Khảo sát tình hình sử dụng capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Khóa: QH 2012 Y Người hướng dẫn: TS.DS CẨN TUYẾT NGA PGS TS LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội – 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội TS Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện tận tình giúp đỡ tơi suốt trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hồn thành khố luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo môn Dược Lâm Sàng, khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể bác sĩ, dược sĩ, cán bộ, công nhân viên công tác Trung tâm y học hạt nhân Ung bướu, Khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt TS Phạm Cẩm Phương giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thu thập số liệu Cuối cùng, với tình cảm u thương kính trọng sâu sắc, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình bạn bè ln cổ vũ, động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khố luận Lời cảm ơn đặc biệt ý nghĩa nhất, xin gửi tặng Bố Mẹ sinh thành đồng hành chặng đường Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng năm 2017 Sinh viên Lê Thuỳ Linh Kí hiệu 5-FU AJCC AUC BN BSA CEA CT CTCAE EMA FAP FDA FJP HGB HNPCC MRI NCCN NICE Neut PET PLT PPT RBC SPECT TDKMM TTM UICC UT UTĐT UT ĐTT UTTT WBC WHO STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 STT 10 11 12 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan ung thƣ đại trực tràng 1.1.1 Dịch tễ học giới Việt Nam 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến chế bệnh sinh 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Phân loại giai đoạn 1.1.5 Điều trị 1.2 Tổng quan Capecitabine .8 1.2.1 Cơ chế tác dụng Capecitabine 1.2.2 Đặc điểm dược động học 1.2.3 Chỉ định 10 1.2.4 Chống định 10 1.2.5 Liều lượng cách dùng điều trị ung thư đại trực tràng 10 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng sử dụng 10 1.2.7 Tương tác thuốc 11 1.2.8 Một số nghiên cứu bật Capecitabine 13 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 15 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2 Cách chọn mẫu 15 2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 16 2.3 Nội dung nghiên cứu 16 2.3.1 Đặc điểm BN mẫu nghiên cứu 16 2.3.2 Đặc điểm tình hình sử dụng thuốc Capecitabine 17 2.3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn cách xử trí 17 2.4 Một số quy định dùng nghiên cứu 17 2.4.1 Các cơng thức tính tốn 17 2.4.2 Phân loại độc tính hóa trị liệu điều trị UT 18 2.4.3 So sánh liều dùng 19 2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 21 2.6 Đạo đức nghiên cứu 21 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng mẫu nghiên cứu 22 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giói tính 22 3.1.2 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 22 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 23 3.1.4 Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 26 3.