Khảo sát tình hình sử dụng và đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại trung tâm y học hạt nhân ung bướu bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HƯƠNG GIANG Mã sinh viên: 1101122 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HƯƠNG GIANG Mã sinh viên: 1101122 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Thị Thúy Vân TS Phạm Cẩm Phương Nơi thực hiện: Bộ Môn Dược lâm sàng Đại học Dược Hà Nội Trung Tâm Y học hạt nhân & ung bướu Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới TS Phạm Thị Thúy Vân - Phó trưởng Bộ Môn Dược lâm sàng -Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy hướng dẫn bảo tận tình, cho nhiều ý kiến nhận xét quý báu truyền đạt cho tinh thần làm việc khoa học hăng say, nghiêm túc trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn TS Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Ths Nguyễn Thị Lệ Minh - Dược sĩ lâm sàng - Khoa Dược - Bệnh viện Bạch Mai có góp ý tạo điều kiện tốt sẵn sàng giải đáp thắc mắc để hoàn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu, Phòng Kế hoạch -Tổng hợp, Khoa Dược Phòng Lưu trữ bệnh án tạo điều kiện để thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng ban -Trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể thầy cô giáo trường cho kiến thức quý báu trình học tập trường Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn bệnh nhân đồng hành với suốt trình thực nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên cạnh, động viên, khích lệ lúc khó khăn trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016 Lê Thị Hương Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Dịch tễ học UTTBG giới Việt Nam 1.1.2 Chẩn đoán UTTBG 1.1.3 Phân loại giai đoạn UTTBG 1.1.4 Điều trị UTTBG 1.2 Tổng quan sorafenib 10 1.2.1 Cơ chế tác dụng sorafenib 10 1.2.2 Đặc điểm dược lực học 10 1.2.3 Đặc điểm dược động học 11 1.2.4 Chỉ định 12 1.2.5 Liều lượng & cách dùng 12 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, lưu ý & thận trọng sử dụng 14 1.2.7 Một số nghiên cứu bật sorafenib trình nghiên cứu, phát triển thuốc & sử dụng thuốc lâm sàng 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 20 2.3 Các tiêu nghiên cứu 22 2.3.1 Các tiêu nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng sorafenib 22 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu đánh giá TDKMM sorafenib 23 2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng nghiên cứu 23 2.4.1 Tiêu chí phân tích định - liều dùng sorafenib 23 2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu điều trị sorafenib 24 2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM sorafenib 26 2.5 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trình điều trị UTTBG 30 3.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30 3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33 3.2 Đánh giá TDKMM sorafenib trình điều trị UTTBG 39 3.2.1 Tỷ lệ xuất TDKMM trình sử dụng sorafenib 39 3.2.2 Mức độ nghiêm trọng TDKMM trình sử dụng sorafenib 43 3.2.3 Biện pháp xử trí TDKMM sorafenib 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48 4.1 Bàn luận đặc điểm sử dụng sorafenib nhóm bệnh nhân nghiên cứu 48 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52 4.2 Bàn luận TDKMM sorafenib trình điều trị UTTBG 59 4.3.1 Bàn luận tỷ lệ xuất TDKMM trình sử dụng sorafenib 59 4.3.2 Bàn luận mức độ nghiêm trọng TDKMM trình sử dụng sorafenib 61 4.3 Một số hạn chế nghiên cứu 62 KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải AASLD American Association for the Study of Liver Diseases (Hội gan mật Hoa Kì) AFP α- fetoprotein APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver (Hội gan mật Châu Á - Thái Bình Dương) BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona) CLVT Cắt lớp vi tính CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) CTCAE Common Terminology Criteria of Adverse Events (Tiêu chí thuật ngữ thường gặp biến cố bất lợi liên quan đến điều trị) EASL European Association for the Study of the Liver (Hội gan mật Châu Âu) FDA Food & Drug Administration (Cục Quản lý Dược phẩm Hoa Kì) HBV Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B) HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCV Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C) HFSR Hand - Foot Skin Reaction (Phản ứng da bàn tay - bàn chân) INR International normalized ratio (Chỉ số bình thường hóa quốc tế) MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) NCI National Cancer Institute (Viện ung thư quốc gia) PS Performance status (Thang điểm tổng trạng) PST Performance status test (Thang điểm tổng trạng) RFA Radiofrequency ablation (Phá hủy khối u chỗ sóng cao tần) TACE Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc mạch) TDKMM Tác dụng không mong muốn TMC Tĩnh mạch cửa TNM Tumour, Lymp Node, Metastasiss (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UTTBG Ung thư biểu mô tế bào gan DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Phân chia chi tiết giai đoạn UTTBG theo Barcelona .7 Bảng 1.2: Thay đổi liều khuyên dùng tượng nhiễm độc da .13 Bảng 3.1: Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 30 Bảng 3.2: Một số đặc điểm liên quan đến phân loại giai đoạn bệnh .32 Bảng 3.3: Phân tích định sử dụng sorafenib 33 Bảng 3.4: Liều dùng thời điểm T-X, T0, T1, T2, T3 34 Bảng 3.5: Phân tích phù hợp liều dùng sorafenib 35 Bảng 3.6: Đáp ứng lâm sàng, thay đổi kích thước khối u, đáp ứng khối u sau tháng, tháng, tháng sử dụng sorafenib .36 Bảng 3.7: Mối liên quan số yếu tố đáp ứng u gan thời điểm sau tháng sử dụng sorafenib 38 Bảng 3.8: Tỷ lệ xuất TDKMM sorafenib suốt thời gian nghiên cứu 40 Bảng 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận TDKMM thời điểm tháng, tháng, tháng sau sử dụng sorafenib 41 Bảng 3.10: Thời điểm xuất TDKMM HFSR & tiêu chảy 42 Bảng 3.11: Mức độ nghiêm trọng chung TDKMM thời gian nghiên cứu 43 Bảng 3.12: Biện pháp xử trí TDKMM .47 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2011 Hình 2.1: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 21 Hình 3.1: Số lượng bệnh nhân mục tiêu, tiêu nghiên cứu 29 Hình 3.2: Đáp ứng AFP huyết bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị 37 Hình 3.3: Biểu đồ xác suất tích lũy ghi nhận TDKMM tiêu chảy & HFSR mẫu nghiên cứu theo thời gian 42 Hình 3.4: Mức độ nghiêm trọng TDKMM thời điểm 44 Hình 3.5: Mức độ nghiêm trọng TDKMM theo hệ quan sau tháng sử dụng sorafenib .45 Hình 3.6: Mức độ nghiêm trọng TDKMM theo hệ quan sau tháng sử dụng sorafenib .45 Hình 3.7: Mức độ nghiêm trọng TDKMM theo hệ quan sau tháng sử dụng sorafenib .46 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan, chủ yếu ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt ung thư tế bào gan - UTTBG), loại ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi ung thư dày Tỷ lệ mắc UTTBG khác vùng địa lý giới, liên quan đến khác biệt tần suất yếu tố nguy cơ, trực tiếp tình trạng nhiễm virút viêm gan B C mạn tính Việt Nam nằm số quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B C cao [2], [7], [28] Theo số liệu từ GLOBOCAN 2012, nước ta ung thư gan loại ung thư đứng hàng thứ sau ung thư phổi, loại ung thư gây tử vong hàng đầu nam giới [28] UTTBG loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp phát bệnh giai đoạn tiến triển giai đoạn muộn, không phù hợp với phương pháp điều trị triệt phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy khối u qua da [17], [21] Các bệnh nhân UTTBG không định phẫu thuật thường áp dụng phương pháp điều trị thay nút hóa động mạch (TACE), xạ trị, hóa trị,… Những năm gần đây, điều trị nhắm đích (targeted therapy) tiến chuyên ngành ung thư nói chung ung thư gan nói riêng Với nghiên cứu công bố cho thấy, thuốc nhắm đích giúp gia tăng đáp ứng điều trị, kéo dài thời gian bệnh ổn định, tăng thời gian sống thêm tác dụng phụ [22] Sorafenib thuốc thuộc nhóm thuốc cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị ung thư gan người vào tháng 11 năm 2007 áp dụng điều trị nhiều nước giới có Việt Nam Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược chứng minh hiệu sorafenib kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [37] Bên cạnh hiệu điều trị chứng minh, sorafenib có số TDKMM định, đặc biệt phản ứng da bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin Reaction: HFSR), phát ban, tiêu chảy, mệt mỏi số triệu chứng đường tiêu hóa [24], [55], [56] Hiện nay, Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu tình hình sử dụng TDKMM sorafenib điều trị UTTBG Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trung tâm hàng đầu nước vấn đề chẩn đoán điều trị ung thư, số lượng bệnh nhân chẩn đoán UTTBG chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân định sử dụng sorafenib để điều trị UTTBG chiếm tỷ lệ cao Xuất phát từ tình hình đó, tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng đánh giá tác dụng không mong muốn sorafenib điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu -Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Đánh giá tác dụng không mong muốn thuốc sorafenib trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Kém hấp thu – Thay đổi chế độ ăn Chỉ định ống nuôi ăn, khó khăn việc ăn uống Đe dọa sống, định can thiệp Chết Buồn nôn Mất cảm giác ngon miệng không làm thay đổi thói quen ăn uống Giảm ăn uống đường miệng không làm giảm cân đáng kể, nước thiếu dinh dưỡng Việc ăn uống đường miệng không đủ khả cung cấp calo dịch, đặt ống nuôi định nhập viện 4.5.- Nôn 1-2 lần (cách phút/24h) 3-5 lần (cách phút/24h) ≥6 lần (cách phút/24h), đặt ống nuôi dày định nhập viện Đe dọa tính mạng, định can thiệp cấp Chết Sốt 38.0-39.00C >39.0-400C >40.00C vòng ≤24h >40.00C vòng >24h Chết Giả cúm Triệu chứng nhẹ Triệu chứng trung bình Triệu chứng nặng 4.5.- Nhiễm trùng Khu trú, định can thiệp chỗ da Chỉ định can thiệp đường uống (kháng sinh, kháng nấm, kháng virút) Kháng sinh đường tiêm, kháng nấm, kháng vi rút định, X-quang phẫu thuật định Đe dọa sống, định can thiệp Chết Viêm biểu mô – Khu trú, định can thiệp chỗ Kháng sinh đường tiêm, kháng nấm, kháng virút định, X-quang phẫu thuật định Đe dọa sống, định can thiệp Chết Kéo dài QTc 450-480ms khoảng QT QTc 481-500ms QTC≥501ms tối thiểu khoảng phân cách ECG QTc≥501 >60ms có dấu hiệu loạn nhịp nghiêm trọng - Tăng INR >1-1.5ULN; >1-1.5 lần dùng thuốc chống đông máu >1.5-2.5ULN; >1.5-2.5 lần dùng thuốc chống đông má >2.5ULN; >2.5 lần dùng thuốc chống đông máu – 5- Giảm