NGÔ THỊ DUYÊN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH sử DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG tại TRUNG tâm UNG bướu BỆNH VIỆN đa KHOA TỈNH THÁI BÌNH LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGƠ THỊ DUN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THÁI BÌNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ DUN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THÁI BÌNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập hồn thành luận văn tốt nghiệp, tơi nhận hướng dẫn, bảo, giúp đỡ quý báu thầy cô, đồng nghiệp, anh chị bạn bè Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Ban Giám hiệu, Phịng đào tạo sau đại học, Bộ mơn Dược lực Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận văn PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội hết lòng hướng dẫn, động viên tận tình bảo cho tơi q trình hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn ThS BS Đào Thị Oanh - Trưởng khoa Hóa trị tồn cán y tế làm việc Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi đóng góp ý kiến quý báu cho tơi q trình học tập thu thập số liệu sở để tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo đồng nghiệp quan nơi công tác tạo điều kiện giúp đỡ để yên tâm học tập Cuối cùng, cho tơi bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới gia đình hết lịng u thương giúp đỡ tơi cơng tác học tập để tơi hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 28 tháng năm 2019 Học viên Ngô Thị Duyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1.1.1 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng 1.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng 1.2 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1.2.1 Phẫu thuật 1.2.2 Xạ trị 1.2.3 Hóa trị vai trò với ung thư giai đoạn II, III 1.2.4 Đặc điểm số hóa chất điều trị UTĐTT 1.2.5 Một số phác đồ hóa chất điều trị bổ trợ UTĐTT giai đoạn II, III 1.2.6 Một số hướng dẫn hóa trị bổ trợ UTĐTT 10 1.3 CÁC ADE THƯỜNG GẶP KHI SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ 12 1.3.1 Khái niệm biến cố bất lợi thuốc (ADE) 12 1.3.2 Một số ADE thường gặp sử dụng hóa trị liệu ung thư 13 1.3.3 Biện pháp điều trị hỗ trợ kiểm soát ADE hóa trị liệu ung thư 16 1.4 NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ ADE TRONG ĐIỀU TRỊ UTĐTT 17 1.4.1 Một số nghiên cứu giới 17 1.4.2 Một số nghiên cứu Việt Nam 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu nghiên cứu 21 2.2.3 Quy trình nghiên cứu nội dung nghiên cứu 22 2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 24 2.3.1 Phân tích phác đồ hóa chất sử dụng 24 2.3.2 Phân tích biến cố bất lợi bệnh nhân 24 2.4 CÁC CĂN CỨ SỬ DỤNG ĐỂ PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC 25 2.4.1 Sự chênh lệch liều dùng thực tế với liều dùng lý thuyết hóa chất 25 2.4.2 Phân tích tính hợp lý cách dùng phác đồ hóa chất sử dụng 25 2.4.3 Phân tích tính hợp lý phác đồ chống nơn 26 2.5 MỘT SỐ QUY ĐỊNH TRONG NGHIÊN CỨU 26 2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ HĨA CHẤT ĐƯỢC SỬ DỤNG 28 3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 28 3.1.2 Tổng kết đợt điều trị hóa chất nghiên cứu theo phác đồ chu kỳ 29 3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị giai đoạn bệnh 29 