NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM –THỬ NGHIỆM LÂM SÀNGMỤCTIÊUMô tả được khái niệm và quy trình của NCthực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng (các đặctrưng trong thiết kế can thiệp).Trình bày được cách tiến hành và đánh giá kếtquả NC thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàngTrình bày được các TK thử nghiệm lâm sàng.Phân biệt được các loại NC thực nghiệm vàthử nghiệm lâm sàngMô tả được các yếu tố làm ảnh hưởng đếnsức mạnh thống kê trong nghiên cứu can thiệpTham khảo một số quy trình thử nghiệm lâmsàng của các công ty dược nổi tiếng§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM –THỬ NGHIỆM LÂM SÀNGI. KHÁI NIỆM CHUNGĐể chứng minh một giả thuyết, hay kết quả của một NC phân tíchtrước đây, bằng NC phân tích bằng thực nghiệm (NC can thiệp).Động vậtGây dịch trên quần thểĐộng vật.Gây ung thư thực nghiệmNghiên cứu vaccin. Gây xơ vữa động mạch thựcnghiệm Virus học thực nghiệmBệnh truyền nhiễm Bệnh không truyền nhiễmThực nghiệm có thể được tiến hành trên động vật, trên người tìnhnguyện, qua các bệnh truyền nhiễm cũng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TS Thiều Văn Đường Cần Thơ - 2020 §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Mô tả khái niệm quy trình NC thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng (các đặc trưng thiết kế can thiệp) Phân biệt loại NC thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng MỤC TIÊU Trình bày TK thử nghiệm lâm sàng Mô tả yếu tố làm ảnh hưởng đến sức mạnh thống kê nghiên cứu can thiệp Trình bày cách tiến hành đánh giá kết NC thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng Tham khảo số quy trình thử nghiệm lâm sàng cơng ty dược tiếng §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG I KHÁI NIỆM CHUNG Để chứng minh giả thuyết, hay kết NC phân tích trước đây, NC phân tích thực nghiệm (NC can thiệp) Thực nghiệm tiến hành động vật, người tình nguyện, qua bệnh truyền nhiễm bệnh khơng truyền nhiễm Có thể thực NC thực nghiệm sau: Bệnh truyền nhiễm Bệnh không truyền nhiễm Động vật -Gây dịch quần thể Động vật Nghiên cứu vaccin -Gây ung thư thực nghiệm - Gây xơ vữa động mạch thực nghiệm - Virus học thực nghiệm §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Bệnh truyền nhiễm Bệnh không truyền nhiễm NGƯỜI - Thử vaccin -Nghiên cửu người Tình nguyện -Gây nhiễm bệnh người -Thực nghiệm phơi nhiễm với yếu tố nguyên -Nghiên cứu kiểm sóat yếu tố nguy - Nghiên cứu việc ngừng phơi nhiễm với yếu tố độc hại Vì nhiều lý như: đạo đức, sức khỏe, trị , tiến hành thực nghiệm người gặp nhiều khó khăn Tùy theo điều kiện cho phép, hội thuận tiện , thực loại thực nghiệm khác 1.1 Thực nghiệm điều kiện khơng kiểm sốt Áp dụng biện pháp y tế cho quần thể định; thực nghiệm Ví dụ: tiêm chủng vaccin cho tập thể để làm chứng minh hiệu lực vaccin, kết chương trình tiêm chủng, đáp ứng miễn dịch cá thể quần thể Phân phối lương thực cho quần thể dân cư bị đói, làm cải thiện tình trạng dinh dưỡng Trong loại NC này, tất cà cần thiết chăm sóc tham dự vào; ĐT NC khơng lựa chọn người NC 1.2 Thực nghiệm điều kiện có kiểm sốt Để chứng minh trực tiếp, khách quan, xác mối quan hệ nhân quả, chứng minh hiệu lực chương trình can thiệp, NC phải chọn nhóm: Nhóm nghiên cứu: Chịu can thiệp Nhóm chứng: Khơng chịu can thiệp §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Sau so sánh kết hai nhóm So sánh PP