Bước đầu đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III tại bệnh viện phổi trung ương 2016 2020

Ung thư phổi (UTP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe lớn trên toàn cầu, tỷ lệ mắc và tử vong không ngừng gia tăng với tỉ lệ gần 12% tổng số người bệnh ung thư mới và vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu với khoảng 1,8 triệu người mỗi năm 1. Mặc dù đã có những tiến bộ đột phá trong sự hiểu biết về di truyền học của bệnh ung thư phổi, hệ thống miễn dịch trong kiểm soát ung thư phổi và các phương pháp điều trị ung thư phổi hiệu quả. Nhưng vấn đề điều trị và kiểm soát ung thư phổi vẫn là thách thức cho ngành y tế và cho cả xã hội, cần thiết phải có thêm nhiều nghiên cứu, thử nghiệm, phương pháp điều trị tối ưu, cá thể hóa cho riêng mỗi loại ung thư phổi khác nhau. Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 14% người bệnh ung thư phổi. Trong đó giai đoạn giới hạn được chẩn đoán khi đầu tiên nhập viện chỉ khoảng 30%. Tiên lượng với thời gian sống trung bình từ 25 đến 30 tháng đối với UTPTBN giai đoạn giới hạn, tỷ lệ sống 5 năm 2530% và 8 đến 13 tháng đối với UTPTBN giai đoạn lan tràn2. Điều trị UTPTBN hiện nay là đa mô thức như phẫu thuật, hóa trị đơn thuần, hóa xạ trị đồng thời, hóa xạ trị tuần tự, liệu pháp miễn dịch, điều trị đích, điều trị giảm nhẹ. Nhưng các công trình nghiên cứu cho thấy hóa xạ tri đồng thời vẫn hiệu quả nhất giúp kéo dài thời gian sống thêm, hạn chế tiến triển di căn và tái phát. HXTĐT giúp giảm 14% tỷ lệ tử vong và tăng 5,4% trong tỷ lệ sống 3 năm so với chỉ dùng hóa trị đơn thuần (14,3% so với 8,9%, với p=0,001). Kiểm soát tại chỗ được cải thiện 25,3% cho hóa xạ trị đồng thời so với hóa trị đơn thuần2. Nghiên cứu của Takada (2002) thấy hóa xạ trị đồng thời tốt hơn so với tuần tự nhưng độc tính cao hơn 3. Một nghiên cứu của FaivreFin và cộng sự (2017) so sánh hóa xạ trị đồng thời thấy thời gian sống trung bình của nhóm xạ trị 2 lầnngày nhiều hơn 1 lần ngày (30 tháng và 25 tháng), tỷ lệ sống sau 24 tháng (56% so với 51%) nhưng độc tính cao hơn4. Một nghiên cứu 2016 trên 157 người bệnh về đáp ứng khối u sau hóa xạ trị đồng thời bước 1 của Halvorsen và cộng sự từ 20052011 thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 23%, đáp ứng 1 phần 67%5. Xạ trị đồng thời với Carboplatin và Cisplatin kết hợp Etoposide vẫn là điều trị chuẩn trong các hướng dẫn quốc tế, không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa Carboplatin hay Cisplatin, tuy nhiên Carboplatin có ít độc tính hơn trên thần kinh 2,6,7. Tại Việt Nam có khá ít nghiên cứu về UTPTBN, các nghiên cứu đánh giá trên cả giai đoạn IV, một nghiên cứu của Võ Văn Xuân (2009) tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 68,9%, đáp ứng toàn bộ 96,7%, tỷ lệ sống thêm trung bình là 36,8 tháng, 2 năm 62,7%, sống thêm 5 năm 23,4%8. Nghiên cứu của Lê Văn Giao và cộng sự hóa xạ tri kết hợp giai đoạn 20102015 tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 71,4%, đáp ứng toàn bộ đạt 97,6%, tỷ lệ sống thêm sau 2,3,5 năm lần lượt 32,2%, 22%, 8,5%9. Mặc dù HXTĐT là điều trị chuẩn cho UTPTBN, tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT trên thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều tranh luận vì nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng tăng lên khi phối hợp hai “vũ khí” điều trị cùng lúc. Phác đồ hiện tại đang dùng là hóa trị kết hợp xạ trị đồng thời hoặc tuần tự với ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III. Tại Việt Nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều hạn chế, việc áp dụng hóaxạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi tế bào nhỏ nói riêng còn nhiều mới mẻ và thách thức. Tại Bệnh Viện Phổi Trung Ương hiện chưa có một nghiên cứu nào về kết quả hóa xạ trị đồng thời với UTPTBN. Câu hỏi đặt ra là điều trị hóaxạ trị đồng thời cho người bệnh UTPTBN giai đoạn II, III tại Bệnh viện Phổi Trung Ương có an toàn và hiệu quả cao không? Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài Bước đầu đánh giá kết quả hóaxạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III tại bệnh viện phổi trung ương 20162020” với 2 mục tiêu sau: 1: Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III tại bệnh viện phổi trung ương 20162020. 2: Bước đầu đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III tại bệnh viện phổi trung ương 20162020.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THÀNH CÔNG BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN II, III TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG 2016-2020 Chuyên ngành : Lao & Bệnh Phổi Mã số : 8720109 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS BÙI MỸ HẠNH HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình học tập hồn thành luận văn, tơi nhận bảo tận tình Thầy Cơ giúp đỡ nhiệt tình bạn bè Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: - Ban giám hiệu, Phịng đào tạo, Bộ mơn Lao Bệnh Phổi Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Phổi Trung ương giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu - PGS.TS Bùi Mỹ Hạnh - giảng viên môn lao bệnh phổi, người thầy trực tiếp hướng dẫn, cho nhiều kiến thức quý báu, bảo tận tình, động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu khoa học hồn thành luận văn - BSCKII Đặng Văn Khiêm, trưởng khoa ung bướu - bệnh viện phổi trung ương, người thầy cho nhiều kiến thức, gợi ý hay bổ ích, giúp đỡ tơi nhiều q trình hoàn thành luận văn ung bướu - Các thầy, mơn lao bệnh phổi đóng góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo suốt trình học tập làm luận văn - Ban lãnh đạo Bệnh viện Phổi Trung Ương, tập thể đơn vị quản lý bệnh phổi mạn tính giúp đỡ tạo điều kiện tốt để tơi hồn luận văn Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ người thân yêu gia đình, bạn đồng nghiệp hết lịng giúp đỡ động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 25 tháng 10 năm 2021 Học viên Nguyễn Thành Công LỜI CAM ĐOAN Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Bùi Mỹ Hạnh Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 25 tháng 10 năm 2021 Học viên Nguyễn Thành Công MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Đặc điểm dịch tễ yếu tố nguy ung thư phổi .3 1.1.1 Tình hình giới .3 1.1.2 Tình hình Việt Nam 1.1.3 Các yếu tố nguy 1.2 Đặc điểm lâm sàng 1.2.1 Giai đoạn ung thư tiềm tàng 1.2.2 Giai đoạn ung thư lan tỏa 1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .7 1.3.1 Xét nghiệm máu 1.3.2 Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh .8 1.3.3 Xét nghiệm dấu ấn ung thư 12 1.4 Chẩn đoán ung thư thư phổi tế bào nhỏ 13 1.4.1 Chẩn đoán xác định .13 1.4.2 Chẩn đốn mơ bệnh học 13 