Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân nhồi máu não tại trung tâm đột quỵ bệnh viện trung ương quân đội 108

Do vậy, với mong muốn tìm hiểu các thuốc đã được sử dụng cho các bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp tại trung tâm cũng như để cung cấp thêm thông tin về góc nhìn của dược lâm sàng cho c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ UYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TẠI TRUNG TÂM ĐỘT QUỴ BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ UYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TẠI TRUNG TÂM ĐỘT QUỴ BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Hoàng

Ngọc – Giám đốc Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 là

người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn

Tôi xin dành sự biết ơn chân thành tới TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại Học Dược Hà Nội và BS Nguyễn

Quang Lĩnh – Bác sĩ Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 là

những người đã cho tôi những ý tưởng và lời khuyên quan trọng để thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp và các bác sĩ Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận văn

Xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học – Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như luận văn tốt nghiệp này

Cuối cùng, luận văn của tôi không thể hoàn thành nếu thiếu đi sự động viên, giúp đỡ của bố mẹ, gia đình và bạn bè Đặc biệt, tôi muốn bày tỏ tình cảm biết

ơn chân thành nhất tới chồng và con tôi, những người đã luôn bên cạnh tôi, cảm thông, chia sẻ, ủng hộ tôi và là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học tập, làm việc và trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 13 tháng 03 năm 2016

DS Phan Thị Uyên

1.1.1 Tình hình đột quỵ nhồi máu não trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.4 Nguyên nhân của đột quỵ nhồi máu não 4

1.3.1 Các thuốc nhằm phục hồi và cải thiện dòng máu 11

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.1 Khảo sát đặc điểm mẫu nghiên cứu 23 2.3.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc 23 2.3.3 Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốC 24

3.1 Khảo sát một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhồi máu não được nghiên cứu tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108

29

3.1.1 Tuổi bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu và giới tính 29

3.1.3 Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện 30

3.1.5 Kết quả điều trị, NIHSS, Glassgow và tổng thời gian điều trị

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 47 4.1.1 Tuổi bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu và giới tính 47

4.1.3 Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện 48

4.1.5 Kết quả điều trị, NIHSS, Glassgow và tổng thời gian điều trị

49

4.2.1 Các nhóm thuốc và tần suất sử dụng trong mẫu nghiên cứu 49 4.2.2 Chăm sóc hỗ trợ chung và thuốc kiểm soát yếu tố nguy cơ 49 4.2.3 Thuốc chống đông, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu 51

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACE Men chuyển (Angiotensin-converting enzyme )

AMP Adenosine Monophosphate

ADN Acid Deoxyribo Nucleic

ADP Adenosin diphosphat

AHA/ASA Hội tim mạch Mỹ/ Hội đột quỵ Mỹ (American Heart Association/

American Stroke Assosiaton)

aPTT Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (Activated Partial

HDL Lipoprotein tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein)

INR Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio)

IU Đơn vị quốc tế (International Unit)

LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

MRI Chụp cộng hưởng từ sọ não

NIHSS Thang điểm đánh giá đột quỵ (National Institutes of Health Stroke Scale)

NMN Nhồi máu não

rtPA Thuốc tiêu huyết khối (rt-plasminogen activator)

TDD Tiêm dưới da

TIA Cơn thiếu máu não thoáng qua (Transient ischemic attack)

TƯQĐ Trung Ương Quân Đội

2.2 Tiêu chuẩn thu nhận hoặc loại trừ các bệnh nhân nhồi máu não

cấp có thể điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong vòng 3 đến 4.5 giờ

3.1 Tuổi và giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 29

3.3 Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viên 30

3.7 Tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị nhồi máu não 34 3.8 Tỷ lệ BN dùng thuốc điều chỉnh thể tích và tăng cường dinh

dưỡng

35

3.11 Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc kiểm soát đường huyết 38

3.13 Tỷ lệ sử dụng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu 40 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc bảo vệ thần kinh 40

3.17 Một số cặp tương tác thuốc phổ biến trong mẫu nghiên cứu 42

3.18 Liều dùng và tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc tiêu sợi huyết 43 3.19 Đánh giá sử dụng thuốc tiêu sợi huyết 43 3.20 Chỉ định, liều dùng, đường dùng, khoảng cách và thời gian dùng

thuốc chống đông

44

3.22 Liều dùng, đường dùng, khoảng cách dùng thuốc CKTTC 45 3.23 Đánh giá sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu 46

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột quỵ là nguyên nhân gây tử vong thường gặp đứng hàng thứ ba ở các nước phát triển, chỉ sau bệnh tim mạch và ung thư nhưng là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế Hàng năm, có khoảng 700.000 người Mỹ bị đột quỵ và gây tử vong cho khoảng 150.000 người Mỹ Tại một thời điểm bất kỳ, có 5,8 triệu người dân tại Hoa Kỳ bị đột quỵ gây tiêu tốn chi phí cho các chăm sóc sức khỏe liên quan tới gần 70 tỷ đô la Mỹ mỗi năm Theo dự đoán, trong 2 thập kỷ tới số người

tử vong do đột quỵ sẽ tăng từ 5 đến 7 triệu kéo theo sự gia tăng tỷ lệ người bị tàn phế, nhất là ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, đặc biệt ở vùng châu Á – Thái Bình Dương [9, 14, 25] Vì vậy điều trị dự phòng và điều trị đặc hiệu đột quỵ đã và đang là trọng tâm của y học hiện đại

Đột quỵ bao gồm: đột quỵ thiếu máu não cục bộ chiếm khoảng 80 – 85% trong đó do huyết khối khoảng 25%, do tắc mạch là 75%; đột quỵ chảy máu não chiếm khoảng 15 – 20% trong đó chảy máu nhu mô khoảng 10%, chảy máu dưới nhện 1 – 2% [9] Khi đột quỵ xảy ra, yêu cầu phải được chẩn đoán nhanh và điều trị kịp thời tại các trung tâm chuyên sâu về đột quỵ Đặc biệt đối với bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não có cửa sổ điều trị hẹp, trước 6 giờ từ khi khởi phát đột quỵ, thì việc đánh giá bệnh nhân kịp thời tại khoa cấp cứu, chẩn đoán được nhồi máu não và tiếp cận với các chuyên gia đột quỵ là yêu cầu cấp thiết để bệnh nhân được áp dụng các biện pháp điều trị đặc hiệu sớm có hiệu quả

Trung tâm đột quỵ não Bệnh viện Trung Ương Quân đội (TƯQĐ) 108 là một trong những trung tâm hàng đầu của Việt Nam trong điều trị các bệnh nhân đột quỵ Với hoạt động chuyên sâu có sự phối hợp nhịp nhàng giữa khoa cấp cứu ban đầu, khoa chẩn đoán hình ảnh và các khoa can thiệp mạch, phẫu thuật thần kinh với trang thiết bị hiện đại và cập nhật những khuyến cáo điều trị mới, trung tâm

đã mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân đột quỵ trong những năm vừa qua Tuy nhiên, các bệnh nhân đột quỵ não thường là các bệnh nhân có nhiều bệnh lý kết hợp như tăng huyết áp, đái tháo đường, suy thận với một số bệnh lý mãn tính khác nên phác đồ điều trị phải phối hợp nhiều thuốc cùng với phác đồ chính điều

2

trị đột quỵ Do vậy, với mong muốn tìm hiểu các thuốc đã được sử dụng cho các bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp tại trung tâm cũng như để cung cấp thêm thông tin về góc nhìn của dược lâm sàng cho các bác sĩ về tính an toàn, hiệu quả của từng phác đồ điều trị và tránh sự tương tác không có lợi cho bệnh nhân

Chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: “ Phân tích tình hình sử dụng thuốc

trong điều trị nhồi máu não tại Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108” với các mục tiêu chính:

1 Khảo sát một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhồi máu não được nghiên cứu tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108

2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị nhồi máu não tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108

3 Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, chống đông, chống kết tập tiểu cầu trong điều trị nhồi máu não tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108 theo khuyến cáo của Hội tim mạch Mỹ/ Hội đột quỵ Mỹ (AHA/ASA)

3

Chương 1 TỔNG QUAN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO

1.1 Đại cương về đột quỵ nhồi máu não

1.1.1 Tình hình đột quỵ nhồi máu não trên thế giới và Việt Nam

Theo thống kê từ 98 nghiên cứu khác nhau trong đó 59 nghiên cứu tỷ lệ từ 19 quốc gia và 5 châu lục khác nhau cho thấy tuổi trung bình bắt đầu xuất hiện đột quỵ ở nam giới là 68,6 và ở nữ giới là 72,9 Hơn thế nữa, tỷ lệ mắc đột quỵ ở nam cao hơn nữ đặc biệt là tỷ lệ nhồi máu não và xuất huyết nội sọ mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [30]

Mỗi năm tại Mỹ có khoảng hơn 690.000 người lớn tuổi bị đột quỵ thiếu mãu não, trong đó có hơn 240.000 người sẽ trải qua cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) [43]

Theo Viện nghiên cứu các rối loạn thần kinh và đột quỵ quốc gia Hoa Kỳ (1983 – 1986) với 1.805 bệnh nhân đột quỵ thì nhồi máu não chiếm 70%, chảy máu não 27%, 3% phân loại không rõ, trong đó nhồi máu não thể huyết khối chiếm 37%, nhồi máu não ổ khuyết chiếm 19%, tắc mạch do bệnh tim 14% [14]

Ở Việt Nam, việc nghiên cứu dịch tễ học mới được quan tâm từ những năm

1990 trở lại đây Theo Lê Văn Thành và cộng sự (1994), tỉ lệ hiện mắc là 416/100.000 dân, tỉ lệ mới mắc là 53,2/100.000 Theo Nguyễn Văn Đăng và cộng

sự (1995), tỉ lệ mới mắc đột quỵ não là 75,14/100.000 dân, tỉ lệ mới mắc là 152/100.000 dân [14, 20]

1.1.2 Định nghĩa

Nhồi máu não (thiếu máu cục bộ não) xảy ra khi một mạch não bị tắc Khu vực được tưới bởi mạch không được nuôi dưỡng sẽ bị hủy hoại, nhũn ra gọi là nhũn não Vị trí của ổ nhồi máu não thường trùng hợp với khu vực tưới máu não của một mạch não nuôi nó, do đó trên lâm sàng một hội chứng thần kinh khu trú cho phép chẩn đoán thuộc hệ động mạch cảnh hay hệ động mạch sống nền [21]

1.1.3 Các thể đột quỵ nhồi máu não

1.1.3.1 Nhồi máu ổ khuyết

Các thể lâm sàng của nhồi máu ổ khuyết bao gồm:

- Đột quỵ cảm giác đơn thuần: tổn thương nhân bụng sau bên của đồi thị hay 1/3 sau cánh tay sau bao trong

- Đột quỵ vận động cảm giác: tổn thương vùng bao trong, đồi thị, cầu não

và hành não bên đối diện

- Các hội chứng ổ khuyết khác: do những ổ nhồi máu nhỏ vùng thân não hoặc bán cầu gây nên [14]

1.1.4 Nguyên nhân của đột quỵ nhồi máu não

Có 3 nguyên nhân lớn

Nghẽn mạch (huyết khối - thrombosis): do tổn thương thành mạch tại chỗ

lớn dần lên gây hẹp rồi tắc mạch

- Phần lớn do vữa xơ động mạch

- Viêm động mạch, viêm động mạch dạng hạt Wegner, Takayashu, giang mai…Bóc tách động mạch cảnh, động mạch sống nền tự phát hoặc do chấn thương

5

- U não chèn vào các mạch não, túi phồng động mạch cảnh não to đè vào động mạch não giữa

- Các bệnh khác: Bệnh Moyamoya, loạn phát triển xơ cơ mạch

- Các bệnh máu: Đa hồng cầu…

Co thắt mạch (vasocontriction): mạch máu co thắt gây cản trở lưu thông

dòng máu Hay gặp trong xuất huyết dưới nhện Sau đau nửa đầu migrain, sau sang chấn, sau sản giật…

Tắc mạch (embolis): Cục tắc từ một mạch ở xa não (từ tim, từ một mạch lớn

vùng cổ), bong ra theo đường tuần hoàn lên não đến chỗ lòng mạch nhỏ hơn sẽ nằm lại đó gây tắc mạch Tắc mạch do vữa xơ động mạch cảnh chỗ phân chia hành cảnh, vữa xơ quai động mạch chủ

Bệnh tim: Bệnh do cấu trúc tim như tim bẩm sinh, bệnh tim mắc phải, bệnh van tim như hẹp hai lá do thấp, sa van hai lá, sau nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim: rung nhĩ, hội chứng yếu nút xoang, viêm nội tâm mạc cấp do nhiễm khuẩn

Trong các nguyên nhân trên, vữa xơ động mạch, và bệnh tim là phổ biến chiếm 60 – 70% [20, 29]

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ

1.1.5.1 Các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh

Tuổi, gen, dân tộc, di truyền đó là những yếu tố như một dấu ấn của nguy cơ đột quỵ nhồi máu não Tìm hiểu về các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh rất quan trong cho chiến lược chăm sóc sức khỏe và nghiên cứu bệnh nguyên [14,

6

mạch ớn không được tưới máu đầy đủ và gây nên “nhồi máu giao thủy” Con đường thứ hai gây tổn thương mạch máu là: các thành phần trong máu ngấm vào thành mạch, khởi động quá trình thoái hóa thành mạch của các động mạch nhỏ, theo từng đám và nhiều ổ Các động mạch nhỏ thoái hóa được bao quanh bởi các tổn thương chất xám dạng nang xốp, gây tắc các vi mạch trong giai đoạn muộn

và hủy hoại tế bào thần kinh Ngoài ra, tăng huyết áp còn thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch Các mảng xơ vữa từ quai động mạch chủ và từ động mạch cảnh

di trú theo dòng máu hướng lên não và gây tắc động mạch não

Đái tháo đường

Theo Tổ chức Y tế thế giới (1989) có hơn 20 yếu tố nguy cơ gây nhồi máu não (NMN) khác nhau trong đó đái tháo đường chiếm 12 -15% Dù đái tháo đường là một bệnh chữa được nhưng khi mắc bệnh này, nguy cơ bị đột quỵ rất cao đặc biệt ở phụ nữ, do đó, AHA xem đái tháo đường vào yếu tố nguy cơ không điều chỉnh được Ở Hoa Kỳ, trong những năm 1976 đến 1980, tiền sử đột quỵ cao từ 2,5 đến 4 lần trên bệnh nhân đái tháo đường so với nhóm nguy cơ đường huyết bình thường Đái tháo đường còn làm tăng sự xuất hiện các bệnh lý tim mạch

Các bệnh tim

Nhiều bệnh tim có thể tăng nguy cơ NMN như: rung nhĩ, viêm màng trong tim, hẹp van hai lá, nhồi máu cơ tim diện rộng, phình thành thất trái, bệnh cơ tim, calci hóa vòng van hai lá, thông liên nhĩ, phình thành nhĩ trái Một số nghiên cứu gần đây nhận thấy rằn, những rối loạn nhọp tim khác như nhịp nhanh kịch phát trên thất cũng làm tăng nguy cơ NMN Trong các yếu tố trên, rung nhĩ là nguy cơ quan trọng nhất và là yếu tố có thể điều trị dự phòng NMN được

