Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội - 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HỒNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2014.Y Ngƣời hƣớng dẫn : PGS.TS PHẠM CẨM PHƢƠNG PGS HOÀNG THỊ PHƢỢNG Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng - Giám đốc Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai, PGS Hoàng Thị Phƣợng – Giảng viên Khoa Y dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội, ngƣời thầy tạo điều kiện, hƣớng dẫn bảo, cho nhiều ý kiến nhận xét quý báu nhƣ truyền đạt cho tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc q trình tơi thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện để tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, toàn thể thầy cô giáo Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu trình học tập trƣờng Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên cạnh, động viên, khích lệ tơi lúc khó khăn nhƣ q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 11 tháng năm 2020 Hoàng Đài Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thƣ Phổi 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Các yếu tố nguy 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.6 Chẩn đoán 10 1.1.7 Điều trị UTPKTBN 12 1.2 Tổng quan Paclitaxel 17 1.2.1 Cơ chế tác dụng 18 1.2.2 Dƣợc động học 18 1.2.3 Chỉ định 19 1.2.4 Chống định 19 1.2.5 Liều lƣợng cách dùng 20 1.2.6 Quá liều 22 1.2.7 Tác dụng không mong muốn 22 1.2.8 Hƣớng dẫn cách xử trí ADR 23 1.2.9 Tƣơng tác thuốc 24 1.2.10 Phụ nữ có thai 24 1.3 Tổng quan số nghiên cứu bật Paclitaxel 24 CHƢƠNG II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 Đối tƣợng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28 2.2.3 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 29 2.2.4 Nội dung nghiên cứu 29 2.3 Các tiêu nghiên cứu 30 2.3.1 Các tiêu nghiên cứu tình hình sử dụng Paclitaxel 30 2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu đánh giá TDKMM Paclitaxel 31 2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng nghiên cứu 31 2.4.1 Tiêu chí phân tích định - liều dùng Paclitaxel .31 2.4.2 Tiêu chí đánh giá tác dụng khơng mong muốn Paclitaxel 32 2.5 Phƣơng pháp xử trí số liệu 32 2.6 Đạo đức nghiên cứu 32 CHƢƠNG III DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 33 3.1.2 Tiền sử hút thuốc khai thác bệnh nhân 33 3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học 34 3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 36 3.1.5 Tình trạng di 36 3.1.6 Các phƣơng pháp điều trị áp dụng trƣớc 37 3.2 Đặc điểm liều dùng 37 3.2.1 Phác đồ điều trị hóa chất 38 3.2.2 Liều dùng 38 3.3 Tác dụng không mong muốn 38 3.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ huyết học 38 3.3.2 Tác dụng không mong muốn gan 40 3.3.3 Tác dụng không mong muốn thận 40 3.3.4 Tác dụng không mong muốn khác 41 KẾT LUẬN 45 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ Quốc gia Hoa Kì ) CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô Phổi ) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ biến cố bất lợi) IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thƣ giới) FDA Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm Thực phẩm Hoa Kì) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng khơng mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ giới ) UT Ung thƣ UTBM Ung thƣ biểu mô UTP Ung thƣ phổi UTPK TBN UTP TBN WH O Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Ung thƣ phổi tế bào nhỏ World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) UNL Giới hạn giá trị bình thƣờng NC CN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới thông hiểu ung thƣ quốc gia ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2.1: Giai đoạn bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ AJCC 11 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới 33 Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc bệnh nhân 34 Bảng 3.3 Bảng phân loại giai đoạn mô bệnh học 35 Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng trƣớc nhập viện điều trị .36 Bảng 3.5 Tình trạng di 37 Bảng 3.6 Các phƣơng pháp điều trị trƣớc 37 Bảng 3.7 Phác đồ điều trị hóa chất 38 Bảng 3.8 Liều dùng thực tế so với lý thuyết 38 Bảng 3.9 Tác dụng không mong muốn hệ huyết học 39 Bảng 3.10 Tác dụng không mong muốn gan 40 Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn thận 41 Bảng 3.12 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ huyết học 41 Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán 43 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.2.1: Cơng thức cấu tạo Paclitaxel 18 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) bệnh ung thƣ phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thƣ giới nhƣ Việt Nam Theo thống kê Globocan năm 2018, giới có khoảng 2,1 triệu ca mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mắc UTP loại ung thƣ gây tử vong hàng đầu nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu ngƣời chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong ung thƣ [1] Tại Việt Nam tính chung cho giới UTP đứng thứ sau ung thƣ gan, với 23667 trƣờng hợp mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thƣ, với tỷ lệ mắc nam 35,4/100000 dân nữ 11,1/100000 [2] Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm nhóm ung thƣ phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% Hai nhóm bệnh có tiên lƣợng phƣơng pháp điều trị khác UTPKTBN có tiên lƣợng tốt có nhiều lựa chọn điều trị [3],[4],[5] Chẩn đốn xác định UTP thƣờng khó khăn phổi quan nằm lồng ngực Ở giai đoạn sớm bệnh thƣờng khơng có biểu lâm sàng, có triệu chứng khơng đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với bệnh lý phổi khác Bệnh tiến triển âm thầm, đến triệu chứng trở nên rõ rệt bệnh giai đoạn muộn Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt phƣơng pháp hiệu nhƣng tổn thƣơng khu trú Khi bệnh giai đoạn khơng mổ đƣợc, hóa trị xạ trị phƣơng pháp điều trị Ðã có nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin Carboplatin điều trị UTPKTBN nƣớc Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên 560 bệnh nhân UTPKTBN ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m 24h) Paclitaxel 2 liều cao (250mg/m 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m ) cho kết tỷ lệ đáp ứng phác đồ có Paclitaxel liều thấp cao tƣơng ứng 26,5% 32,1%, cao phác đồ EP [27],[28],[29] Do tác dụng nhƣ độc tính chấp nhận đƣợc, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin trở thành phác đồ đƣợc sử dụng rộng rãi giới Ở Việt Nam chƣa có nhiều đề tài nghiên cứu paclitaxel điều trị UTPKTBN, chúng tơi đề xuất tiến hành nghiên cứu thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel Trung tâm Y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: Tình hình sử dụng Paclitaxel điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai Tyrosine kynase (TKIs), Tạp chí ung thư học Việt Nam, 16 (Phụ số 1), 190-196 43 Kubota T, Okano Y, Sakai M, et al (2016), Carboplatin plus Weekly Paclitaxel with Bevacizumab for 44 First-line Treatment of Non-small Cell Lung Cancer, Anticancer Res, 36 (1), 307-312 45 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al (2015), Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012, Int J Cancer, 136 (5), E359-86 46 Lê Thu Hà ( 2017) Đánh giá hiệu thuốc Erlotinib điều trị ung thƣ phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn, Nghiên cứu sinh tiến sĩ năm 2017, đại học Y Hà Nội 47 Lê Tuấn