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 27 3.2.1 Số đợt điều trị Capecitabine 27 3.2.2 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 28 3.2.3 Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh 28 3.2.4 Liều dùng 29 3.2.5 Đánh giá sơ đáp ứng với hoá trị liệu 32 3.2.6 Tên thương mại Capecitabine định 33 3.3 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất cách xử trí 33 3.3.1 Tác dụng không mong muốn biểu cận lâm sàng 33 3.3.2 Các biểu lâm sàng tác dụng không mong muốn .35 3.3.3 Xử trí TDKMM 36 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 39 4.1 Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 4.1.1 Sự phân bố tuổi giới tính 39 4.1.2 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 39 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 40 4.1.4 Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 41 4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 42 4.2.1 Số đợt điều trị Capecitabine 42 4.2.2 Capecitabine nằm phác đồ điều trị 42 4.2.3 Sự liên quan phác đồ điều trị giai đoạn bệnh 43 4.2.4 Liều dùng 44 4.2.5 Đánh giá sơ đáp ứng với hoá trị liệu 46 4.2.6 Tên thương mại Capecitabine dùng điều trị 47 4.3 Tác dụng khơng mong muốn cách xử trí 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 1.Kết luận 50 1.1 Tình hình sử dụng Capecitabine 50 1.2 Tác dụng không mong muốn cách xử trí 50 Kiến nghị 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 24 European Medicines Agency (2016), Xeloda – Summary of product characteristic, European public assessment reports 25 Farkouh A, Werner Scheithauer, Philipp Buchner, et al (2014), “Clinica; Pharmacokinetics of Capecitabine and its Metabolies in Combination with Monoclonal Antibody Bevacizumab”, Anticancer research, 34(7), 3669-73 26 Harrinson T R, et al (2008), “Chapter 87 Gastrointestinal Tract Cancer”, Harinson’s principle of internal medicine, Seventeenth Edittion, The McGraw Hill Companies 27 Health US Department of Service Human (2011), National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Verson 4.0, Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14,2010) 28 Hennig M, Jay D Naik, Sarah Brown, et al (2008), “Severe Sequence-Specific Toxicity when Capecitabine is given after Fluorouracil and Leucovorin”, Journal of Clinical Oncology, 26(20), 3411-3417 29 Kim Jae Huyn, Park Seun Ja, Park Moo In, et al (2014), “FOLFIRI as secondline Chemotherapy after Failure of FOLFOX4 in Advanced Colorectal Cancer: A Korean Single-center Experience”, The Korean Journal of Gastroenterology, 63(1), 18-24 30 Kouno J B, Katsumata Noriyuki, Mukai Hirofumi, et al (2003), “Standardization of the body surface area (BSA) formula to calculate the dose ò anticancer agents in Japan”, Jpn J Clin Oncol, 33(6), 203-13 31 Laurent P R (2002), “New drugs for colorectal cancer – mechanisms of action”, Experimental and Clinical Pharmacology, 25(5), 108-10 32 Lonneke T, Eleonora L Swart, Chiristel CLM Boons, et al (2012), “The use of capecitabine in daily practice: a study on adherence and patients’ experiences”, Patient Prefer Adherence, 6, 741-748 33 Merchant N B, Parikh Alexander A, Schmidt Carl R, Beauchamp R Daniel (2007), “Cancer of the colon, rectum and anus”, Texbook of Surgical Oncology, 165-187 34 Michael J D (2001), “Carcinoembryonic Antigen as a Marker for Colorectal Cancer: Is It Clinically Useful?”, Clinical Chemistry, 47:4 35 National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon cancer 2016,NCCN.org 36 Nadine J McCleary, Jeffrey A Meyerhardt, et al (2009), “Impact of