Tăng lipid máu

Có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ giữa lipid và đột quỵ não: khi lipoprotein

tỷ trọng thấp (LDL - Low Density Lipoprotein) tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên 20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL – High Density Lipoprotein)s cũng làm tăng nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có đột quỵ não

7

Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với rất cả các loại đột quỵ nhất là đối với đột quỵ nhồi máu não Thuốc lá làm giảm nồng độ HDL trong máu gây tổn thương tế bào nội mạc của các động mạch tạo điều kiện cho xơ vữa phát triển

Nghiện rượu

Việc lạm dụng rượu (thói quen uống khoảng 56,70g rượu hàng ngày hoặc say quá chén) sẽ làm tăng áp lực máu, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông máu, tăng triglycerid, cơn rung nhĩ kịch phát, bệnh cơ tim và liên quan đến sự gia tăng nguy

cơ đột quỵ và tử vong

Tai biến thiếu máu não thoáng qua và đột quỵ cũ

Thiếu máu não thoáng qua phải được chẩn đoán và điều trị tốt để dự phòng NMN thực sự Thiếu máu não thoáng qua xuất hiện càng nhiều lần khả năng xuất hiện đột quỵ càng lớn bệnh nhân có tiền sử đột quỵ cũ thực sự có nhiều nguy cơ tái phát đột quỵ hơn bệnh nhân có tiền sử thiếu máu não thoáng qua

Béo phì

Quá cân và béo phì làm tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và cũng làm tăng tỉ lệ tàn phế do đột quỵ, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường típ 2, bệnh mạch vành…

Hẹp động mạch cảnh

Bệnh xơ vữa động mạch cảnh là một trong những nguyên nhân chính của nhồi máu não trên lâm sàng Tổn thương vữa xơ động mạch có nhiều dạng khác nhau, tùy theo từng bệnh nhân, tùy theo từng giai đoạn phát triển của bệnh; tổn thương chính xảy ra ở nội mạc động mạch, kế đến là lớp trung mạc

Các yếu tố nguy cơ khác

Ảnh hưởng của thói quen và các yếu tố sinh hoạt bao gồm: chế độ ăn kiêng,

sự hoạt động thể lực, các stress tâm lý, các cơn nghiện cấp tính

Ngoài ra các yếu tố đông máu, homosystein, sử dụng thuốc phiện và các dẫn chất của nó, dùng thuốc tránh thai có chứa nhiều estrogen có thể làm tăng đột quỵ NMN [14, 21, 32, 52]

8

1.1.6 Điều trị nhồi máu não

Điều trị nhồi máu não cũng tuân thủ theo nguyên tắc của cấp cứu điều trị đột quỵ não nói chung Việc đầu tiên là phải tiến hành hồi sức tích cực cho bệnh nhân duy trì chức năng sống [14, 24]

- Điều trị cấp cứu như: bảo đảm thông khí, đặt người bệnh ở tư thế nằm nghiên an toàn, loại bỏ các dị vật trong miệng (răng giả) nếu có…

- Theo dõi sát các chỉ số sinh tồn: Nhịp tim, huyết áp, nhịp thở, tri giác để

có biện pháp xử trí thích hợp kịp thời

- Làm ngay các xét nghiệm cơ bản:

- Chống phù não (nếu có)

- Nằm cao đầu 20o – 30o

- Điều trị sốt do mọi nguyên nhân

- Các thuốc nhằm phục hồi và cải thiện dòng máu

- Các phương pháp khác: phẫu thuật, thuốc có tác dụng làm tăng tuần hoàn não, Chế độ dinh dưỡng, chăm sóc hộ lý, phục hồi chức năng

1.2 Hướng dẫn điều trị của AHA/ASA

Bảng 1.1 Nhóm (Classes) và mức độ (Levels) của bằng chứng

Phân nhóm bằng chứng Class I Đồng ý điều trị có lợi và có hiệu quả

Class II Bằng chứng còn mâu thuẩn và/hay ý kiến không thống nhất về ích

lợi/hiệu quả điều trị

Class IIa Bằng chứng thiên về điều trị

Class IIb Ích lợi/hiệu quả không có bằng chứng

Class III Bằng chứng và/hay đồng ý chung điều trị không ích lợi/hiệu quả và

một vài trường hợp có hại

Mức độ bằng chứng Level A Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên

Level B Dữ liệu từ một nghiên cứu ngẫu nhiên hay không ngẫu nhiên

Level C Ý kiến đồng thuận của các chuyên gia

9

1.2.1 Thuốc tiêu huyết khối

Thuốc tiêu huyết khối được trình bày trong hướng dẫn xử trí giai đoạn cấp của các bệnh nhân nhồi máu não cấp của AHA/ASA năm 2013

1.2.1.1 Các khuyến cáo nhóm I và IIa

rtPA đường tĩnh mạch (liều 0.9mg/kg cân nặng, liều tối đa 90mg) được khuyến cáo cho những bệnh nhân chọn lọc có thể điều trị trong vòng 3 giờ kể từ

khi khởi phát nhồi máu não (Nhóm I, mức độ bằng chứng A)

Đối với các bệnh nhân thích hợp dùng rtPA tĩnh mạch lợi ích của liệu pháp phụ thuộc vào thời điểm điều trị Phương pháp điều trị này cần được thực hiện càng nhanh càng tốt Thời gian từ khi đến viện tới lúc bắt đầu dùng thuốc (door-to-needle) (thời điểm bắt đầu dùng bolus) nên trong vòng 60 phút (nhóm I, mức

độ bằng chứng A)

rtPA đường tĩnh mạch (liều 0.9 mg/ cân nặng, liều tối đa 90 mg) được khuyến cáo cho những bệnh nhân thích hợp có thể điều trị trong vòng 3 đến 4,5 giờ kể từ khi khởi phát nhồi máu não (nhóm I, mức độ bằng chứng B)

rtPA đường tĩnh mạch có thể dùng cho các bệnh nhân huyết áp được hạ an toàn xuống mức dưới 185/110 mmHg bằng các thuốc hạ áp và thầy thuốc đánh giá sự ổn định của huyết áp trước khi bắt đầu dùng rtPA đường tĩnh mạch (nhóm

I, mức độ bằng chứng B)

rtPA đường tĩnh mạch có thể thích hợp với các bệnh nhân có cơn giật khi khởi phát đột quỵ nếu các bằng chứng cho thấy những rối loạn còn lại là do đột quỵ chứ không phải là tình trạng cơn (nhóm IIb, mức độ bằng chứng C)

1.2.1.2 Các khuyến cáo nhóm IIb và III

Tác dụng của tiêu sợi huyết bằng sóng siêu âm để điều trị các bệnh nhân đột quỵ cấp chưa được khẳng định chắc chắn (nhóm IIb, mức độ bằng chứng B) Tác dụng của tenecteplase, reteplase, desmoteplase, urokinase hoặc các thuốc tiêu sợi huyết khác đường tĩnh mạch và ancrod hoặc các thuốc sản sinh fibrin khác dùng tĩnh mạch chưa được khẳng định chắc chắn (nhóm II b, mức độ bằng chứng B)

10

Có thể cân nhắc sử dụng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch ở các bệnh nhân bị đột quỵ nhẹ, đột quỵ có triệu chứng cải thiện nhanh, phẫu thuật lớn trong vòng ba tháng trước và mới nhồi máu cơ tim nhưng cần so sánh nguy cơ có thể xảy ra với lợi ích mong đợi (nhóm IIb, mức độ bằng chứng C)

