Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

LỜI CẢM ƠN Qua trình học tập nghiên cứu hồn thành khóa luận, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người ln hết lịng dạy bảo tạo điều kiện cho tơi suốt q trình nghiên cứu Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người giúp đỡ, bảo nhiều trình thực khóa luận Xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy mơn Ung thư Y học hạt nhân, cán Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho tơi q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phịng đào tạo Bộ mơn Ung thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện để tơi có hội tiếp cận thực đề tài khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn Sinh viên Lê Thu Phương DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải American Association for the Study of Liver Diseases AASLD - Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ AFP Alpha Fetoprotein ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính Common Terminology Criteria for Adverse Events CT CAE – Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá yếu tố bất lợi ECOG Thang điểm đánh giá thể trạng HBV Hepatitis B virus – Virus viêm gan B HCV Hepatitis C virus – Virus viêm gan C HFRS Hand foot reaction syndrome – Phản ứng da bàn tay chân Positron Emission Tomography/Computed Tomography PET/CT - Chụp xạ hình cắt lớp positron/cắt lớp vi tính PIVKA-II Prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonistII RFA Radio-frequency ablation – Đốt sóng cao tần SIRT Selected internal radiation therapy – Xạ trị chọn lọc TACE Transarteral Arterial Chemo Embolization – Nút mạch hóa chất UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan WHO Word Health Organization – Tổ chức Y tế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 21 Bảng 3.2 Bệnh lý kèm theo 22 Bảng 3.3 Liều điều trị Sorafenib 24 Bảng 3.4 Mức độ tác dụng không mong muốn 26 Bảng 3.5 Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26 Bảng 3.6 Thời gian xuất tác dụng không mong muốn 27 Bảng 3.7 Ảnh hưởng tác dụng không mong muốn đến liều điều trị 27 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan Hình 1.2 Hình ảnh ung thư biểu mơ tế bào gan CLVT Hình 1.3 Hình ảnh tổn thương ác tính gan PET/CT Hình 1.4 Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018 14 Hình 4.1 Phân bố giới tính 21 Hình 4.2 Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC 23 Hình 4.3 Các phương pháp điều trị trước 24 Hình 4.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng khơng mong muốn 25 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 1.1.3 Cận lâm sàng 1.1.4 Chẩn đoán xác định 1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn 1.1.6 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1.2 Tổng quan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan sorafenib 11 1.2.1 Phương pháp điều trị trúng đích 11 1.2.2 Sorafenib điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 13 Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18 2.2.2 Cỡ mẫu 18 2.2.3 Phương pháp thu thập phân tích thơng tin, số liệu 18 2.3 Các tiêu nghiên cứu 18 2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân 18 2.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn điều trị Sorafenib 19 2.4 Đạo đức nghiên cứu 19 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 20 Chương 3: KẾT QUẢ 21 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 21 3.1.1 Phân bố tuổi, giới 21 3.1.2 Tình trạng bệnh lý bệnh nhân 22 3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị 23 3.1.4 Các phương pháp điều trị trước điều trị sorafenib 24 3.1.5 Liều sorafenib định cho bệnh nhân 24 3.2 Đánh giá tình hình tác dụng khơng mong muốn Sorafenib 25 3.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn 25 3.2.2 Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26 3.2.3 Thời gian xuất tác dụng không mong muốn 27 3.2.3 Ảnh hưởng tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib 27 Chương 4: BÀN LUẬN 29 4.1 Các đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 29 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 29 4.1.2 Tình trạng bệnh lý bệnh nhân 30 4.1.3 Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị 30 4.1.4 Các phương pháp điều trị trước 31 4.1.5 Liều điều trị 31 4.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn sorafenib 31 4.