3.1.4 Phân tích liều dùng hóa chất 30 3.1.5 Phân tích cách dùng phác đồ hóa chất 31 3.2 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN 34 3.2.1 Phân tích biến cố cận lâm sàng bệnh nhân 34 3.2.2 Phân tích biến cố lâm sàng bệnh nhân 37 3.2.3 Xử trí biến cố bất lợi 44 CHƯƠNG BÀN LUẬN 50 4.1 PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ HĨA CHẤT ĐƯỢC SỬ DỤNG 50 4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 50 4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ giai đoạn bệnh 52 4.1.3 Phân tích liều dùng phác đồ hóa chất 53 4.1.4 Phân tích phù hợp đường dùng thời gian truyền hóa chất 55 4.1.5 Phân tích phù hợp dung mơi truyền 56 4.2 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN 57 4.2.1 Phân tích biến cố cận lâm sàng bệnh nhân 57 4.2.2 Phân tích biến cố lâm sàng bệnh nhân 59 4.2.3 Xử trí biến cố bất lợi 62 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ADE Adverse drug events ALAT Alanin amino transferase ASAT Aspartat amino transferase Biến cố bất lợi thuốc Bạch cầu trung tính BCTT BSA Tiếng Việt Body surface area Diện tích bề mặt thể BN Bệnh nhân CLS Cận lâm sàng CTCAE G-CFS ESMO IACR NCCN PLT Commom Terminology Tiêu chí chung cho phản Criteria for Adverse Events ứng bất lợi Granulocyte Colony Stimulating Factors European Society for Medical Hiệp hội ung thư lâm sàng Oncology châu Âu International Agency for Cơ quan nghiên cứu ung thư Research on Cancer quốc tế National Comprehensive Mạng lưới ung thư quốc gia Cancer Network Mỹ Platelet Count Số lượng tiểu cầu P/Ư TME Yếu tố kích thích bạch cầu hạt Phản ứng Total mesorectal excision Cắt bỏ toàn mặc treo UTĐTT Ung thư đại trực tràng UTĐT Ung thư đại tràng UTTT Ung thư trực tràng DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 2010 .5 Bảng 1.2 Phác đồ hóa trị bổ trợ UTĐTT theo NCCN 2018 12 Bảng 2.1 Mức độ gây nơn hóa chất điều trị UTĐTT 26 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.2 Đặc điểm lựa chọn phác đồ điều trị giai đoạn bệnh 30 Bảng 3.3 Đặc điểm dung môi truyền hóa chất 32 Bảng 3.4 Tỷ lệ phù hợp thời gian truyền hóa chất .32 Bảng 3.5 Các đợt truyền 5-FU có thời gian truyền chưa phù hợp 33 Bảng 3.6 Tỷ lệ số BN số đợt điều trị gặp ADE cận lâm sàng 34 Bảng 3.7 Phân độ độc tính ADE cận lâm sàng 35 Bảng 3.8 Tỷ lệ ADE cận lâm sàng theo phác đồ điều trị 36 Bảng 3.9 Tổng kết số BN số đợt điều trị gặp ADE lâm sàng 38 Bảng 3.10 Phân độ độc tính ADE lâm sàng .40 Bảng 3.11 Các ADE lâm sàng theo thời điểm nội trú ngoại trú 41 Bảng 3.12 Tỷ lệ biến cố bất lợi theo phác đồ điều trị 43 Bảng 3.13 Tỷ lệ thuốc dùng phối hợp để xử trí ADE .44 Bảng 3.14 Đặc điểm phác đồ dự phòng nôn 45 Bảng 3.15 Biện pháp sử dụng G-CSF điều trị giảm BCTT 47 Bảng 3.16 Biện pháp ngưng/giảm liều hóa trị .48 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu .22 Hình 3.1 Các đợt điều trị hóa chất theo phác đồ chu kỳ 29 Hình 3.2 Đặc điểm liều dùng hóa chất 31 Hình 3.3 ADE có tỷ lệ gặp số đợt điều trị nhiều 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng bệnh ung thư phổ biến giới Theo thống kê quan nghiên cứu ung thư quốc tế IACR (Globocan) năm 2018, ung thư đại trực tràng đứng thứ giới tỷ lệ mắc sau ung thư phổi ung thư vú với 10,2% tổng số bệnh ung thư, tỷ lệ tử vong thuộc hàng thứ sau