Sử dụng streptokinase đường tĩnh mạch để điều trị đột quỵ cấp không được khuyến cáo (nhóm III, mức độ bằng chứng A)

Sử dụng rtPA tĩnh mạch ở các bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế trực tiếp thrombin hoặc yếu tố Xa có thể gây hại và không được khuyến cáo trừ khi các xét nghiệm có độ nhậy cao như aPTT, INR, đếm tiểu cầu, thời gian đông ecarin, thời gian thrombin hoặc xét nghiệm hoạt động của yếu tố Xa bình thường, hoặc bệnh nhân không dùng các thuốc này > 2 ngày (chức năng thận phải bình thường) Khi dùng rtPA đường động mạch cho bệnh nhân cũng cần cân nhắc như trên (nhóm III, mức độ bằng chứng C) [39]

1.2.2 Thuốc chống đông

Sử dụng thuốc chống đông tiêm dưới da được khuyến cáo cho các bệnh nhân bất động để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (Nhóm I, mức độ bằng chứng A) [39]

Đối với bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não hoặc thiếu máu não thoáng qua, khuyến cáo sử dụng chống kết tập tiểu cầu hơn chống đông đường uống để giảm nguy cơ đột quỵ tái phát và các biến cố tim mạch khác (nhóm I, mức độ bằng chứng A) [43]

1.2.3 Thuốc chống kết tập tiểu cầu

1.2.3.1 Các khuyến cáo nhóm I và IIa

Aspirin đường uống (liều ban đầu 325mg) trong vòng 24 giờ đến 48 giờ sau khi khởi phát đột quỵ được khuyến cáo cho hầu hết các bệnh nhân (nhóm I, mức

độ bằng chứng A) [39]

Aspirin (50-325mg/ngày) dùng đơn độc (Nhóm I, mức độ bằng chứng A) hoặc phối hợp Aspirin 25mg với Dipyridamol 200mg giải phóng kéo dài 2 lần/ngày (nhóm I, mức độ bằng chứng A) là chỉ định điều trị ban đầu sau TIA và đột quỵ thiếu máu cục bộ để phòng ngừa tái phát đột quỵ

11

Clopidogrel 75mg đơn trị liệu là lựa chọn hợp lý cho phòng ngừa đột quỵ tái phát thay cho aspirin hoặc trường hợp phối hợp Aspirin + Dypiridamol (Nhóm IIa, mức độ bằng chứng B) Khuyến cáo này cũng áp dụng trong trường hợp chống chỉ định với Aspirin

Việc lựa chọn một thuốc kháng tiểu cầu nên được cá nhân hóa dựa trên hồ sơ của bệnh nhân, giá, hiệu quả tương đối và đặc điểm lâm sàng khác (Nhóm I, mức

độ bằng chứng C) [43]

1.2.3.2 Các khuyến cáo nhóm IIb và III

Phối hợp giữa Aspirin và Clopidogrel có thể được xem xét như lựa chon ban đầu trong vòng 24 giờ với đột quỵ nhẹ hoặc TIA và duy trì trong 21 ngày (Nhóm IIb, mức độ bằng chứng B)

Phối hợp giữa Aspirin và Clopidogrel kéo dài 2 đến 3 năm sau đột quỵ nhẹ hoặc thiếu máu não thoáng qua, làm tăng nguy cơ xuất huyết …, và không được khuyến cáo để phòng ngừa dài hạn thứ phát thường xuyên sau TIA hoặc nhồi máu não (nhóm III, mức độ bằng chứng B)

Đối với những bệnh nhân có một cơn đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc TIA khi dùng aspirin, không có bằng chứng cho thấy tăng liều aspirin cung cấp lợi ích bổ sung (IIb, mức độ bằng chứng C)

Đối với những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu não hoặc TIA, rung nhĩ hoặc bệnh lý động mạch cảnh thì lợi ích của việc bổ sung chống kết tập tiểu cầu vào liệu pháp kháng vitamin K là chưa chắc chắn đạt được mục đích làm giảm nguy

cơ nhồi máu cơ tim hoặc các biến cố mạch máu não ( nhóm IIB, mức độ bằng chứng C) Bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định hoặc đặt stent động mạch vành là những trường hợp đặc biệt được kiểm soát bằng chống kết tập tiểu cầu kép hoặc liệu pháp kháng vitamin K [43]

1.3 Các thuốc điều trị nhồi máu não

1.3.1 Các thuốc nhằm phục hồi và cải thiện dòng máu

1.3.1.1 Thuốc tiêu sợi huyết

Bệnh huyết khối tắc mạch cấp tính có thể được điều trị bằng việc sử dụng các thuốc hoạt hóa chuyển đổi plasminogen thành plasmin, một protease kiềm có tác

Tác dụng không mong muốn: Các thuốc tiêu sợi huyết không phân biệt được giữa các fibrin của huyết khối không mong muốn và các fibrin của nút cầm máu

có lợi nên có thể gây xuất huyết

Chống chỉ định: Những loại thuốc này chống chỉ định với phụ nữ có thai, những bệnh nhân có vết thương lành, tiền sử tai biến mạch máu não, u não, chấn thương đầu, xuất huyết nội sọ, và ung thư di căn

b Alteplase

Alteplase (trước đây gọi là chất hoạt hóa plasminogen mô hoặc tPA) là một protease kiềm bắt nguồn từ các tế bào hắc tố người Thuốc bây giờ có thể thu được dưới dạng một sản phẩm của công nghệ ADN tái tổ hợp Alteplase có ái lực thấp với plasminogen tự do trong huyết tương, nhưng nó nhanh chóng hoạt hóa plasminogen mà liên kết với fibrin trong một huyết khối hoặc một nút cầm máu Như vậy, alteplase được cho là “chọn lọc fibrin” ở liều thấp Alteplase được chấp thuận để điều trị nhồi máu cơ tim, thuyên tắc phổi nặng, và đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính

Alteplase có thời gian bán thải rất ngắn (5-30 phút), do đó, 10% tổng liều tiêm tĩnh mạch được tiêm như 1 liều bolus và phần thuốc còn lại được truyền trong hơn 60 phút Alteplase có thể gây phù mạch, và nguy cơ này có thể tăng

khi kết hợp với thuốc ức chế men chuyển [40]

1.3.1.2 Thuốc chống đông

13

Các thuốc chống đông máu, hoặc ức chế hoạt động của các yếu tố đông máu (ví dụ: heparin), hoặc can thiệp vào sự tổng hợp các yếu tố đông máu (ví dụ: thuốc kháng vitamin K như warfarin, acenocoumarol)

a Heparin

Cơ chế tác dụng: Heparin là thuốc chống đông đường tiêm, tác động lên quá trình đông máu và cản trở sự hình thành cục máu đông Heparin gắn vào antithrombin (hay còn gọi là antithrombin III làm tăng rõ rệt khả năng ức chế nội sinh của antithrombin đối với các yếu tố đông máu, đặc biệt là các yếu tố IIa, Xa và XIIa

Liểu dùng điều trị huyết khối: Liều khởi đầu 20 IU/kg/giờ theo đường tĩnh mạch, có thể kết hợp với một liều tĩnh mạch nhanh 50 IU/kg để nhanh đạt nồng

độ heparin cần thiết trong máu

b Heparin trọng lượng phân tử thấp

Các heparin trọng lượng phân tử thấp có khối lượng phân tử nhỏ nên có tác dụng kháng Xa mạnh hơn tác dụng kháng IIa, với tỷ lệ hoạt tính kháng Xa/kháng IIa dao động từ 2 – 4 lần tùy theo thuốc