can thiệp PP can thiệp tốt trước đây; So sánh PP can thiệp tình trạng khơng chịu can thiệp Thực chất PP so sánh thực nghiệm 1.3 Thực nghiệm điều kiện tự nhiên Có yếu tố tác động xuất cách tự nhiên quần thể (không phải can thiệp người NC), Tiến hành phân tích QS tác động yếu tố lên sức khỏe bệnh tật quần thể Ví dụ: Vụ dội bom nguyên tử Hiroshima : - NC tác động phóng xạ lên người (theo mật độ, thời gian P.N, khoảng cách, ) - Sự phân bổ ĐT P.N với yếu tố NC hội (hồn tồn thụ động) §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG II KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM Mỗi kế họach NC thực nghiệm lâm sàng y tế cơng cộng nhằm mục đích giảm tối đa sai số Các kế hoạch đề chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố: Một kế họach lý tưởng khơng có sai số; Ý thức tự nguyện đối tượng tham gia chương trình thực nghiệm; Sự điều hịa yếu tố tác động ngồi ý muốn; Sự tuân thủ chương trình đề Những yêu cầu đạo lý thực nghiệm người Để thực NC thực nghiệm người, có nhiều cách so sánh khác nhau: §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG 2.1 Phân phối ngẫu nhiên Nhóm chịu can thiệp; Các ĐT NC vào nhóm: Nhóm chứng: khơng chịu can thiệp 2.2 Phân phối khơng ngẫu nhiên Các ĐT NC vào nhóm: So sánh đồng thời kiện: So sánh nhau: Giữa nhóm “Kết đơi”, Giữa nhóm khác sau chuẩn hóa Giữa nhóm can thiệp PP với nhóm can thiệp PP khác, Giữa nhỏm chịu can thiệp chéo III THỰC NGHIỆM NGẪU NHIÊN Để loại trừ tối đa sai số, trình NC, tốt tiến CÁC hành GIAI ĐOẠN hành thực nghiệm ngẫu nhiên, bước tiến sau: (b9.1) Xác định quần thể Chọn đổi tượng nghiên cứu: Nhận đổi tượng tham gia: Phân phối làm nhóm: Thực nghiệm: Kết thật bộc lộ: phân tích kết Điều hòa yếu tố đối tượng không chấp nhận: Kết thật bộc lộ; phân tích kết q bảng 9.1 Quy trình tiến hành NC thực nghiệm Kế hoạch chi thực ĐT tham gia đồng ý cho chọn ngẫu nhiên (điêu lúc đạt được) Các ĐT thích nhóm này, hay chọn nhóm Để khắc phục điều đó, Zelen đề nghị chọn ngẫu nhiên tnrớc khí ĐT thỏa thuận, người từ chối vào nhóm thực nghiệm xếp vào nhóm chứng IV ĐẶC ĐIẺM CỦA THỰC NGHIỆM TRONG QUẦN THẺ Để đạt kết mong muốn, tiến hành thực nghiệm quần thể ngồi bệnh viện, chương trình y tế định, cần phải xét tới số vấn đề sau: 4.1 Điều kiện chung Sau đạt kết mong muốn phịng thí nghiệm (trên súc vật), người tình nguyện, bước thực quần thể Giai đoạn 4: Mục đích giai đoạn này: Là NC TNLS tiến hành sau sản phẩm đưa vào lưu hành Lượng giá lại hiệu quả, thu thập thêm thơng tin tính an tồn khả chấp nhận sử dụng tiếp sản phẩm, Đưa định mới, PP dùng kết hợp Được tiến hành đ/kiện gần với thực tế thơng thường địi hỏi kỹ LS, DT học, thống kê SH Các gi/đoạn NC TNLS: Đòi hỏi tuân thủ nguyên tắc thực hành NC lâm sàng tốt nhằm đảm bảo tính KH, xác trung thực NC…vì ĐT NC người Là tiêu chuẩn việc thiết kế, tiến hành, thực Thực hành hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích NC lâm báo cáo TNLS, sàng tốt Để bảo đảm tính xác, tin cậy liệu (Good NC kết báo cáo; Clinical Practice Bảo vệ quyền, sức khỏe tính bảo mật GCP) NC thử nghiệm §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Thực hành NC lâm sàng tốt tài liệu hướng dẫn mang tính chuẩn mực quốc tế nhằm: Hướng dẫn cho nhà NC, nhà tài trợ, quan quản lý, Hội đồng xét duyệt ĐĐ KH thiết kế, tiến hành, thực hiện, theo dõi, giám sát, kiểm định, ghi chép, phân tích báo cáo TNLS Nó bảo đảm độ tin cậy, tính