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn 31 4.2.2 Thời gian xuất tác dụng không mong muốn 32 4.2.3 Ảnh hưởng tác dụng không mong muốn đến điều trị 32 Chương 5: KẾT LUẬN 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan loại ung thư phổ biến nhất, nguyên nhân chủ yếu gây tử vong bệnh nhân ung thư giới nói chung Việt Nam nói riêng Tại Việt Nam, năm 2018, UTBMTBG đứng đầu tỷ lệ mắc tỉ lệ tử vong Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng tiêu chuẩn vàng chứng mô bệnh học Có nhiều phương pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh thể trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị ngày phát triển cải thiện Trong điều trị trúng đích phương pháp định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn thuốc đầu tay lựa chọn sorafenib(Nexavar) Như biết, phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội khoa có ưu điểm nhược điểm định Bên cạnh việc đem lại hội cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp điều trị đích thuốc điều trị sorafenib gây tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng hay nhiều đến chất lượng sống bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Mặc dù phương pháp áp dụng nhiều năm Việt Nam đến nay, có nghiên cứu sâu tác dụng khơng mong muốn sorafenib Do thực đề tài nghiên cứu “Đánh giá tác dụng không mong muốn sorafenib điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” Trung tâm YHHN Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu sau: - Mô tả số đặc điểm bệnh nhân UTBMTBG điều trị sorafenib - Đánh giá tác dụng không mong muốn bệnh nhân UTBMTBG điều trị sorafenib Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan a Dịch tễ học Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% trường hợp ung thư gan Các khối u ác tính xuất phát từ tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer … ung thư gan ngun phát khơng phải UTBMTBG [19] Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan loại ung thư phổ biến giới, nguyên nhân chủ yếu gây tử vong bệnh nhân ung thư Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ tỉ lệ mắc lại xếp thứ tỉ lệ tử vong giới [2] Tại Việt Nam, năm 2018, ung thư gan đứng thứ nam giới đứng thứ nữ giới tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong cao, đứng thứ hai giới Trung bình năm nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mắc gần 21000 ca tử vong [21] b Các yếu tố nguy gây ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều yếu tố nguy gây nên UTBMTBG, yếu tố nguy là: - Virus viêm gan B (HBV): HBV yếu tố nguy gây UTBMTBG Trên giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính Nguy người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao người bình thường tới hàng trăm lần [21] Tổ chức y tế giới (WHO) ghi nhận HBV nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ sau thuốc [6] - Virus viêm gan C (HCV): Trên giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính Tỷ lệ UTBMTBG người xơ gan HCV 25-30% [21] - Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày kéo dài nguy bị ung thư gan tăng lên, nhiên chế chủ yếu thông qua xơ gan[3] Tiến triển tự nhiên tổn thương gan rượu từ viêm gan rượu sau đến gan thối hóa mỡ xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan Rượu gây tổn thương gan thông qua nội độc tố, chất oxy hóa q trình viêm [23] - Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển gan xơ, xơ gan nặng khả bị UTBMTBG cao [21] Theo nghiên cứu Đào Văn Long cộng 72 bệnh nhân UTBMTBG điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan 91,7% [8] - Aflatoxin B1: Là độc tố tạo nấm Aspergillus, loại nấm phát triển nhanh lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu,…khi bảo quản mơi trường nóng ẩm Aflatoxin B1 chất gây ung thư mạnh, gắn vào DNA gây tổn thương tế bào đột biến gen P53[21] 4.1.4 Các phương pháp điều trị trước Phần lớn bệnh nhân điều trị phương pháp khác trước định dùng sorafenib Còn 40% số bệnh nhân định dùng Sorafenib từ đầu Các phương pháp định điều trị trước cho bệnh nhân gồm có phẫu thuật, đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch hóa chất (TACE) xạ trị chọn lọc (SIRT) Trong phương pháp lựa chọn nhiều TACE, chiếm 48% Bệnh nhân điều trị TACE đơn độc (30%) kết hợp với phẫu thuật (8%) RFA (10%) 4.1.5 Liều điều trị Liều sorafenib khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 400mg/ngày (2 viên/ngày) chia lần Bệnh nhân định liều 600mg 800mg ngày tùy giai đoạn bệnh thể trạng bệnh nhân Trong nhóm nghiên cứu chúng tơi có đến 60% bệnh nhân nhóm nghiên cứu định liều sorafenib 800mg/ngày 32% điều trị với liều 400mg/ngày So sánh tương quan liều dùng sorafenib xuất tác dụng không mong muốn, chúng tơi nhận thấy số bệnh nhân có tác dụng phụ, số bệnh nhân điều trị với liều 800mg chiếm tỉ lệ cao Tuy nhiên sau tính toán hệ số tương quan pearson, kết thu khơng có ý nghĩa nghiên cứu Hiện chưa có nghiên cứu cơng bổ có liên quan liều sorafenib khởi đầu xuất tác dụng không mong muốn 4.