Age on the Eficacy of Newer Adjuvant Therapies in Patients with stage II/III Colon Cancer: Findings from the ACCENT Database”, American Society of Clinical Oncology, 31(10) 37 National Institute of Health and Clinical Excellence (2006), “Capecitabine and Oxaliplatin in the adjuvant treatment of stage III (Dukes’C) colon cancer”, NICE technology appraisal guidance, Published date: 26 April 2006 38 National Institute of Health and Clinical Excellence (2007), “Bevacizumab and Cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer”, NICE technology appraisal guidance, Published date: 24 January 2007 39 Network National Comprehensive Cancer (2017), NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon cancer, Version 1.2017 40 Patrick M B, Marwan Fakih (2014), “The emerging role of neoadjuvant chemotherapy for rectal cancer”, J Gastrointest Oncol, 5(5), 362-373 41 Peeters M, Price Timothy Jay, Cervantes Andres, et al (2010), “Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFORI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer”, Journal of clinical Oncology, JCO.2009.27.6055 42 Quidde J, Arnold D, Stein A (2012), “Clinical management of localized colon cancer with capecitabine”, Clinical Medicine Insights: Oncology, 6, 73 43 Reigner B, Blesch K, Weidekamm E (2001), “Clinical pharmacokinetics of capecitabine”, Clin Pharmacokinetics, 40(2), 85-104 44 Roche Laboratories, Product Information Xeloda (Capecitabine), Nutley, NJ 45 Rogalla C K, Matthias Taupitz (2007), “Local staging of rectal cancer: the curent role of MRI”, European Rasiology 17, 379-389 46 Saltz L B (2010), “Adjuvant therapy for colon cancer”, Surg Oncol Clin N Am, 19(4), 819-27 47 Saif M W, Katirtzoqlou N A, Syriqos K N (2008), “Capecitabine: an overview of the side effects and theirmanagement”, Anticancer Drugs, 19(5), 447-64 48 Shioiwa T, Fukuda T, Tsutani K (2009), “Cost-effectiveness analysis of XELOX for metastatic colorectal cancer based on the NO16966 and NO169967 trials”, Br I Cancer, 101(1), 12-8 49 Siegel R L, Miller K D, Jemal A (2016), “Cancer statistics, 2016”, CA Cancer J Clin, 66(1), 7-30 50 Tol J, Koopman M, Cats A, et al (2009), “Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer”, N Eng J Med, 360(6), 563-72 51 Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al (2015), “Global cancer statistics, 2012”, CA Cancer J Clin, 65(2), 87-108 52 Twelves C J (2006), “Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy (X-ACT) trial: overview of efficacy, safety,and cost-effectiveness”, Clin Colorectal Cancer, 6(4), 278-87 53 Tyagi P, Grothey A (2006), “Commentary on phase III trial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NO16966 trial”, Clin Colorectal Cancer, 6(4), 261-4 54 Walko C M, Lindley C (2005), “Capecitabine: a review”, Clin Ther, 27(1), 3344 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Thuộc đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine điều trị UT ĐTT TT Y học hạt nhân & ung bướu – BV Bạch Mai” Mã số bệnh nhân: ……………………….Mã bệnh án: ………………………… A.Thông tin bệnh nhân Họ tên BN: ……………………………… Tuổi: ………… Giới: ………… Ngày vào viện: ………………………………Ngày viện: ………………… Chiều cao:…………Cân nặng:……………Diện tích bề mặt thể:…………… Chẩn đoán ung thư