Nguyễn thị minh thúy phân tích gộp về mối liên quan giữa đa hình gen ugt1a1 với hiệu quả và độc tính của irinotecan trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH THÚY PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN UGT1A1 VỚI HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA IRINOTECAN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH THÚY MÃ SINH VIÊN: 1801681 PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN UGT1A1 VỚI HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA IRINOTECAN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương TS Nguyễn Thị Thu Cúc Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa sinh HÀ NỘI - 2023 MỤC LỤC MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ung thư đại trực tràng .2 1.1.1 Dịch tễ .2 1.1.2 Điều trị ung thư đại trực tràng 1.2 Irinotecan .5 1.2.1 Dược động học 1.2.2 Phác đồ điều trị irinotecan 1.2.3 Các phản ứng có hại gây irinotecan .6 1.3 Tổng quan gen UGT1A1 nghiên cứu mối liên quan với irinotecan 1.3.1 Về enzym UGT gen UGT1A1 1.3.2 Các nghiên cứu mối liên quan với irinotecan 10 1.4 Phương pháp tổng quan hệ thống phân tích gộp 10 1.4.1 Phương pháp tổng quan hệ thống 10 1.4.2 Phương pháp phân tích gộp 11 1.4.3 Ý nghĩa tổng quan hệ thống phân tích gộp nghiên cứu gen dược 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.1 Các nguồn sở liệu .14 2.1.2 Tiêu chí lựa chọn tiêu chí loại trừ 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.2.1 Phương pháp tìm kiếm 15 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.3 Phương pháp trích xuất liệu .16 2.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu .16 2.2.5 Phương pháp phân tích gộp mối liên quan đa hình gen UGT1A1 với độc tính hiệu irinotecan người bệnh UTĐTT 17 CHƯƠNG KẾT QUẢ 20 3.1 Kết tổng quan hệ thống 20 3.1.1 Kết lựa chọn báo 20 3.2 Kết phân tích gộp 21 3.2.1 Mối liên quan UGT1A1*6 độc tính irinotecan 21 3.2.2 Mối liên quan UGT1A1*28 độc tính irinotecan 25 3.2.3 Mối liên quan UGT1A1*28 hiệu irinotecan .33 CHƯƠNG BÀN LUẬN 38 4.1 Về kết tổng quan hệ thống 38 4.1.1 Về số lượng nghiên cứu 38 4.1.2 Về đối tượng nghiên cứu 38 4.1.3 Về chất lượng nghiên cứu .38 4.2 Về kết phép phân tích gộp .39 4.2.1 Mối liên quan UGT1A1*6 độc tính irinotecan 39 4.2.2 Mối liên quan UGT1A1*28 độc tính irinotecan 39 4.2.3 Mối liên quan UGT1A1*28 hiệu irinotecan .40 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu 41 KẾT LUẬN 42 ĐỀ XUẤT .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LỜI CẢM ƠN Trong dịng này, tơi xin dành để gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến cá nhân, tập thể quan tâm, động viên tạo điều kiện hỗ trợ tơi suốt q trình thực nghiên cứu, giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phùng Thanh Hương, Trưởng Khoa Công nghệ sinh học, trường Đại học Dược Hà Nội, người tạo điều kiện dành nhiều tâm huyết dạy từ ngày bắt đầu làm nghiên cứu khoa học Cô tận tình hướng dẫn tơi từ vấn đề nhỏ nhất, giúp tơi tích lũy nhiều kinh nghiệm q giá đường nghiên cứu khoa học sống Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Thu Cúc, Khoa Quản lý Kinh tế dược ln theo sát, hướng dẫn tận tình, động viên tơi vượt qua nhiều khó khăn q trình nghiên cứu giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô Khoa Cơng nghệ sinh học, phịng Đào tạo, thầy ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho tơi q trình học tập thực khóa luận tốt nghiệp Lời cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình bạn bè thân thiết tham gia nghiên cứu Sự đồng hành, lắng nghe giúp đỡ người nguồn động viên tinh thần lớn với học tập nghiên cứu khoa học DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 5-FU Fluorouracil Fluorouracil A Arginin Arginin AJCC American Joint Committee on Cancer Ủy ban Hỗn hợp Ung thư Hoa Kỳ cADN Complementary DNA ADN bổ sung Cl Confidence intervals Khoảng tin cậy DPWG Dutch Pharmacogenetics Working Group Công tác Gen dược học Hà Lan G Glycin Glycin HR Hazard ratio Tỷ số nguy HWE Hardy-Weinberg Equilibrium Cân Hardy-Weinberg NA Non available Khơng có thơng tin NOS Newcastle - Ottawa Scale Thang đo Newcastle - Ottawa OR Odds ratio Tỷ suất chênh OS Overall survival Thời gian sống thêm toàn P Prospective Nghiên cứu tiến cứu PFS Progression free survival PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses Thời gian sống thêm không tiến triển Các mục báo cáo ưu tiên Tổng quan hệ thống phân tích gộp R Retrospective Nghiên cứu hồi cứu RNPGx French National Network of Pharmacogenetics Mạng lưới Gen Dược học Quốc gia Pháp SE Standard error Sai số chuẩn SN-38G SN-38 Glucuronide Glucuronid SN-38 TA Thymin-adenin Thymin-adenin U.S FDA or FDA The United States Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ UGT Uridine diphosphateglucuronosyltransferase Uridine diphosphateglucuronosyltransferase DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Một số phác đồ hóa trị dựa irinotecan .6 Bảng 3.1: Kết phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*6 độc tính tiêu chảy irinotecan 22 Bảng 3.2: Kết phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 23 Bảng 3.3: Kết phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan 25 Bảng 3.4: Kết phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 29 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Dược động học irinotecan Hình 1.2: Cấu trúc gen UGT1A .7 Hình 1.3: Kiểu gen UGT1A1*28 .8 Hình 1.4: Kiểu gen UGT1A1*6 .9 Hình 1.5: Quy trình tiến hành tổng quan hệ thống 11 Hình 1.6: Quy trình tiến hành phân tích gộp 12 Hình 1.7: Tháp y học thực chứng 13 Hình 2.1: Quy trình thực phân tích gộp đề tài 15 Hình 3.1: Kết tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 20 Hình 3.2: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*6 độc tính tiêu chảy irinotecan .23 Hình 3.3: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 24 Hình 3.4: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính 25 Hình 3.5: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy .26 Hình 3.6: Phân tích gộp phân nhóm mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan 27 Hình 3.7: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan .28 Hình 3.8: Phân tích gộp phân nhóm mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan 29 Hình 3.9: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 30 Hình 3.10: Phân tích gộp phân nhóm nhóm mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan .31 Hình 3.11: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 32 Hình 3.12: Phân tích gộp phân nhóm mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan 33 Hình 3.13: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 PFS mơ hình dị hợp tử 34 Hình 