0,1-0,2 ml/phút Không thể ăn đường miệng, có định ăn ni đặt ống thông dày, - tiết nước bọt 39,0 - 40,00C >400C ≤ 24h >400C - Tử vong >24h Đau nhẹ, có Phản ứng vị khơng có triệu chứng trí tiêm liên quan (ban đỏ, Loét hoại tử, tổn Đau, phù nề, viêm TM thương mô nghiêm trọng, định phẫu thuật can thiệp ngứa, nóng) Hậu đe dọa tính mạng, định can thiệp Tử vong khẩn cấp Thần kinh Dị cảm Triệu chứng nhẹ Triệu chứng vừa phải, hạn chế hoạt động bình thường Triệu chứng nghiêm trọng, hạn chế tự chăm sóc - - thân Hệ tạo máu Hậu đe dọa Thiếu máu HGB < LLN -100g/L HGB < 100 - 80g/L HGB 3,0 - 6,0 x ULN >6,0 x ULN - Gan Thận Tăng creatinin PHỤ LỤC BẢNG HIỆU CHỈNH LIỀU CÁC THUỐC Bảng 4.1 Hiệu chỉnh liều - Flourouracil [25] Độc tính triệu chứng Hiệu chỉnh liều Thể trạng yếu, phẫu thuật nghiêm trọng trước 30 ngày, giảm chức tủy xương chức Liều khởi đầu nên giảm gan thận 1/3 tới 1/2 Tiểu cầu < 100 G/L, bạch cầu < 3,5 G/L Nên ngưng điều trị Ngưng điều trị điều trị tích cực Nếu bạch cầu < 2g/L có hội chứng giảm để phịng nhiễm trùng hệ thống bạch cầu hạt Bảng 4.2 Hiệu chỉnh liều Oxaliplatin [24] Kéo dài > ngày gây phiền hà Giảm từ 85 mg/m2 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) 75 mg/m2 (điều trị hỗ trợ) Độc tính thần kinh ngoại biên Không suy giảm tiếp diễn Giảm từ 85 mg/m2 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) chu kỳ 75 mg/m2 (điều trị hỗ trợ) Không suy giảm tiếp diễn Nên ngưng điều trị chu kỳ Các triệu chứng cải thiện sau Xem xét điều trị lại ngưng oxaliptatin BCTT