Trực tràng Đại tràng Chẩn đoán UT ĐTT lần đầu hay tái phát UT ĐTT Lần đầu Tái phát Giai đoạn ………………… (T……….N………M…… ) Cơ quan di căn: Thời điểm phát bệnh ung thư: Các phương pháp điều trị sử dụng Phẫu thuật Xạ trị Hoá trị - Phác đồ ……………………… Sinh học PP khác ……………………………… Bệnh mắc kèm: …………………………………………………………………… Các yếu tố nguy cơ: (1) Di truyền 11 Triệu chứng năng: (1) Đại tiện phân máu (4) Chảy máu hậu môn (7) Đại tiện giả 12 Triệu chứng thực thể: (1) Khám bụng ………………… 13 Kết xét nghiệm máu men gan, miễn dịch Loại XN Huyết học Men gan Thận Miễn dịch B Đặc điểm sử dụng thuốc Capecitabine Phác đồ điều trị Tên phác đồ: Đơn hóa trịĐa hóa trị Diện tích bề mặt da (m ): ………… Chu kỳ Liều dùng Capecitabine(/m ) Biệt dược Hàm lượng (mg) Liều tính cho BN (mg) Liều dùng thực tế cho BN (mg) Các thuốc dùng phối hợp STT Biệt dược C TDKMM xử trí Mức độ TDKMM theo CTCAE v4.03 Mức độ TDKMM (1)Tăng huyết áp (2)Mệt mỏi (3)Giảm cân (4)Phát ban (5)Rụng tóc (6)Hội chứng tay – chân (7)Ngứa (8)Ban đỏ (9)Khơ da (10)Tróc da (11)Bong da (12)Tiêu chảy (13)Buồn nơn (14)Chán ăn (15)Nơn (16)Táo bón (17)Khó tiêu (18)Chảy máu vị trí (19)Đau đầu Sau CKSau CKSau CK (20)Rối loạn cảm giác (21)Giảm lympho bào (22)Giảm bạch cầu (23)Thiếu máu (24)Giảm PLT PHỤ LỤC 2: MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HOÁ TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG [8] [9] Phác đồ FuFa Mayo Clinic: - Lecovorin: 20 mg/m /ngày, truyền TM,ngày 1-5 Fu: 425 mg/m /ngày, truyền TM, ngày 1-5 Phác đồ Roswell Park: Leucovorin: 600 mg/m , truyền TM, ngày 1, tuần 1-6 Fu: 500 mg/m , truyền TM, ngày 1, tuần 1-6 Nhắc lại đợt sau tuần nghỉ Fu dùng sau Leucovorin Phác đồ ILF: Irinotecan 125 mg/m , truyền TM ngày Leucovorin 20 mg/m , truyền TM ngày Fu: 500 mg/m , truyền TM ngày Dùng hàng tuần x tuần, nghỉ tuần sau nhắc lại Phác đồ Irinotecan đơn thuần: Irinotecan 350 mg/m , truyền TM 30 phút, ngày Chu kỳ 21 ngày Phác đồ Oxaliplatin đơn thuần: Oxaliplatin 130 mg/m , truyền TM giờ, ngày Chu kỳ 21 ngày Phác đồ FOLFOX4: Oxaliplatin 85 mg/m , truyền TM, ngày Leucovorin 200 mg/m , truyền TM ngày 1,2 Fu 400 mg/m , tiêm TM ngày 1,2 - Fu 600 mg/m , truyền TM 22 ngày 1,2 Nhắc lại sau tuần Phác đồ FOLFOX6: Oxaliplatin 100 mg/m , truyền TM, ngày Leucovorin 200 mg/m , truyền TM ngày 1,2 Fu 400 mg/m , tiêm TM ngày 1,2 - Fu 600 mg/m , truyền TM 22 ngày 1,2 Nhắc lại sau tuần - Phác đồ mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m , truyền TM, ngày Leucovorin 350 mg/m , truyền TM ngày 2 - Fu 400 mg/m , tiêm TM ngày 1; sau Fu 2,4 g/m truyền TM 46 liên tục Nhắc lại sau tuần Phác đồ FOLFOX7: Oxaliplatin 130 mg/m , truyền TM, ngày Leucovorin 400 mg/m , truyền TM ngày - Fu 2,4 g/m truyền TM 46 liên tục Nhắc lại sau tuần 10 Phác đồ FOLFOXIRI: Irinotecan 165 mg/m , truyền TM ngày Oxaliplatin 85 mg/m , truyền TM ngày Leucovorin 200 mg/m , truyền TM ngày - Fu 3200 mg/m , truyền TM 48 Lặp lại sau tuần 11 Phác đồ Oxaliplatin – Capecitabine (XELOX hay CapeOx): - Oxaliplatin 130 mg/m , truyền TM ngày - Capecitabine 1000-1250 mg/m , uống lần/ngày x 14 ngày Chu kỳ tuần 12 Phác đồ FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m , truyền TM ngày Leucovorin 200 mg/m , truyền TM ngày 1,2 Fu 400 mg/m , truyền TM ngày 1,2 