1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh .14 1.5 Điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ 14 1.5.1 Nguyên tắc điều trị 14 1.5.2 Phẫu thuật 14 1.5.3 Hóa trị 15 1.5.4 Xạ trị .16 1.5.5 Điều trị miễn dịch 17 1.5.6 Điều trị đích 18 1.5.7 Độc tính liên quan điều trị .18 1.5.8 Vai trò phối hợp hóa xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ 20 1.5.9 Các nghiên cứu giới Việt Nam 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu .24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh: 24 2.1.2 Tiêu chí loại trừ .24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu cỡ mẫu: 24 2.2.2 Kỹ thuật chọn mẫu 25 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 25 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 25 2.3 Nội dung nghiên cứu 26 2.3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu .26 2.3.2 Các số, biến số nghiên cứu 26 2.3.3 Phác đồ hóa xạ trị đồng thời điều trị sử dụng nghiên cứu .29 2.4 Thu thập, phân tích xử lý số liệu .31 2.5 Đạo đức nghiên cứu 32 2.7 Sơ đồ nghiên cứu: 33 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm ung thư phổi tế bào nhỏ bệnh viện phổi trung ương 2016-2020 .34 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .36 3.2.1.Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng 39 3.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng .41 3.2.4.Đặc điểm giai đoạn bệnh 44 3.4 Đặc điểm phác đồ hóa xạ trị đồng thời 45 3.4.1 Phác đồ hóa chất điều trị .45 3.4.2 Đặc điểm xạ trị đối tượng 46 3.5 Đặc điểm kết điều trị 47 3.5.1 Thời gian ngừng điều trị .47 3.5.2 Mức độ đáp ứng chung sau điều trị .48 3.5.3 Mức độ đáp ứng yếu tố khác 48 3.5.4 Sự thay đổi ProGRP trước, sau điều trị yếu tố liên quan 49 3.5.5 Đánh giá tiến triển sau điều trị điều trị bước 51 3.6 Đánh giá độc tính hóa xạ trị đồng thời 51 3.6.1 Độc tính chu kỳ hóa xạ trị chất 51 3.6.2 Độc tính huyết học……………………………………………… 52 3.6.3 Độc tính ngồi huyết học 54 3.7 Đánh giá thời gian sống thêm 55 3.7.1 Đánh giá thời gian sống thêm chung .55 3.7.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm .56 3.7.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm theo hồi quy Cox .61 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62 4.1 Đặc điểm tỷ lệ ung thư phổi tế bào nhỏ bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016-2020 .62 4.2 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .64 4.2.1 Đặc điểm tuổi, giới BMI 64 4.2.2 Đặc điểm tiền sử hút thuốc 65 4.2.3 Đặc điểm tiền sử bệnh mạn tính 66 4.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 67 4.3.1 Đặc điểm thời gian lý đến khám .67 4.3.2 Đặc điểm triệu chứng .68 4.3.3 Đặc điểm triệu chứng toàn thân .68 4.3.4 Đặc điểm triệu chứng thực thể 69 4.3.5 Đặc điểm số toàn trạng (PS ) 69 4.4 Đặc điểm cận lâm sàng 70 4.4.1 Các cận lâm sàng đánh giá mô bệnh di xa 70 4.4.2 Đặc điểm chẩn đốn hình ảnh CLVT lồng ngực .71 4.4.3 Đặc điểm hình ảnh nội soi phế quản .72 4.5 Đặc điểm giai đoạn bệnh theo TNM 72 4.6 Đặc điểm điều trị 73 4.6.1 Phác đồ điều trị bệnh 73 4.6.2 Đặc điểm kết điều trị: .74 4.7 Thời gian sống thêm .80 4.7.1 Thời gian sống thêm chung 80 4.7.2 Thời gian sống thêm yếu tố liên quan 81 KẾT LUẬN 86 KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACTH ADH AJCC (AdrenoCorticoTropic Hormone) Hormon kích vỏ thượng thận (AntiDiuretic Hormone) Hormon