ung thư phổi với 9,5% bệnh nhân tử vong ung thư [77] Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thư phổ biến thứ giới tỷ lệ mắc (chiếm 8,9%) [78] Trong điều trị ung thư đại trực tràng, có nhiều cách thức phương pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa trị đóng vai trị quan trọng điều trị bổ trợ, ngăn chặn tái phát, di hay trường hợp khối u đại trực tràng không thích hợp để phẫu thuật Trên giới, nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chứng minh đƣợc lợi ích hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III [35] Nhiều nghiên cứu đa trung tâm tiến hành thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II, nhằm xác định vai trị hóa trị liệu tìm phác đồ thích hợp cho điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II [57] Các hóa chất điều trị ung thư chủ yếu nhóm thuốc gây độc tế bào, khoảng điều trị hẹp, trình sử dụng ghi nhận nhiều biến cố bất lợi từ nhẹ đến nặng, gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống bệnh nhân, chí gây tử vong Do đó, điều trị ung thư đại trực tràng hóa trị liệu cần theo dõi, giám sát chặt chẽ liều dùng, cách dùng để giảm thiểu biến cố bất lợi xử trí kịp thời biến cố bất lợi cho bệnh nhân Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình có tiền thân khoa Ung Bướu, sau nâng cấp lên thành Trung tâm Ung bướu vào năm 2017 với 150 giường bệnh Nơi hàng năm tiếp nhận nhiều lượt bệnh nhân UTĐTT tới khám điều trị Theo thống kê phòng Kế hoạch tổng hợp, tháng đầu năm 2018, tỷ lệ bệnh ung thư đường tiêu hóa cao đợt điều trị bệnh ung thư (chiếm 44,1% tổng số đợt điều trị) Trong ung thư đại trực tràng chiếm tỷ lệ nhiều đợt điều trị bệnh ung thư đường tiêu hóa (55,7%) 2.2 Các thuốc dùng trình truyền hóa chất STT Tên Cách dùng Ngày thuốc Liều dùng dùng Mục đích sử dụng III Thông tin ADE xảy bệnh nhân hướng xử trí 3.1 ADE xuất thời gian điều trị nội trú 3.1.1 Các ADE cận lâm sàng Loại XN Chỉ số Chỉ số bình thường Ngày Ngày Phân độ độc tính (RBC) (T/l) (HGB) (G/l) Huyết (HCT) (L/L) học (WBC) (G/l) (Neut) (G/l) PLT (G/l) Enzyme ASAT (U/l) gan ALAT (U/l) Thận Creatinin (µmol/l) Các ion Na+ (mmol/l) 4 K+ (mmol/l) Cl- (mmol/l) Calci toàn phần 3.1.2 Các ADE lâm sàng Đánh giá độc Tên biến cố Ngày Mơ tả biến cố tính theo CTCAE Nôn Buồn nôn Khô miệng Viêm niêm mạc miệng Đau bụng Tiêu chảy Táo bón Đau dày Mẩn ngứa Nổi mề đay Sạm da Rụng tóc Đen móng Mệt mỏi Chán ăn Sốt Rét run Đau Phản ứng vị trí tiêm Dị cảm Chóng mặt Hội chứng bàn tay bàn chân 3.2 ADE xuất thời gian điều trị ngoại trú Tên biến cố Ngày Mô tả biến cố Nôn Đánh giá độc tính theo CTCAE Buồn nôn Khô miệng Viêm niêm mạc miệng Đau bụng 4 Tiêu chảy Táo bón Đau dày Mẩn ngứa Nổi mề đay Sạm da Rụng tóc Đen móng Mệt mỏi Chán ăn Sốt Rét run Đau Phản ứng vị trí tiêm Dị cảm Chóng mặt Hội chứng bàn tay bàn chân 3.3 Các biện pháp xử trí ADE STT ADE ghi nhận Xử trí PHỤ LỤC CÁC PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UTĐTT VÀ PHÁC ĐỒ CHỐNG NƠN  CÁC PHÁC ĐỒ HĨA CHẤT ĐIỀU TRỊ UTĐTT * Phác đồ FOLFOX4 [3], [55], [75] + Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch giờ, ngày + Leucovorin: 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch giờ, ngày 1, + FU: 400 mg/m2, tiêm bolus, ngày 1, + FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch 22 giờ, ngày 1, Nhắc lại sau tuần * Phác đồ XELOX [3], [55], [75] + Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch giờ, ngày + Capecitabine: 1000mg/m2 uống, lần/ngày x 14 ngày Chu kỳ tuần  CÁC PHÁC ĐỒ CHỐNG NƠN Phác đồ dự phịng nơn thiết lập dựa nguy gây nôn phác đồ hóa trị, phác đồ có chất có mức độ gây nơn khác tính mức độ gây nơn phác đồ theo chất có mức độ gây nôn cao [56] Phác đồ chống nôn cho hóa chất có nguy gây nơn trung bình (Oxaliplatin) NCCN, EVIQ ESMO thể bảng [56], [75], [79]: Khuyến cáo NCCN Khuyến cáo ESMO Ngày 5-HT3RA* + 5-HT3RA*** + Dexamethason (12mg) Dexamethason (8mg) Ngày 5-HT3RA* Dexamethason (8mg) Dexamethason Dexamethason (8mg) (8mg) Ngày 5-HT3RA* Dexamethason (8mg) Dexamethason Dexamethason (8mg) (8mg) Liều thuốc 5-HT3RA khác khuyến cáo 5-HT3RA*: Ondansetron: Khuyến cáo EVIQ 5-HT3RA** + Dexamethason (8mg) - 16mg Granisetron: 1mg 0,01mg/kg 5-HT3RA**: Ondansetron: 8mg Granisetron: 3mg 5-HT3RA***: Ondansetron: 8mg 0,15 mg/kg Granisetron: 1mg 0,01mg/kg PHỤ LỤC PHÂN LOẠI ĐỘC TÍNH HĨA CHẤT CHỐNG UNG THƯ THEO CTCAE (Version 5.0) Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Buồn nôn - Hệ tiêu hóa Giảm ăn uống đường Việc ăn uống đường Mất ngon miệng miệng không làm miệng không đủ khả Buồn nôn không làm thay giảm cân đáng kể, cung cấp calo đổi thói quen ăn uống nước thiếu dinh dịch, đặt ống nuôi dưỡng định nhập viện ≥ lần (cách phút), Nôn (số lần/24h) 1-2 lần (cách phút) - lần (cách phút) đặt ống nuôi dày Hậu đe dọa Tử vong định nhập viện Có triệu chứng Khơ miệng không làm thay đổi chế độ ăn, tiết nước bọt 0,2ml/phút Có triệu chứng trung bình, Khơng thể ăn thay đổi chế độ ăn (phải ăn đường miệng, có thức ăn nhiều nước, chất định ăn nuôi đặt bôi trơn, súp), tiết nước ống thông dày, tiết bọt từ 0,1-0,2 ml/phút nước bọt 39,0 - 40,00C Đau nhẹ, có khơng có triệu chứng liên quan Đau, phù nề, viêm TM (ban đỏ, ngứa, nóng) >400C ≤ 24h >400C Tử vong >24h Loét hoại tử, tổn Hậu đe dọa thương mơ nghiêm tính mạng, Tử vong trọng, định phẫu định can thiệp thuật can thiệp khẩn cấp Thần kinh Dị cảm Triệu chứng nhẹ Triệu chứng vừa phải, hạn chế hoạt động bình thường Triệu chứng nghiêm trọng, hạn chế tự chăm - - sóc thân Hệ tạo máu Hậu đe dọa Thiếu máu HGB < LLN -100g/L HGB < 100 - 80g/L HGB 3,0 - 6,0 x ULN >6,0 x ULN - trung tính Giảm tiểu cầu Gan Thận Tăng creatinin PHỤ LỤC BẢNG HIỆU CHỈNH LIỀU CÁC THUỐC Bảng 4.1 Hiệu chỉnh liều - Flourouracil [71] Độc tính triệu chứng Thể trạng yếu, phẫu thuật nghiêm trọng trước 30 ngày, giảm chức tủy xương chức gan thận Tiểu cầu < 100g/L bạch cầu < 3,5 g/L Hiệu chỉnh liều Liều khởi đầu nên giảm 1/3 tới 1/2 Nên ngưng điều trị Ngưng điều trị điều trị tích Nếu bạch cầu < 2g/L có hội chứng giảm cực để phòng nhiễm trùng hệ bạch cầu hạt thống Bảng 4.2 Hiệu chỉnh liều Oxaliplatin [74] Kéo dài > ngày gây phiền hà Không suy giảm tiếp Độc tính diễn chu kỳ thần kinh ngoại biên Không suy giảm tiếp diễn chu kỳ Giảm từ 85 mg/m2 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) 75 mg/m2 (điều trị hỗ trợ) Giảm từ 85 mg/m2 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) 75 mg/m2 (điều trị hỗ trợ) Nên ngưng điều trị Các triệu chứng cải thiện sau ngưng oxaliptatin Xem xét điều trị lại Độc tính huyết học BCTT