xác liệu báo cáo chấp nhận mang tính quốc tế kết TNLS Bảo đảm an toàn, quyền ĐT NC TNLS Nhằm quản lý TNLS tiến hành Việt Nam, theo hướng dẫn quốc tế ICH- GCP, phù hợp với tuyên ngôn Hensinki quy định pháp luật hành, Bộ Y tế ban hành QĐ 01/2007/QĐ BYT ngày 11/01/2007 Hướng dẫn thử thuốc lâm sàng QĐ chỉnh sửa, bổ sung thay Thông tư 03/2012/TT-BYT ngày 02/02/2012 Hướng dẫn thử thuốc lâm sàng §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Mặt khác, để đảm bảo chất lượng NC TNLS, Bộ Y tế ban hành Hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt ban hành QĐ 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 Văn Hướng dẫn việc chuẩn bị hồ sơ, đề cương NC, thẩm định, phê duyệt, tổ chức triển khai, theo dõi, giám sát kiểm tra NC TNLS Việt Nam phù hợp với Hướng dẫn thực hành tốt TNLS Tổ chức Y tế Thế giới (WHO- World Health Organization) Hội nghị Quốc tế hài hòa yêu cầu kỹ thuật đăng ký dược phẩm sử dụng cho người (ICHInternational Conference on Hamonization of Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use), tuân thủ quy định luật pháp hành Việt Nam 6.4.2 Tham khảo ví dụ: TNLS sàng Nanogen Pharma Tại http://www.nanogenpharma.com/index.php?com=researchdevelopment&lang=vn&act=detail&id=14 §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Công ty CNSH Dược Nanogen, bối cảnh CNSH Việt Nam thời kỳ bắt đầu phát triển, mong muốn cho đời nhiều sản phẩm tiềm nhằm đáp ứng cho việc điều trị bệnh nan y Với tiêu chí thực đầy đủ q trình phát triển thuốc từ giai đoạn sớm – NC phân tử thuốc việc thực gi/ đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng - từ Phase I đến Phase III, tiến hành marketing & thử nghiệm đánh giá chất lượng sống Phase IV sau thuốc đưa lưu hành thị trường nhằm đảm bảo q trình “chăm sóc hậu mãi” cho khách hàng cách trọn vẹn ❖ Q trình phát triển thuốc Nghiên cứu thăm dị: Xác định hợp chất hứa hẹn phù hợp với mục tiêu điều trị mong muốn §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Các giả thiết đưa thẩm định PP sinh hóa kết hợp với liệu lâm sàng nhằm đảm bảo dự án tiến hành mang lại hiệu đáp ứng tốt cho mục tiêu đề Tối ưu hóa: Các phân tử tiếp tục kiểm tra phạm vi rộng cách sử dụng kỹ thuật sinh hóa & nhiều mơ hình nghiên cứu đánh giá tiềm Phân tử tốt tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc & quy trình tổng hợp Trong gi/đoạn này, số phép thử thú áp dụng theo hình thức mô lại bệnh lý người & thử nghiệm tác dụng thuốc Sản xuất lô thử nghiêm: Quy trình sản xuất thiết lập & phát triển cho tổng hợp đủ lượng hoạt chất để nhà NC tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng & lâm sàng Việc tính tốn khả sản xuất thuốc cần phải tiến hành & hoàn chỉnh trình NC lâm sàng sang đến Phase III Giai đoạn sản xuất kéo dài xuyên suốt đường phát triển thuốc, nhằm mục tiêu tìm kỹ thuật sản xuất thuốc kinh tế, nâng cao hiệu suất quy trình NC nâng cỡ lô hiệu Thử nghiêm tiền lâm sàng (thường kéo dài khoảng năm với chi phí 65 - 90 triệu USD) , NC in-vitro & in-vivo để thu thập liệu tính an tồn thuốc Mục đích xác định dược lực học & dược động học thuốc thông qua số liệu ADME & độc tính hệ tạo máu & quan Thơng thường có khoảng 30% phân tử thuốc tiềm bị loại bỏ giai đoạn độc tính & tác dụng phụ khơng thể khắc phục Nộp đơn xin bảo hô sáng chế:Thông thường trước giai đoạn bắt đầu phát triển nghiên cứu tiền lâm sàng, nhà phát minh nộp đơn xin bảo hộ phát minh lên