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn sorafenib 4.2.1 Mức độ tác dụng khơng mong muốn Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn sử dụng thuốc, chiếm 32% Trong hay gặp 31 phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% số bệnh nhân có tác dụng phụ Trong nghiên cứu A Granito, S Marinelli cộng sự, tỉ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn lớn nhiều, 81,9%, tác dụng phụ hay gặp HFRS, tương đồng với nghiên cứu Có thể giải thích chênh lệch mẫu nghiên cứu nhỏ hơn, đối tượng nghiên cứu bệnh nhân điều trị ngoại trú, có nghĩa thể trạng bệnh nhân tương đối tốt tình trạng bệnh ổn định Trong nghiên cứu sử dụng phân độ tác dụng không mong muốn theo “Tiêu chuẩn Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất lợi” Hoa Kỳ (CT CAE) Kết thu cho thấy mức độ tác dụng không mong muốn gặp phải thường độ 1, triệu chứng thường nhẹ không ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày bệnh nhân 4.2.2 Thời gian xuất tác dụng không mong muốn Nhóm bệnh nhân nghiên cứu định sử dụng thuốc uống theo dõi theo chu kỳ tháng 62,5% bệnh nhân xuất tác dụng không mong muốn chu kỳ sử dụng thuốc Các bệnh nhân xuất muộn thường chu kỳ đầu điều trị Nghiên cứu Maria Reig cho kết tương tự với thời gian xuất tác dụng không mong muốn 60 ngày hầu hết bệnh nhân.[24] 4.2.3 Ảnh hưởng tác dụng không mong muốn đến điều trị Thông thường bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn tiêu chảy, tăng huyết áp sử dụng thuốc để cải thiện triệu chứng tránh biến chứng tác dụng gây Một số tác dụng phụ HFRS, viêm loét miệng hay mệt mỏi mức độ nhẹ thay đổi chế độ dinh dưỡng theo dõi vài ngày đến tuần, tác triệu chứng không cải thiện định thuốc hỗ trợ Nếu triệu chứng bất lợi không cải thiện dùng thuốc hỗ trợ bệnh nhân xem xét giảm liều 32 thuốc dừng thuốc tùy mức độ nặng triệu chứng thể trạng bệnh nhân Kết nghiên cứu cho thấy 13 số 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng khơng mong muốn tự triệu chứng sau vài ngày vài tuần hay cải thiện thuốc hỗ trợ đường uống bôi mà không cần phải thay đổi liều điều trị bệnh nhân định giảm liều thuốc từ 800mg xuống 400mg triệu chứng lâm sàng biến vào chu kỳ sau bệnh nhân phải dừng thuốc có kêt hợp đến tác dụng khơng mong muốn có tác dụng không mong muốn mức độ (mức độ trung bình) khơng thể cải thiện thuốc hỗ trợ 33 Chương 5: KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị sorafenib Trung tâm YHHN Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 rút số kết luận sau: Đặc điểm bệnh nhân – Phần lớn bệnh nhân độ tuổi trung niên (tuổi trung bình 60,38 ±10.047), đa phần nam giới (tỉ lệ nam/nữ = 9/1) – Đa số bệnh nhân đến điều trị có bệnh lý mà chủ yếu viêm gan B xơ gan – Các bệnh nhân nhập viện đa phần gian đoạn trung gian tiến triển (BCLC B chiếm 54%; BCLC C chiếm 38%) Đánh giá tác dụng không mong muốn – Số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ chiếm 32%, tương đối thấp so với nghiên cứu tương tự giới – Tác dụng không mong muốn thường gặp HFRS, chiếm 50% số trường hợp có tác dụng phụ – Các triệu chứng tác dụng phụ thường mức độ nhẹ xuất chu kỳ đầu điều trị – Phần lớn triệu chứng không mong muốn không gây ảnh hưởng đến điều trị sorafenib Có bệnh nhân phải giảm liều thuốc bệnh nhân phải dừng thuốc tác dụng không mong muốn 34 DANH MỤC THAM KHẢO Bolondi Luigi(2003), "Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis", Journal of Hepatology, 39(6), 1076-1084 Bray Freddie, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram cộng sự(2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424 Brose Marcia S, Catherine T Frenette, Stephen M Keefe cộng (2014), Management of sorafenib-related adverse events: a clinician’s perspective, Seminars in oncology, Elsevier, tr S1-S16 Bruix Jordi Josep M Llovet(2009), "Major achievements in hepatocellular carcinoma", The Lancet, 373(9664), 614-616 Brunocilla Paola Rita, Franco Brunello, Patrizia Carucci cộng