Enoxaparin: dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tiêm dưới da 1 lần/ngày

- Trường hợp phẫu thuật: Enoxaparin 4000 IU (tối đa 10 ngày cho đến khi bệnh nhân sinh hoạt trở lại)

- Trường hợp thời gian nằm viện kéo dài do các bệnh lý cấp tính: Enoxaparin 4000IU (tối đa 14 ngày) [40]

c Thuốc chống đông kháng vitamin K

Cơ chế tác dụng: thuốc có cấu trúc gần giống vitamin K, ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase, làm cản trở việc khử vitamin K-epoxid thành vitamin K cần cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố II, VII, X có hoạt tính để tham gia vào quá trình đông máu [40]

14

Trẻ em: 0,05 đến 0,14 mg/kg/ngày

- Thời gian bán thải 8-11h

1.3.1.3 Thuốc chống kết tập tiểu cầu

Huyết khối mảng xơ vữa là một quá trình tiến triển gây tổn thương, hình thành huyết khối và sửa chữa động mạch bị tổn thương Mảng xơ vữa mạch được tiến triển và hình thành qua nhiều giai đoạn, dẫn tới hẹp tiến triển hoặc vỡ mảng

xơ vữa cấp tính và huyết khối trong lòng mạch và đây là cơ chế nền thường gặp của đột quỵ thiếu máu cục bộ, cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp Các mảng xơ vữa gây tắc mạch với viêm lan rộng (bị kích thích do các lipoprotein bị oxy hóa ở thành mạch), có lõi giàu lipid, và có vỏ bọc xơ mỏng dễ

bị loét và hình thành huyết khối hơn so với các tổn thương bị tắc nghẽn từ lâu với canxi hóa lan rộng và các vỏ bọc xơ dày cấu tạo từ mô keo đặc Kết dính, hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu là trọng tâm gây huyết khối động mạch, và điều trị chống tiểu cầu cho thấy làm giảm đến 25% đột quỵ thiếu máu não cục bộ, nhồi máu cơ tim không tử vong, cùng như làm giảm tới 25% tử vong do nguyên nhân mạch máu ở những bệnh nhân có nguy cơ cao [9]

Cơ chế tác dụng [7]:

Tiểu cầu có chức năng làm đông máu Bình thường nó không bám vào thành mạch và không tập kết được, do bề mặt của nó có một lớp glycoprotein ngăn cản tiểu cầu dính vào lớp nội mạc bình thường Khi thành mạch bị tổn thương tiểu cầu nhanh chóng được hoạt hóa, dính vào collagen ở lớp dưới nội mạc, phủ chỗ nội mạc bị tổn thương, đồng thời giải phóng các chất như adenosin diphosphat (ADP), serotonin, fibrinectin, yếu tố Willerbrand làm tăng Ca2+ trong tiểu cầu, hoạt hóa receptor GP IIb/IIIa trên màng tiểu cầu, giúp cho việc gắn fibrin vào màng tiểu cầu, làm cho chúng tập kết lại, tham gia vào quá trình đông máu

a Aspirin

Cơ chế tác dụng: Sự kích thích tiểu cầu bởi thrombin, collagen, và ADP dẫn đến kết quả hoạt hóa phospholipase màng tiểu cầu mà giải phóng axit arachidonic từ các phospholipid màng Axit arachidonic đầu tiên chuyển thành prostaglandin H2 nhờ COX-1 Prostaglandin H2 tiếp tục chuyển hóa thành

15

thromboxane A2, được giải phóng vào huyết tương Thromboxane A2 thúc đẩy quá trình kết tập là điều cần thiết cho sự hình thành nhanh chóng của một nút cầm máu Aspirin ức chế tổng hợp thromboxan A2 bằng việc acetyl hóa của một mạch nhánh serine trên vị trí hoạt động của COX-1, làm enzym này mất hoạt tính không hồi phục Điều này làm thay đổi sự cân bằng các chất trung gian hóa học dẫn đến làm tăng tác dụng chống kết tập của prostacyclin, do đó ngăn cản kết tập tiểu cầu

Liều khuyến cáo của aspirin trong khoảng 50-325 mg hàng ngày [2, 40]

b Clopidogrel

Cơ chế tác dụng: Clopidogrel là thuốc ức chế hoạt hóa tiểu cầu cảm ứng Adenosin diphosphat (ADP) và gây quá trình ngưng tập tiểu cầu tiếp theo, thuốc tác động bằng cách gắn không đảo ngược với thụ thể P2Y12 của tiểu cầu và hoạt hóa kế tiếp phức hợp thụ thể GP IIb-IIIa tiểu cầu trung gian qua ADP Clopidogrel làm biến đổi không đảo ngược thụ thể ADP của tiểu cầu vì thế các tiểu cầu tiếp xúc với clopidogrel sẽ bị tác động trong suốt đời sống còn lại của chúng [40]

1.3.2 Thuốc kiểm soát yếu tố nguy cơ

1.3.2.1 Thuốc hạ huyết áp

a Chẹn kênh canxi

Các thuốc chẹn kênh canxi được chia thành ba nhóm, mỗi nhóm có các chỉ định lâm sàng khác nhau:

16

Nhóm Phenylalkylamin: Verapamil là thuốc duy nhất của nhóm này còn lưu hành tại Mỹ Verapamil là thuốc ít lựa chọn nhất trong các thuốc chẹn kênh canxi

và có tác dụng đáng kể trên cả tế bào cơ trơn của tim và mạch máu

Nhóm Benzothiazepin: Diltiazem là thuốc duy nhất của nhóm này hiện đang được phê duyệt tại Mỹ Giống như verapamil, diltiazem tác dụng lên cả tế bào cơ trơn của mạch máu và tim, nhưng nó có tác dụng co bóp âm ít hơn rõ rệt trên tim

so với verapamil

Nhóm Dihydropyridin: Nhóm thuốc chẹn kênh canxi này bao gồm nifedipin, amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, và nisoldipin Tất cả các dihydropyridin có ái lực lớn hơn nhiều với các kênh canxi ở mạch máu hơn các kênh canxi ở trong tim Do đó thuốc đặc biệt có lợi trong điều trị tăng huyết áp Các dihydropyridin có lợi thế ở chỗ chúng ít tương tác với các thuốc tim mạch khác, như digoxin hoặc warfarin, những thuốc mà thường được sử dụng đồng thời với các thuốc chẹn kênh canxi

Cơ chế tác dụng: Nồng độ nội bào của canxi đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì trạng thái của cơ trơn và trong sự co bóp của cơ tim Canxi vào các tế bào cơ thông qua các kênh canxi nhạy cảm với điện thế đặc biệt Điều này gây nên phóng canxi từ lưới nội chất và ty thể, làm tăng thêm nồng độ canxi bào tương Thuốc chẹn kênh canxi phong bế sự di chuyển của canxi bằng cách gắn vào kênh canxi type L trong tim và trong cơ trơn của mạch máu động mạch vành

và ngoại vi Điều này làm giãn cơ trơn, làm giãn các động mạch chính Thuốc chẹn kênh canxi không làm giãn tĩnh mạch

b Nhóm thuốc chẹn beta giao cảm

Cơ chế tác dụng: Các thuốc chẹn beta làm hạ huyết áp chủ yếu bằng cách giảm cung lượng tim Thuốc cũng có thể làm giảm hoạt tính giao cảm từ hệ thần kinh trung ương và ức chế sự giải phóng renin từ thận, do đó làm giảm sự hình thành của angiotensin II và sự tiết aldosteron Thuốc chẹn beta điển hình là propranolol, chẹn cả thụ thể β1 và β2 Các thuốc chẹn chọn lọc thụ thể β1, như metoprolol và atenolol, là những thuốc chẹn beta được kê đơn phổ biến nhất