chống niệu (American Joint Committee on Cancer) ASCO Ủy ban tổng hợp ung thư mỹ (American Society of Clinical Oncology) AUC BMI CLVT CMV COPD Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (Target Area Under the Curve ) Liều mục tiêu đường cong (Body Mass Index) Chỉ số khối thể Chụp Cắt Lớp Vi Tính CytoMegalo Virus (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) CT CTCAE Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Computer Tomography) chụp cắt lớp vi tính (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CTLA4 Tiêu chí cho kiện bất lợi (Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4) DLL3 DNA ECOG Gây độc Lympho T liên quan protein (Delta-Like Ligand 3) thụ thể giống Delta DeoxyriboNucleic Acid (Eastern Cooperative Oncology Group) EORTC Thang điểm đánh giá toàn trạng (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) EPO ESMO Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư (Erythropoietin) Yếu tố kích tăng sinh hồng cầu (European Society for Medical Oncology) FDG PET Hội ung thư học Châu Âu (18F- FluoDeoxyGlucose Positron Emission Tomography) GHRH Chụp cắt lớp phát xạ positron (Growth Hormone–Releasing Hormone) GLOBOCAN GM CSF Hormon kích thích tăng trưởng Tổ chức ung thư giới (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) Gy HCG HIV HPV Yếu tố kích thích bạch cầu hạt- đại thực bào (Gray ) đơn vị xạ trị Human Chorionic Gonadotropin Human Immunodeficiency Virus Human Papilloma Virus HR HT HXTĐT LDH MBH m-CM m-LAP MRI NCCN (Hazard ratio) số nguy Hóa Trị Hóa Xạ Trị Đồng Thời Lactate DeHydrogenas Mô Bệnh Học (Mediastinal Conglomerate Mass) Khối u trung thất (Mediastinal LymphAdenoPathy) Hạch trung thất (Magnetic Resonance Imaging ) Chụp cộng hưởng từ (National Comprehensive Cancer Network) NSE NSLN NSPQ OS PCI PD1 Mạng lưới ung thư giới (Neuron-Specific Enolase) Enzym thủy phân đặc hiệu thần kinh Nội Soi Lồng Ngực Nội Soi Phế Quản (Overall Survival) Thời gian sống thêm toàn (Prophylactic Cranial Irradiation ) Xạ trị não dự phòng (Programmed Cell Death protein ) PFS Pro GRP PS RECIST Protein chết theo chương trình tế bào (Progression-Free Surviva )Thời gian sống thêm không bệnh (Pro-Gastrin Releasing Peptide ) Tiền chất giải phóng gastrin (Performance Status ) Chỉ số toàn trạng (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) RTOG SIADH Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Radiation Therapy Oncology Group) Nhóm xạ trị ung thư (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone) SPECT Hội chứng tiết hormon chống niệu khơng thích hợp (Single Photon Emission Computed Tomography) STPXTN TNF anpha TNM UICC Chụp cắt lớp phát xạ photon đơn Sinh Thiết Phổi Xuyên Thành Ngực Yếu tố hoại tử U Phân loại TNM (Union for International Cancer Control) UTP UTPKTBN UTPTBN WHO XT Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tê Ung Thư Phổi Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ (World Health Organization) Tổ chức y tế giới Xạ Trị DANH MỤC BẢN Bảng 1: Đặc điểm ung thư phổi tế bào nhỏ điều trị bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016-2020 35 Bảng 3.2: Đặc điểm tiền sử bệnh mạn tính đối tượng nghiên cứu 37 Bảng 3: Phân bố đối tượng nghiên cứu với loại thuốc hút 38 Bảng 4: Thời gian phát bệnh từ có triệu chứng 39 Bảng 5: Lý đến khám bệnh đối tượng