sự(2013), "Sorafenib in hepatocellular carcinoma: prospective study on adverse events, quality of life, and related feasibility under daily conditions", Medical oncology, 30(1), 345 Colli Agostino, Mirella Fraquelli, Giovanni Casazza cộng sự(2006), "Accuracy of Ultrasonography, Spiral CT, Magnetic Resonance, and Alpha-Fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review CME", The American Journal of Gastroenterology, 101(3), 513-523 Cho Yun Ku, Jae Kyun Kim, Wan Tae Kim cộng sự(2009), "Hepatic resection versus radiofrequency ablation for very early stage hepatocellular carcinoma: A Markov model analysis", Hepatology, 51(4), 1284-1290 Đào Văn Long(2012), "Ung thư biểu mô tế bào gan", Bệnh học nội khoa, "EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma", 2012), European Journal of Cancer, 48(5), 599-641 10 Fujiyama S, T Morishita, K Sagara cộng sự(1986), "Clinical evaluation of plasma abnormal prothrombin (PIVKA-II) in patients with hepatocellular carcinoma", Hepato-gastroenterology, 33(5), 201-205 11 Heimbach Julie K, Laura M Kulik, Richard S Finn cộng sự(2018), "AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma", Hepatology, 67(1), 358-380 12 Hoàng Thị Nhàn (2018), Nhận xét đặc điểm lâm sàng xét nghiệm PIVKA-II bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Bệnh viện Bạch Mai, H.: ĐHQGHN, Khoa Y-Dược 13 KE Stuart(2012), Primary Hepatic Carcinoma 14 Llovet Josep M, Sergio Ricci, Vincenzo Mazzaferro cộng sự(2008), "Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma", New England journal of medicine, 359(4), 378-390 15 Llovet Josep M., Josep Fuster Jordi Bruix(1999), "Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: Resection versus transplantation", Hepatology, 30(6), 1434-1440 16 Long Đào Văn Đào Việt Hằng(2014), "Đánh giá kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan đốt nhiệt sóng cao tần với loại kim lựa chọn theo kích thước khối u." 17 Lưu Minh Diệp Đào Văn Long, Trần Minh Phương(2007), "Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, alpha fetoprotein hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị nhiệt tần số radio", Tạp chí Nghiên cứu y học 18 Mazzaferro Vincenzo, Enrico Regalia, Roberto Doci cộng sự(1996), "Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis", New England Journal of Medicine, 334(11), 693-700 19 Moradpour Darius Hubert E Blum(2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 17(5), 477-483 20 Nguyễn Thị Thu Hường(2020), "Đánh giá kết điều trị thuốc sorafenib bệnh nhân ung thư gan nguyên phát" 21 Parkin D M., F Bray, J Ferlay cộng sự(2005), "Global Cancer Statistics, 2002", CA: A Cancer Journal for Clinicians, 55(2), 74-108 22 Poté Nicolas, Franỗois Cauchy, Miguel Albuquerque v cỏc cng s(2015), "Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion", Journal of hepatology, 62(4), 848-854 23 "Phác đồ chẩn đốn điều trị UTBMTBG- Khoa Tiêu hóa- Bệnh viện Bạch Mai." 24 Reig Maria, Ferran Torres, Carlos Rodriguez-Lope cộng sự(2014), "Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib", Journal of hepatology, 61(2), 318-324 25 Trần Nhân("Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư" 26 Vogel A., A Cervantes, I Chau cộng sự(2018), "Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up", Annals of Oncology, 29, iv238-iv255 27 Lau W Y., W T Leung, S Ho cộng sự(1994), "Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study", Br J Cancer, 70(5), 994-999 PHỤ LỤC Phụ lục Bệnh án nghiên cứu I Thông tin BN Mã số BA: Họ tên BN: Giới tính: Nam/Nữ Tuổi: Thể trạng: Chiều cao (kg) Cân nặng (m) BMI Chẩn đốn: Ung thư biểu mơ tế bào gan Giai đoạn: (Theo BCLC) Bệnh lý kèm theo (Nếu có) Các phương pháp điều trị trước điều trị Sorafenib: Liều điều trị Sorafenib cho bệnh nhân: Thời gian bắt đầu điều trị Sorafenib: II Đánh giá tác dụng không mong muốn điều trị Sorafenib Bệnh nhân có gặp phải tác dụng Phản ứng da bàn tay chân không mong muốn từ bắt đầu Nổi ban, dát sẩn vùng da khác điều trị Sorafenib không? Tiêu chảy Viêm miệng Tăng huyết áp Mệt mỏi Triệu chứng khác (cụ thể) Thời gian xuất tác dụng Xuất tháng đầu điều trị không mong muốn: thuốc/ xuất sau tháng Mức độ nặng tác dụng không mong muốn: (Phân độ theo CT CAE) Ảnh hưởng đến liều điều trị thuốc? Không thay đổi/Giảm liều/Dừng thuốc Phụ lục Bảng phân chia giai đoạn UTBMTBG theo BCLC Giai đoạn BCLC Rất sớm Sớm ECOG Hình thái khối u Okuda khối < 2cm I A1 khối