3.14: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 PFS mơ hình đồng hợp tử .35 Hình 3.15: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 OS mơ hình dị hợp tử 36 Hình 3.16: Phân tích gộp mối liên quan UGT1A1*28 OS mơ hình đồng hợp tử .37 PHỤ LỤC 4: DỮ LIỆU THU ĐƯỢC TỪ CÁC NGHIÊN CỨU ĐƠN LẺ STT Tác giả Năm xuất Quốc gia Dân tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tuổi Phác đồ Liều irinotecan Irinotecan Irinotecan + Tomudex Irinotecan + 5-FU Irinotecan + 5-FU + LV IRIFUFOL FOLFIRI 350mg/mỗi tuần 350mg/mỗi tuần 80mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần 85mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần Irinotecan + Raltitrexed 80mg/mỗi tuần E Marcuello [43] 2004 Tây Ban Nha Caucasian P 95 68 E Rouits [57] 2004 Pháp Caucasian R 75 62 2006 Ý Caucasian P 56 64 2006 Ý Caucasian P 250 60.6 mFOLFIRI FOLFIRI 180mg/mỗi tuần 2007 Pháp Caucasian P 89 NA LV5FU2 + irinotecan 180mg/mỗi tuần 2007 Mỹ Caucasian P 20 60 FOLFIRI Irinotecan + cetuximab 125 mg/mỗi tuần 2008 Hà Lan Caucasian R 218 NA CAPIRI Irinotecan 250mg/mỗi tuần 350mg/mỗi tuần C Massacesi [46] G Toffoli [65] J F Côté [13] M G Fakih [17] D M Kweekel [34] Asian R 128 NA FOLFIRI 180mg/mỗi tuần 2008 Trung Quốc Ý Caucasian P 146 61 FOLFIRI 180mg/mỗi tuần 2009 Ý Caucasian R 250 NA FOLFIRI 180mg/mỗi tuần 2009 Anh Quốc Caucasian P 96 62.9 FOLFIRI or IrMdG IrMdG + VEGF inhibitor Irinotecan and 350mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần C Y Liu [39] 2008 A Ruzzo [58] E Cecchin [11] R Ferraldeschi [18] 10 11 STT Tác giả Năm xuất Quốc gia Dân tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tuổi Phác đồ Liều irinotecan capecitabine UFT plus folinic acid alternating irinotecan and oxaliplantin Irinotecan + VEGF inhibitor 12 13 14 15 16 17 18 19 20 M Onoue [50] C Schulz [59] V Boige [10] S Hazama [24] H L McLeod [47] B Glimelius [21] Y Okuyama [49] K Shulman [60] M J Lamas 2009 Nhật Bản Asian P 133 NA Irinotecan 2009 Đức Caucasian R 105 64 2010 Pháp Caucasian P 410 NA 2010 Nhật Bản Asian P 27 NA 2010 Mỹ Caucasian R 52 64 2011 Thụy Điển Caucasian R 182 NA 2011 Nhật Bản Asian P 214 63.1 2011 Israel Asian R 101 67 FOLFIRI 180mg/mỗi tuần 2012 Tây Ban Caucasian R 130 52 FOLFIRI 180mg/mỗi tuần mFOLFIRI mIROX FOLFIRI FOLFOX6 Irinotecan + fluoropyrimidine mFOLFIRI FLIRI Lv5FU2 + irinotecan FOLFIRI IFL TEGAFIRI XELIRI NA 80mg/mỗi tuần NA 180mg/mỗi tuần 150mg hoặc100mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần NA STT Tác giả Năm xuất [35] Quốc gia Dân tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tuổi Nha Phác đồ Liều irinotecan IFL FOLFIRI Irinotecan Irinotecan + cetuximab XELIRI 125mg/mỗi tuần 21 Y Wang [66] 2012 Trung Quốc Asian P 276 55 22 J Gao [20] 2013 Trung Quốc Asian R 75 NA mFOLFIRI 150mg/mỗi tuần 2013 Nhật Bản Asian P 28 66 Irinotecan + 5’-DFUR 150mg 70mg/mỗi tuần 2013 Nhật Bản Asian P 43 54 2013 Hàn Quốc Asian P 43 54 23 24 25 S Hazama [23] S Kanekiyo [29] S Y Kim [31] 26 M Li [38] 2014 Trung Quốc Asian R 167 50 27 C Atasilp [6] 2016 Thái Lan Asian R 44 65 28 C Xu [68] 2016 Trung Quốc Asian R 183 NA Irinotecan + oxaliplatin + S-1 irinotecan + oxaliplatin + S-1 FOLFIRI Irinotecan + cetuximab/bevacizumab Irinotecan + raltitrexed Irinotecan + capecitabine FOLFIRI FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI+ bevacizumab