nghiên cứu 39 Bảng 6: Triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu .40 Bảng 7: Chỉ số hoạt động thể nhập viện theo thang điểm ECOG 41 Bảng 8: Phân bố cận lâm sàng thực 41 Bảng 9: Đặc điểm U CLVT .42 Bảng 10: Đặc điểm soi phế quản đối tượng nghiên cứu 43 Bảng 11: Phân loại đánh giá mức độ xâm lấm khối U 44 Bảng 12: Đặc điểm phân bố giai đoạn bệnh theo TNM .44 Bảng 13: Mối liên quan ProGRP giai đoạn bệnh 45 Bảng 14: Hóa chất sử dụng nghiên cứu 45 Bảng 15: Số chu kỳ hóa chất điều trị 46 Bảng 16: Liều hóa chất sử dụng đơi tượng nghiên cứu 46 Bảng 17: Liều xạ U đối tượng nghiên cứu 46 Bảng 18: Đánh giá đáp ứng chung .48 Bảng 19: Đánh giá đáp ứng người bệnh hoàn thành 4-6 chu kỳ .48 Bảng 20: Đánh giá đáp ứng khối U thời gian ngừng điều trị độc tính 49 Bảng 21: Đánh giá đáp ứng khối U giai đoạn bệnh .49 Bảng 22: Đánh giá thay đổi trung bình Pro GRP trước sau điều trị 49 Bảng 23: Đánh giá thay đổi tỷ lệ ProGRP cao trước sau điều trị 50 Bảng 24: Đánh giá thay đổi ProGRP mức độ đáp ứng khối U 50 Bảng 25: Thời gian xảy độc tính quan 52 Bảng 26: Phân loại độc tính cấp huyết học 53 Bảng 27: Đánh giá mối liên quan độc tính huyết học tuổi 53 Bảng 28: Độc tính ngồi huyết học 54 Bảng 29: Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển thời gian sống thêm toàn chung theo phương pháp Kaplan-Meier 55 Bảng 30: Thời gian sống thêm tuổi .56 Bảng 31: Thời gian sống thêm số toàn trạng 57 Bảng 32: Thời gian sống thêm giai đoạn bệnh 58 Bảng 33: Thời gian sống thêm xạ não dự phòng 59 Bảng 34: Thời gian sống thêm đáp ứng khối U .60 Bảng 35: Các yếu tố nguy ảnh hưởng thời gian sống thêm theo hồi quy Cox 61 YBảng Tuổi trung bình giới tính nghiên cứu…………………… 65 Bảng Các nghiên cứu đáp ứng khối U 74 Bảng Các nghiên cứu thời gian sống thêm 80 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1: Tỷ lệ ung thư phổi tế bào nhỏ không tế bào nhỏ bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016-2020 35 Biểu đồ 3.2: Phân bố số lượng người bệnh ung thư phổi bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016-2020 .35 Biểu đồ 3: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 36 Biểu đồ 4: Đặc điểm giới đối tượng nghiên cứu 36 Biểu đồ 3.5: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo số khối thể BMI .37 Biểu đồ 6: Phân bố thời gian hút thuốc đối tượng nghiên cứu 38 Biểu đồ 7: Phân bố đặc điểm u theo Dongjun Lee 2016 .43 Biểu đồ 8: Biểu đồ đặc điểm xạ não dự phòng đối tượng 47 Biểu đồ 9: Thời gian ngừng điều trị đối tượng nghiên cứu 47 Biểu đồ 10: Đánh giá quan tiến triển phát .51 Biểu đồ 11: Điều trị bước sau tiến triển 51 Biểu đồ 12: Độc tính hóa xạ trị đồng thời 51 ... đoạn II, III bệnh viện phổi trung ương 2016- 2020 2: Bước đầu đánh giá kết hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III bệnh viện phổi trung ương 2016- 2020 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI... ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III bệnh viện phổi trung ương 2016- 2020? ?? với mục tiêu sau: 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng người bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn II, III bệnh. .. phổi tế bào nhỏ không tế bào nhỏ bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016- 2020 35 Biểu đồ 3.2: Phân bố số lượng người bệnh ung thư phổi bệnh viện phổi trung ương giai đoạn 2016- 2020