Fu 600 mg/m , truyền TM ngày 1,2 Chu kỳ tuần 13 Phác đồ Irinotecan – Capecitabine (XELIRI): Irinotecan 240-250 mg/m , truyền TM 90 phút ngày Capecitabine 1000 mg/m uống, lần/ ngày từ ngày 2-8 Chu kỳ tuần 14 Phác đồ IROX: Oxaliplatin 85 mg/m , truyền TM Irinotecan 200 mg/m , truyền TM 30-90 phút Chu kỳ tuần PHỤ LỤC 3: LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ TIÊU CHUẨN THEO GUIDELINE CỦA NCCN 2017 [52] Giai đoạn bệnh Điều trị hó Giai đoạn T1, N0, M0 Không điều bổ trợ Giai đoạn T2, N0, M0 Không điều bổ trợ Giai đoạn T3, N0, M0: Không có tính có nguy cao Cân nhắc Ca 5-Fu/le Giai đoạn T3, N0, M0 với nguy tái phát cao T4, N0, M0 Capecitabin Fu/Leucovo FOLFOX ho XELOX hoặ Giai đoạn T1-3, N1-2, M0 T4, N1-2, M0 FOLFOX ho XELOX Các lựa chọ gồm: FLOX Capecitabin Fu/Leucovo T bất kỳ, N bất kỳ, M1 Di gan phổi, cắt được: Cắt bỏ đại tràng phần gan phổi bị di HOẶC Điều trị tân bổ trợ (trong 2-3 tháng): FOLFIRI FOLFOX XELOX ± Bevacizumab ± Panitumumab ± Cetucimab ( với gen KRAS không bị đột biến) (Cân nhắc độ dài phác đồ điều trị) HOẶC CẮt bỏ ruột kết phần gan phổi bị di căn, sau dùng hố trị bổ trợ (trong 2-3 tháng): FOLFIRI FOLFOX XELOX ± Bevacizumab FOLFIRI FOLFOX ± Panitumumab FOLFIRI ± Cetucimab (với gen KRAS không đột biến) (cân nhắc độ dài đợt điều trị) Di gan phổi cắt được: - Phác đồ FOLFIRI FOLFOX XELOX ± Bevacizumab FOLFIRI FOLFOX ± Panitumumab FOLFIRI ± Cetuximab (với gen KRAS không bị đột biến) - Cân nhắc cắt đại tràng có nguy chảy máu cao Di cắt - Với BN dã điều trị FOLFOX/XELOX < 12 tháng: FOLFIRI ± Bevacizumab FOLFIRI ± ziv-aflibercept Irinotecan ± Bevacizumab Irinotecan ± ziv-aflibercept FOLFIRI ± (Cetuximab Panitumumab) (với gen KRAS không đột biến) + Irinotecan - Với BN điều trị FOLFOX/XELOX > 12 tháng điều trị 5-Fu/LV Capecitabine: Điều trị khởi đầu FOLFOX ± Bevacizumab XELOX ± Bevacizumab lâm sàng 3-6 tháng năm, sau tháng vòng năm - Theo dõi CEA 3-6 tháng x năm, sau tháng x 3-5 năm - CT ngực/bụng/xương chậu 3-6 tháng x năm sau 6-12 tháng vòng năm - Soi đại tràng năm khơng có soi đại tràng tiền phẫu thuật: có u tuyến tiến triển (lặp lại năm), khơng có u tuyến tiến triển (lặp lại năm sau năm) FOLFOX ± Cetuximab hay Panitumumab (với gen KRAS không đột biến) Irinotecan ± aflibercept h FOLFIRI ± hay Panitum gen KRAS k biến) + Irino FOLFIRI ± Bevacizumab FOLFIRI ± Cetuximab hay Panitumumab ( với gen KRAS không đột biến) FOLFOX ± Bevacizuma XELOX ± Bevacizuma Cetuximab h Panitumuma KRAS khôn + Irinotecan Ghi chú: + 5-Fu: 5-Fluorouracil + FOLFOX: Calciumfolinat + 5-Fu + Oxaliplatin + FLOX: 5-Fu + Oxaliplatin + FLOX: 5-Fu + Oxaliplatin + FOLFIRI: Calciumfolinat + 5-Fu + Irinotecan + XELOX: Capecitabine + Oxaliplatin ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ TH Y LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI. .. - Bệnh viện Bạch Mai, tiến hành đề tài: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine điều trị ung thư đại trực tràng Trung tâm y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với mục tiêu: Khảo sát. .. tình hình sử dụng liều dùng, cách dùng, hiệu điều trị Capecitabine phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng Trung tâm y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai Đánh giá tác dụng