quan quản lý, nộp đơn xin bảo hộ quốc tế cần Đồng hồ 20 năm “độc quyền” tính sở hữu trí tuệ cấp Tuy nhiên, kế hoạch cụ thể triển khai Phase sau đó, thuốc NC có lượng liệu tương đối & kết NC bắt đầu giới thiệu nhiều hội thảo khoa học, tạo số ấn tượng ban đầu cộng đồng y khoa Một đội ngũ bán hàng tuyển dụng đào tạo để chuẩn bị cho giai đoạn tiếp thị, quảng cáo & mang lại lợi nhuận thuốc tung thị trường Đăng ký thuốc (1 - 2,5 năm): Sau chứng Phase III cho thấy hoạt chất an toàn & hiệu quả, nhà phát minh nộp hồ sơ đăng ký thuốc lên quan quản lý nước mà họ muốn tung sản phẩm FDA (Mỹ), EMEA (Châu Âu) hay PMDA (Nhật) số quốc gia khác (tùy quy trình cấp phép chun biệt đó) Sau thẩm định liệu TNLS, quan chức cấp giấy phép chấp thuận cho phép đưa thuốc thị trường Đây giai đoạn cuối q trình phát triển thuốc mới, chi phí đến giai đoạn lên đến vài trăm triệu USD Nếu thất bại, công ty bị thiệt hại lớn §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Tuy nhiên, thời gian thực tế mà người phát minh tồn quyền khai thác thương mại dược phẩm bắt đầu sau nhận chấp thuận quan có thẩm quyền, phải tiêu tốn thời gian cho trình NC lâm sàng Nôv hồ sơ đăng ký IND lên Cơ quan có thẩm quyền (6 tháng — năm) , để tiến hành thử nghiệm thuốc người, nhà bào chế bắt buộc phải nộp hồ sơ Investigational New Drug & quan chức chấp thuận Hồ sơ bao gồm thơng tin ADME/độc tính thuốc, khả sản xuất hợp chất thông tin chi tiết kế hoạch thử lâm sàng Kế hoach marketing & kinh doanh: Chiến lược tiền marketing cần khởi xướng từ giai đoạn thử nghiệm lâm sàng Phase I để chắn nhu cầu thị trường có thật phù hợp với trình phát triển thuốc ❖ Tham khảo quy trình NC lâm sàng thực tế: Phase I (khoảng năm, tiến hành 20 — 100 người tình nguyện khỏe manh): để tìm hiểu thuốc tác động thể người, dự đoán liều lượng, đánh giá độ an toàn Phase II (Khoảng - năm, thực với khoảng 100 — 200 BN) : nhằm kiểm tra hiệu quả, tính an toàn & tác dụng phụ Phase III (Khoảng - năm, từ vài trăm đến vài ngàn người): để khẳng định thuốc vừa an tồn vừa có hiệu Thường so sánh với nhóm đối chứng (placebo) để đánh giá xác hiệu thuốc - Phase IV: tiến hành thuốc cấp giấy phép & lưu hành thị trường Phạm vi NC lớn (cỡ mẫu từ >1000 người trở lên), theo dõi & thu thập liệu liên quan đến việc định & kê đơn thuốc Chủ yếu khảo sát hiệu thuốc nhiều nhóm BN đặc trưng, phát tác dụng phụ gặp, so sánh hiệu §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS Gợi ý ôn tập - Phần Biết khái niệm quy trình NC thực nghiệm TNLS Biết loại NC thực nghiệm TNLS Biết cách tiến hành đánh giá kết NC thực nghiệm TNLS -Phần đọc nhớ thực hành Biết cách tầm quan trọng giai đoạn TNLS theo quy định Y tế Tham khảo số quy trình TNLS cơng ty dược tiếng §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS ...§10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Mơ tả khái niệm quy trình NC thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng (các đặc trưng thiết kế can thiệp) Phân biệt loại NC thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng. .. dược tiếng §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS §10 NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS ... với yếu tố NC hội (hồn tồn thụ động) §10 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG II KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM Mỗi kế họach NC thực nghiệm lâm sàng y tế công cộng nhằm mục đích giảm tối