17

Nebivolol là thuốc không chỉ chẹn chọn lọc thụ thể β1, mà còn làm tăng sản sinh

NO, dẫn đến giãn mạch

Một số thuốc trong nhóm: metoprolol, atenolol, labetalol…

c Thuốc ức chế men chuyển

Cơ chế tác dụng: Các thuốc ức chế men chuyển làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản mạch ngoại biên mà không làm tăng nhịp tim hay co bóp cơ tim Những thuốc này phong bế me chuyển (ACE – Angiotensin – converting enzyme), enzym phân cắt angiotensin I thành chất gây co mạch tiềm tàng angiotensin II ACE cũng chịu trách nhiệm chuyển hóa bradykinin, một peptid làm tăng sản sinh NO và prostacyclin bởi các mạch máu Cả NO và prostacyclin đều là chất giãn mạch tiềm tàng Thuốc ức chế men chuyển làm giảm nồng độ angiotensin II và tăng nồng độ bradykinin Giãn cả tiểu động mạch và tĩnh mạch

là kết quả của sự giảm co mạch (từ sự giảm angiotensin II) và tăng giãn mạch (từ

sự tăng bradykinin) Bằng cách làm giảm nồng độ angiotensin II, thuốc ức chế men chuyển cũng làm giảm sự tiết aldosterone, dẫn đến giảm giữ natri và nước nhờ đó làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh, do đó làm giảm công cho tim

Một số thuốc trong nhóm: perindopril, lisinopril…

e Thuốc lợi tiểu

Thuốc lợi tiểu thiazid: như hydrochlorothiazid và chlorthalidon, bước đầu làm hạ huyết áp bằng cách tăng bài tiết natri và nước Điều này làm giảm thể tích ngoại bào, kết quả là giảm cung lượng tim và lưu lượng máu thận Với việc điều trị lâu dài, thể tích huyết tương sẽ tiến tới giá trị bình thường, nhưng sẽ hình

18

thành một tác dụng hạ huyết áp kéo dài khác có liên quan đến việc giảm sức cản ngoại vi Thiazid rất hữu ích trong điều trị kết hợp với một loạt các thuốc hạ áp khác, bao gồm thuốc chẹn beta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể, và thuốc lợi tiểu giữ kali Thuốc lợi tiểu thiazid có thể gây hạ kali máu, tăng acid uric máu, và

ở một mức độ nhẹ hơn, gây tăng đường huyết ở một số bệnh nhân

Các thuốc lợi tiểu quai (furosemid, torsemid, bumetanid, và acid ethacrynic)

có tác dụng nhanh chóng bằng cách ức chế tái hấp thu natri và clo ở thận Những thuốc này hiếm khi được sử dụng đơn độc để điều trị tăng huyết áp, nhưng chúng thường được sử dụng để điều trị các triệu chứng của suy tim và phù

Thuốc lợi tiểu giữ kali: Amilorid và triamteren (thuốc ức chế vận chuyển natri biểu mô ở ống lượn xa) cũng như spironolacton và eplerenon (thuốc kháng thụ thể aldosteron) làm giảm sự mất kali trong nước tiểu Thuốc đối kháng aldosteron có thêm lợi ích là làm giảm bớt sự tái cấu trúc cơ tim xảy ra trong suy tim Thuốc lợi tiểu giữ kali đôi khi được sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu quai

và thiazid để làm giảm lượng kali bị mất do các thuốc lợi tiểu này [2, 7, 40] 1.3.2.2 Thuốc kiểm soát đường huyết

a Insulin và các chất tương tự insulin:

Cơ chế tác dụng: Insulin ngoại sinh được dùng để thay thế insulin không được tiết ra trong bệnh tiểu đường typ 1 hoặc để bổ sung insulin được tiết ra không đủ trong bệnh tiểu đường typ 2

Các chế phẩm insulin:

Insulin tác dụng nhanh và tác dụng ngắn: insulin thường (regular insulin), insulin lispro, insulin aspart và insulin glulisin

Insulin tác dụng trung bình: Neutral protamine Hagedorn (NPH)

Insulin tác dụng dài: insulin glargine và insulin dete

Insulin kết hợp: Các chế phẩm kết hợp các loại insulin, chẳng hạn như 70% insulin NPH và 30% insulin thường hoặc 50% mỗi loại, hiện đã có trên thị trường Sử dụng chế phẩm kết hợp làm giảm số lần tiêm hàng ngày nhưng sẽ khó khăn hơn để điều chỉnh từng thành phần trong phác đồ insulin [40]

b Sulfonylurea

19

Cơ chế tác dụng: Cơ chế chính là kích thích tiết insulin từ các tế bào β đảo tụy Sulfonylurea phong bế kênh K+ nhạy cảm ATP, dẫn đến khử cực, Ca2+ đi vào tế bào và insulin xuất bào Ngoài ra, các sulfonylurea còn có thể làm giảm sản xuất glucose ở gan và tăng độ nhạy cảm insulin ở ngoại vi

Một số thuốc:

- Thế hệ I: tolbutamid, chlopropamid, tolazamid,…

- Thế hệ II: glyburid, glipizid, glicazid… có tác dụng mạnh hơn thế hệ I [7, 40]

1.3.2.3 Thuốc kiểm soát mỡ máu

Các thuốc ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG CoA) reductase (thường được gọi là statin) làm giảm LDL-C, dẫn đến làm giảm đáng

kể biến cố bệnh mạch vành và tử vong do bệnh mạch vành Lợi ích điều trị bao gồm ổn định mảng xơ vữa, cải thiện chức năng nội mạc mạch vành, ức chế sự hình thành huyết khối tiểu cầu, và tác dụng chống viêm

Cơ chế tác dụng: Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, và rosuvastatin là chất ức chế cạnh tranh của HMG CoA reductase, làm giảm tốc độ tổng hợp cholesterol Bằng cách ức chế tổng hợp cholesterol, chúng làm cạn kiệt các nguồn cung cấp cholesterol nội bào Sự suy giảm của cholesterol nội bào làm các tế bào tăng số lượng các thụ thể LDL trên

bề mặt tế bào, dẫn đến có khả năng liên kết và nội bào hóa LDL trong máu Như vậy, cholesterol trong huyết tương giảm, bởi cả việc giảm tổng hợp cholesterol

20

và tăng dị hóa LDL Các thuốc này cũng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng nồng độ HDL cholesterol ở một số bệnh nhân [7, 40]

1.3.3 Thuốc bảo vệ thần kinh

Các nghiên cứu cho thấy có vài cơ chế cùng tồn tại song song, mục đích giúp

đỡ chuyển hoá ở mô bị rối loạn và có nguy cơ bị rối loạn dẫn đến phá huỷ tế bào thứ phát

- Các yếu tố tăng dinh dưỡng thần kinh: Do tác động kích thích mọc sợi trục, sợi gai nơron thần kinh

- Tác động lên vi tuần hoàn của mô bị thiếu máu, từ đó tác động chuyển hoá, tác động hướng thần kinh, dẫn truyền thần kinh Tuỳ từng loại mà tác động này hoặc khác trội lên Tiêu biểu có các loại sau:

 Hoạt chất Ginkgobiloba (tanakan và các chế phẩm)

 Piracetam, stugeron, cavinton

- Tác dụng lên chất trung gian tổng hợp chuyển hoá acetylcholin và photpholipid (chất cấu tạo chính lên tế bào thần kinh và dẫn truyền xung động thần kinh) như Citicolin [11, 13]