Anh, Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng (2013), Đặc điểm lâm sàng điều trị 1158 bệnh nhân ung thƣ phổi Trung tâm ung bƣớu Chợ Rẫy, Tạp chí Y học thực hành, (878), 20-22 48 Harvey I.P, David P.C, David H.J et al (2010) Lung cancer principles and practicce, 4rd edition, Lippincott William and Wolters Kluwer, Philadelphia, 324 49 Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam 2018 50 MIMS Việt Nam, Thông tin kê đơn biệt dƣợc Anzatax 51 Hàn Thị Thanh Bình (2018) “Nghiên cứu điều trị ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV hóa trị phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel etoposide” Luận án Tiến sĩ Y học , đại học Y Hà Nội 52 Hƣớng dẫn điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Bộ y tế năm 2018 53 Hƣớng dẫn điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ NCCN 2018 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh nhân A Thông tin Bệnh nhân Họ tên BN: Ngày vào viện: Chiều cao: Diện tích da bề mặt thể:………………………………………………………… Chẩn đoán ung thƣ Giai đoạn ………………… (T……….N………M…… ) 4.Cơ quan di căn: 5.Thời điểm phát bệnh ung thƣ: 6.Các phƣơng pháp điều trị sử dụng Phẫu thuật Hoá trị - Phác đồ ……………………… PP khác ……………………………… Bệnh mắc kèm: ………………………………………………………………… Các yếu tố nguy cơ: (1 ) Hút thuốc (4) Bệnh phế quản phổi (1) Ho khan (5) cấp Nhiễm trùng 10 Triệu chứng ung thƣ lan rộng chỗ (1) Tràn dịch màng phổi, màng tim 11 Xét nghiệm Xét nghiệm máu: Ngày Bình thƣờng RBC HCT Hemoglobin PLT WBC Xét nghiệm sinh hóa: Sau chu kì Ure Creatinin SGOT SGPT Bilirubin tồn phần 12.Chẩn đốn hình ảnh: Tên xét nghiệm Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng Chụp cắt lớp vi tính Chụp PET/CT Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân Nội soi phế quản Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Nội soi trung thất –lồng ngực Kĩ thuật khác 13 Mô bệnh học Xét nghiệm mô bệnh học: (1)UTBM tế bào vảy (2) UTBM tế bào nhỏ (3) UTBM tuyến B: Thông tin sử dụng thuốc Phác đồ hóa chất (1) Đơn hóa trị (2) Đa Hóa trị Phác đồ:……………………………………………………………………… Liều dùng Hoạt chất Biệt dƣợc Hàm lƣợng Liều dùng lý thuyết Liều dùng thực tế Ngày bắt đầu dùng Thời gian dùng Thời điểm dùng Đƣờng dùng Lƣu ý Xét nghiệm máu sau chu kì điều trị: Sau chu kì RBC HCT Hemoglobin PLT WBC BCTT Xét nghiệm sinh hóa sau chu kì điều trị Sau chu kì RBC HCT Hemoglobin PLT WBC BCTT Sau chu kì Ure Creatinin SGOT SGPT Bilirubin tồn phần C TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Thiếu máu Suy tủy xƣơng Giảm bạch cầu hạt Sốt Nhiễm khuẩn Rối loạn thần kinh cảm giác Mất ngủ Đau đầu Rối loạn vị giác Chóng mặt Rối loạn nhịp tim Hạ huyết áp Khó thở Ho Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Chán ăn Viêm miệng Đau bụng Táo bón Rối loạn dày Rối loạn chức gan Rụng tóc Phản ứng da Đau khớp Đau Mệt mỏi PHỤ LỤC : BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN UNG THƢ QUỐC GIA HOA KÌ 2000 ( NCI- CTC ) Độc tính Huyết học: Bạch cầu (G/l) Tiểu cầu (x10) Huyết sắc tố (g/l) Huyết sắc tố (mmol/l) Bạch cầu hạt (G/l) Tác dụng không mong muốn khác Buồn nôn Độc tính Nơn Buồn nơn Ỉa chảy Viêm lt dày Dị ứng Táo bón Chán ăn Rối loạn vị giác Mệt mỏi Giảm cân Rụng tóc Mất ngủ Chóng mặt Đau đầu Độc tính tai Ban da Cơ xƣơng khớp Viêm Đau Đau khớp Gan: Billirubin SGOT, SGPT Thận: Creatinine Ure (mmol/l) ... chất Paclitaxel Trung tâm Y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: Tình hình sử dụng Paclitaxel điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện. ..ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI. .. viện Bạch Mai Tác dụng không mong muốn Paclitaxel điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai CHƢƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thƣ Phổi