mFOLFIRI Irinotecan FOLFIRI irinotecan + capecitabine 180mg/mỗi tuần 150mg/mỗi tuần 150mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần tuần 100mg 180mg/mỗi tuần 150mg/mỗi tuần 150mg/mỗi tuần STT Tác giả Năm xuất Quốc gia Dân tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tuổi Trung Quốc 29 Y Bai [8] 2017 30 D Liu [40] 2017 31 Q Yu [69] 32 33 Asian R 81 58 Trung Quốc Asian R 661 56 2018 Trung Quốc Asian P 164 50 P Riera [55] 2018 Tây Ban Nha Caucasian R 308 NA C Atasilp [7] 2020 Thái Lan Asian R P 66 62 Phác đồ Irinotecan Irinotecan + cisplatin Irinotecan + cisplatin + beva FOLFIRI FOLFIRI + beva Irinotecan + beva Irinotecan + cisplatin Irinotecan Irinotecan + target treatment Irinotecan + fluorouracil FOLFOXIRI FOLFIRI mXELIRI Irinotecan FOLFIRI Irinotecan Irinotecan phối hợp thuốc khác FOLFIRI mFOLFIRI Irinotecan FOLFIRI + cetuximab Irinotecan + capecitabine FOLFIRI + bevacizumab Irinotecan + cetuximab Liều irinotecan 60mg/mỗi tuần 130mg/mỗi tuần 50mg/mỗi tuần 80mg/mỗi tuần 180mg 150mg/mỗi tuần 180mg/mỗi tuần 125mg/mỗi tuần NA NA STT Tác giả Năm xuất 34 S Chen [12] 2020 35 S Iwasa [27] 2021 Quốc gia Trung Quốc Nhật Bản Dân tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tuổi Asian R 86 56 FOLFIRI 180mg/mỗi tuần NA FOLFIRI ± bevacizumab mXELIRI ± bevacizumab 180mg/mỗi tuần 200mg/mỗi tuần Asian P 468 Phác đồ Liều irinotecan PHỤ LỤC 5: KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG NGHIÊN CỨU Năm Khả Khả Kết Tổng xuất lựa chọn so sánh đầu điểm E Marcuello [43] 2004 2 E Rouits [57] 2004 C Massacesi [46] 2006 2 G Toffoli [65] 2006 J F Côté [13] 2007 M G Fakih [17] 2007 2 D M Kweekel [34] 2008 2 8 C Y Liu [39] 2008 9 A Ruzzo [58] 2008 10 E Cecchin [11] 2009 11 R Ferraldeschi [18] 2009 2 12 M Onoue [50] 2009 2 13 C Schulz [59] 2009 2 14 V Boige [10] 2010 15 S Hazama [24] 2010 16 H L McLeod [47] 2010 17 B Glimelius [21] 2011 2 18 Y Okuyama [49] 2011 19 K Shulman [60] 2011 2 20 M J Lamas [35] 2012 2 21 Y Wang [66] 2012 2 22 J Gao [20] 2013 2 23 S Hazama [23] 2013 24 S Kanekiyo [29] 2013 2 25 S Y Kim [31] 2013 2 26 M Li [38] 2014 27 C Atasilp [6] 2016 2 28 C Xu [68] 2016 2 29 Y Bai [8] 2017 30 D Liu [40] 2017 2 31 P Riera [55] 2018 2 32 Q Yu [69] 2018 33 C Atasilp [7] 2020 2 STT Tác giả Năm Khả Khả Kết Tổng xuất lựa chọn so sánh đầu điểm S Chen [12] 2020 2 S Iwasa [27] 2021 STT Tác giả 34 35 PHỤ LỤC 6: KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘ NHẠY Phụ lục 6.1: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*6 độc tính tiêu chảy irinotecan mơ hình cộng dị hợp tử đồng hợp tử Phụ lục 6.2: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan mơ hình dị hợp tử Phụ lục 6.3: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan mơ hình đồng hợp tử Phụ lục 6.4: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*6 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan mơ hình cộng dị hợp tử đồng hợp tử Phụ lục 6.5: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan mơ hình dị hợp tử Phụ lục 6.6: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*28 độc tính tiêu chảy irinotecan mơ hình đồng hợp tử Phụ lục 6.7: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan mơ hình dị hợp tử Phụ lục 6.8: Kết phân tích độ nhạy mối liên quan UGT1A1*28 độc tính giảm bạch cầu trung tính irinotecan mơ hình đồng hợp tử