1.4 Tổng quan các nghiên cứu trong nước

Cho đến nay, đã có nhiều nghiên cứu về sử dụng thuốc trên bệnh nhân (BN) đột quỵ NMN, trong đó có một số nghiên cứu về đánh giá hiệu quả của thuốc tiêu sợi huyết Nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Liên và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện Nhân dân 115 về hiệu quả và độ an toàn của thuốc tiêu huyết khối (rtPA – rt-plasminogen activator) (trên BN thiếu máu não cấp khởi phát từ 3 – 4,5 giờ [19] Nghiên cứu của Mai Duy Tôn (2012) thực hiện tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bach Mai về đánh giá hiệu quả điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp trong vòng 3

giờ đầu bằng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch Alteplase liều thấp [6]

Phần lớn các nghiên cứu khác được thực hiện để mô tả thực trạng về việc sử dụng thuốc trên BN đột quỵ NMN Một nghiên cứu mô tả của tác giả Vũ Lan Hương (2009) tại khoa Thần kinh Viện lão khoa quốc gia tỷ lệ lớn BN dùng chống kết tập (85,6%) trong đó sử dụng clopidogrel tới 59,5% [27] Nghiên cứu

Thuốc tiêu sợi huyết có tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ BN nghiêm ngặt mới được sử dụng để điều trị đặc hiệu cho BN NMN tại Việt Nam trong những năm gần đây Chống đông, chống kết tập tiểu cầu là những nhóm thuốc sử dụng với tần suất lớn để dự phòng đột quỵ cho BN NMN Vì vậy, cần thêm những nghiên cứu về đánh giá về tính phù hợp về sử dụng những thuốc này trên BN NMN tại Việt Nam

22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 169 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu não điều trị nội trú tại Trung tâm đột quỵ não Bệnh viện Trung ương quân đội 108 từ 01/07/2015 đến tháng 31/12/2015

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân bị đột quỵ được chẩn đoán xác định là nhồi máu não bằng lâm sàng và chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) trong trường hợp sử dụng CT chưa chẩn đoán xác định

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân nghiên cứu là các bệnh nhân có một trong các đặc điểm sau:

- U não tỷ trọng thấp

- Tai biến mạch máu não thoáng qua (TIA)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang và tiến cứu không can thiệp

- Đánh giá sử dụng thuốc trên tiêu chí có sẵn

2.2.2 Tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu theo quy trình sau:

- Đối với bệnh án hồi cứu: Lập danh sách mã bệnh án của các bệnh nhân được chẩn đoán đột quỵ nhồi máu não được lưu trong sổ ra viện của Trung tâm đột quỵ từ 01/07/2015 đến 31/10/2015 sau đó tra mã lưu trữ tại kho bệnh án của phòng kế hoach tổng hợp Bệnh viện Trung ương quân đội 108

- Đối với bệnh án tiến cứu: Theo dõi tại Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung ương quân đội 108 từ 01/11/2015 đến 31/12/2015 lựa chọn những bệnh nhân nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ để tiến hành thu thập bệnh án

- Tiến hành thu thập bệnh án theo mẫu phiếu thu thập: kết quả khám, đánh giá thời gian bị đột quỵ, khai thác tiền sử bệnh, đánh giá đặc điểm lâm sàng và

23

cận lâm sàng chủ yếu khi nhập viện Thống kê các thuốc được dùng cho các bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não về thời điểm dùng thuốc, liều thuốc, tác dụng phụ Ghi nhận và đánh giá các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng trong quá trình điều trị

Mẫu nghiên cứu của chúng tôi có 169 bệnh nhân trong đó có 125 bệnh nhân hồi cứu và 44 bệnh nhân tiến cứu

2.3 Các chỉ tiêu đánh giá

2.3.1 Khảo sát đặc điểm mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm: tuổi, giới tính

- Thời gian khởi phát bệnh

- Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện

- Các yếu tố nguy cơ mắc kèm:

2.3.2.1 Các nhóm thuốc và tần suất sử dụng trong mẫu nghiên cứu

- Tổng số thuốc kê cho một bệnh nhân trong cả đợt điều trị

- Tần suất sử dụng các nhóm thuốc

2.3.2.2 Chăm sóc hỗ trợ chung và thuốc kiểm soát yếu tố nguy cơ

a Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều chỉnh thể tích và tăng cường dinh dưỡng cho bệnh nhân

b Khảo sát tình hình sử dụng thuốc huyết áp:

- Tỷ lệ và danh mục các thuốc huyết áp được sử dụng

24

- Huyết áp bệnh nhân trước và sau điều trị

c Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kiểm soát đường huyết:

- Tỷ lệ và danh mục các thuốc kiểm soát đường huyết được sử dụng

- Đường huyết bệnh nhân trước và sau điều trị

2.3.2.3 Thuốc chống đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu

- Tỷ lệ và danh mục các thuốc chống đông được sử dụng

- Tỷ lệ và danh mục các thuốc chống kết tập tiểu cầu được sử dụng

2.3.2.4 Thuốc bảo vệ tế thần kinh

- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc bảo vệ thần kinh

- Danh mục thuốc được sử dụng

2.3.3 Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc

2.3.3.1 Thuốc tiêu huyết khối

a Đánh giá lựa chọn bệnh nhân

- Phù hợp: tuân theo đầy đủ 3 tiêu chuẩn thu nhận và tất cả tiêu chuẩn loại trừ

- Không phù hợp: không tuân theo khuyến cáo (vi phạm ít nhất một trong các tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ)

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ [39]

Bảng 2.1 Các tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ bệnh nhân nhồi máu não cấp có thể

điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong vòng 3 giờ sau khi khởi phát đột quỵ

Tiêu chuẩn thu nhận

Chẩn đoán nhồi máu não là nguyên nhân gây ra các thiếu sót thần kinh có thể lượng giá được

Khởi phát của các triệu chứng < 3 giờ trước khi bắt đầu điều trị

Tuổi ≥ 18

Các tiêu chuẩn loại trừ

Chấn thương sọ não nặng hoặc bị đột quỵ trong vòng 3 tháng trước

Triệu chứng gợi ý chảy máu dưới nhện

Chọc động mạch ở chỗ khó băng ép trong vòng 7 giờ trước

Tiền sử chảy máu nội sọ

25

U nội sọ, dị dạng thông tĩnh mạch, phình mạch nội sọ

Mới mổ nội sọ hoặc trong cột sống

Huyết áp quá cao (Huyết áp tâm thu >185 mmHg, tâm trương >110 mmHg) Đang có chảy máu trong cơ thể

Đang chảy máu tạng, bao gồm nhưng không chỉ giới hạn ở đó

Tiểu cầu <100000/mm3

Mới dùng heparin trong vòng 48 giờ, gây tăng chỉ số thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) cao hơn giới hạn bình thường Hiện đang dùng thuốc chống đông với chỉ số đơn vị quốc tế (INR) > 1,7 hoặc PT > 15 giây

Hiện đang dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin hoặc chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa làm tăng các chỉ số xét nghiệm liên quan (aPTT, INR, tiểu cầu, thời gian đông ecarin, thời gian thrombin, xét nghiệm yếu tố Xa thích hợp)

Nồng độ glucose máu <50 mg/dl (2,7 mmol/L)

CVLT cho hình ảnh nhồi máu nhiều thùy (vùng giảm tỷ trọng > 1/3 bán cầu)

Tiêu chuẩn loại trừ tương đối

Các thử nghiệm gần đây gợi ý trong một số hoàn cảnh – với sự cân nhắc thận trọng và đánh giá lợi hại – bệnh nhân vẫn có thể dùng tiêu sợi huyết mặc dù

có 1 hoặc vài chống chỉ định tương đối Cân nhắc thận trọng nguy cơ và lợi ích của rtPA đường tĩnh mạch nếu có bất kỳ chống chỉ định tương đối:

Chỉ có triệu chứng đột quỵ nhẹ hoặc các triệu chứng cải thiện nhanh (tự khỏi)

Có thai

Co giật khi khởi bệnh hoặc có các rối loạn thần kinh sau cơn

Phẫu thuật lớn hoặc chấn thương nặng trong vòng 14 ngày trước

Mới chảy máu đường tiết niệu hoặc đường tiêu hóa (trong vòng 21 ngày trước)

Mới nhồi máu cơ tim (trong vòng 3 tháng trước)

26

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn thu nhận hoặc loại trừ các bệnh nhân nhồi máu não cấp có thể điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong vòng 3 đến 4,5 giờ từ khi khởi phát

Tiêu chuẩn thu nhận

Chẩn đoán nhồi máu não là nguyên nhân gây ra các thiếu sót thần kinh có thể định lượng được

Khởi phát triệu chứng trong khoảng thởi gian từ 3 giờ đến 4,5 giờ trước khi bắt đầu điều trị

Tiêu chuẩn loại trừ tương đối

Tuổi > 80

Đột quỵ nặng (NIHSS > 25)

Đang uống thuốc chống đông dù chỉ số INR như thế nào

Tiền sử cả đái tháo đường và đột quỵ trước đó

b Nguyên nhân bệnh nhân không được dùng tiêu sợi huyết: dựa vào tiêu chuẩn loại trừ của khuyến cáo để đánh giá

c Đánh giá liều dùng:

- Liều dùng “phù hợp”: tuân theo khuyến cáo

- Liều dùng “không phù hợp”: không tuân theo khuyến cáo

2.3.3.2 Thuốc chống đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu

Xây dựng bộ chỉ số đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu

Bảng 2.3 Bộ chỉ số đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông và chống

kết tập tiểu cầu

Thông tin đề cập trong tài liệu Chỉ số nghiên cứu lựa chọn

Hướng dẫn xử trí giai đoạn sớm các bệnh nhân nhồi máu não cấp

AHA/ASA 2013 [39]

Hướng dẫn điều trị dự phòng đột quỵ nhồi máu não và cơn thiếu máu

não thoáng qua AHA/ASA 2014 [43]

Sử dụng thuốc chống đông tiêm

dưới da (TDD)

27

Sử dụng thuốc chống đông tiêm dưới

da được khuyến cáo cho các bệnh nhân

bất động để dự phòng huyết khối tĩnh

mạch sâu (Nhóm I, mức độ bằng chứng

A)

Tỷ lệ BN đột quỵ NMN dùng thuốc chông đông TDD cho bệnh nhân bất động để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu

Đối với bệnh nhân đột quỵ nhồi máu

não hoặc thiếu máu não thoáng qua,

khuyến cáo sử dụng chống kết tập tiểu cầu

hơn chống đông đường uống để giảm

nguy cơ đột quỵ tái phát và các biến cố

tim mạch khác (nhóm I, mức độ bằng

chứng A)

Tỷ lệ BN đột quỵ NMN dùng thuốc chống đông đường uống

để giảm nguy cơ đột quỵ

Tỷ lệ =

Số BN vi phạm khuyến cáo x 100%

Tổng số bệnh nhân được chỉ định dùng chống kết tập tiểu cầu

Sử dụng aspirin trong giai đoạn cấp

Aspirin đường uống (liều ban đầu 325

mg) trong vòng 24 giờ đến 48 giờ sau khi

khởi phát đột quỵ được khuyến cáo cho

hầu hết các bệnh nhân (nhóm I, mức độ

bằng chứng A)

Tỷ lệ BN đột quỵ NMN được lựa chọn liều ban đầu aspirin 325 mg trong vòng 24 -48 giờ sau khi khởi phát đột quỵ

Tỷ lệ =

Số BN được thực hiện khuyến cáo x 100%

Tổng số BN nhập viện trong vòng 24 đến 48 giờ –Tổng số BN chống chỉ định với aspirin

Sử dụng aspirin trong điều trị dự phòng

28

đột quỵ

Aspirin (50-325 mg/ngày) dùng đơn

độc (Nhóm I, mức độ bằng chứng A) ) là

chỉ định điều trị ban đầu sau TIA và đột

quỵ thiếu máu cục bộ để phòng ngừa tái

phát đột quỵ

Tỷ lệ BN đột quỵ NMN được lựa chọn aspirin làm điều trị dự phòng đột quỵ với liều dùng 50 -325 mg

Tỷ lệ =

Số BN được thực hiện khuyến cáo x 100%

Tổng số BN mẫu nghiên cứu – BN không được khuyến cáo Bệnh nhân không được khuyến cáo:

- Bệnh nhân chống chỉ định với aspirin: dị ứng với aspirin, bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa

và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan [2]

- Bệnh nhân hôn mê

- Bệnh nhân được chỉ định điều trị chống kết tập tiểu cầu kép

Sử dụng Clopidogrel trong điều trị dự

phòng đột quỵ

Clopidogrel 75 mg đơn trị liệu là lựa

chọn hợp lý cho phòng ngừa đột quỵ tái

phát thay cho aspirin (Nhóm IIa, mức độ

29

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhồi máu não được

nghiên cứu tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108

3.1.1 Tuổi bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu và giới tính

Tuổi và giới tính của bệnh nhân đột quỵ NMN được lựa chọn trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Tuổi và giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

(n = 123)

Nữ (n = 46)

Tổng (n = 169)

69,57 (SD = 12,78)

66,33 (SD =13,10) Tuổi TB với

độ tin cậy 95%

62,84 – 67,40 65,54 – 73,59 64,36 – 68,30

Nhận xét:

Bảng 3.1 cho thấy số bệnh nhân nam gấp 2,7 lần bệnh nhân nữ

Phần lớn bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não nhập viện điều trị ở độ tuổi 65-74 chiếm 33,14 %

30

Độ tuổi mắc bệnh trung bình của nữ cao hơn nam: Tuổi mắc bệnh trung bình của nữ 69,57 tuổi, của nam 65,12 tuổi và trung bình của cả nhóm bệnh nhân 66,33 tuổi

3.1.2 Thời điểm khởi phát bệnh

Kết quả khảo sát về thời gian khởi phát bệnh của các bệnh nhân đột quỵ NMN trong mẫu nghiên cứu được ghi nhận trong bảng 3.2:

Bảng 3.2 Thời điểm khởi phát bệnh

3.1.3 Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện

Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện của bệnh nhân đột quỵ NMN trong mẫu nghiên cứu được ghi trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viên

31

Nhận xét:

Bảng 3.3 cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện trước 4,5 giờ ít cụ thể từ 0 –

3 giờ chiếm 5,92% và từ 3 – 4,5 chiếm 4,73 % Bệnh nhân chủ yếu nhập viện trong vòng 3 ngày đầu sau thời gian xuất hiện triệu chứng chiếm 87,59%

3.1.4 Các yếu tố nguy cơ mắc kèm

Các yếu tố nguy cơ mắc kèm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.4:

Bảng 3.4 Các yếu tố nguy cơ mắc kèm

Số yếu tố nguy cơ

Có 1 yếu tố nguy cơ

Có 2 yếu tố nguy cơ

Có 3 yếu tố nguy cơ

Có ≥ 4 yếu tố nguy cơ