Tổng Hợp Và Ứng dụng của Dị Vòng Triazole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH HĨA HỌC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỔNG HỢP, ỨNG DỤNG CỦA 1,2,4-TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS TS NGUYỄN TIẾN CÔNG HỌC VIÊN THỰC HIỆN: Thành phố Hồ Chí Minh – 2017 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Sơ lược 1,2,4-triazole 1.1 Cấu trúc phân tử tính chất vật lý 1.2 Tính chất hóa học 1.2.1 Tính axit - bazơ 1.2.2 Phản ứng tautomer hóa .3 1.2.3 Phản ứng N-ankyl hóa N-axyl hóa 1.2.4 Phản ứng C-halogen hóa 1.2.5 Phản ứng C-liti hóa (C-Lithiation) .4 1.3 Các phương pháp tổng hợp 1,2,4-triazole dẫn xuất .4 1.3.1 Phản ứng ngưng tụ hydrazine diacylamine (Einhorn – Brunner synthesis) 1.3.2 Phản ứng đóng vịng hydrazide acid amino acid thioamide (Pellizzari synthesis) 1.3.3 Phản ứng ngưng tụ – đóng vịng 1,2-diacylhydrazine amoniac .4 1.3.4 Phản ứng 1,3,5-triazine hydrazine dẫn xuất hydrazine 1.3.5 Phản ứng đóng vịng dẫn xuất acyl semicarbazide, thiosemicarbazide aminoguanidine 1.3.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole từ urea .5 1.3.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole từ 1,3-oxazole 1.3.8 Một số quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole khác .6 Hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất 2.1 Sơ lược 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất .6 2.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 2.2.1 Tổng hợp từ thiocarbohydrazide 2.2.2 Tổng hợp từ hydrazide acid carboxylic (Hoggarth synthesis) 2.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione (Reid – Heindel synthesis) 2.3 Các phản ứng chuyển hóa 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 2.3.1 Phản ứng nguyên tử H nhóm “S-H” “N-H” 2.3.2 Phản ứng nhóm “NH2” 2.3.4 Phản ứng đồng thời hai nhóm “SH” “NH2” .9 2.4 Hoạt tính sinh học 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO .12 MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang lại nhiều lợi ích cho người Nhiều cơng trình nghiên cứu công bố chứng tỏ quan tâm nhà khoa học hợp chất dị vòng Nhờ mà hợp chất dị vịng ngày diện nhiều lĩnh vực đời sống, góp phần cải thiện chất lượng sống khơng ngừng tốt đẹp Cho đến nay, có nhiều nghiên cứu cho thấy 1,2,4-triazole dẫn xuất chúng thường có hoạt tính sinh học cao, đa dạng có nhiều ứng dụng quan trọng y học kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, kháng ung thư, chống viêm, an thần, Ngoài ra, số dẫn xuất 1,2,4-triazole cịn có khả tạo phức với kim loại chuyển tiếp sử dụng hóa học phân tích Vì số lượng dẫn xuất 1,2,4-triazole phương pháp tổng hợp chúng nhiều nên báo cáo giới thiệu sơ lược tổng quát cấu trúc phân tử, tính chất vật lý hóa học, phương pháp chung để tổng hợp 1,2,4-triazole Phần trọng tâm nói phương pháp tổng hợp, phản ứng chuyển hóa, hoạt tính sinh học 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất 2 Sơ lược 1,2,4-triazole 1.1 Cấu trúc phân tử tính chất vật lý Hợp chất 1,2,4-triazole thuộc loại dị vòng thơm năm cạnh chứa nhiều dị tử có cấu trúc hình bên Các cấu trúc cộng hưởng 1,2,4-triazole: Độ dịch chuyển hóa học mũi tín hiệu phổ NMR: Phổ 1H-NMR (trong HMPT) C-H = 8,17 N-H = 15,1 Phổ 13C-NMR (trong MeOD) C = 147,4 Một số đại lượng vật lý phân tử 1,2,4-triazole: Năng lượng ion hóa Moment lưỡng cực pha khí Moment lưỡng cực dioxane Bước sóng hấp thu cực đại (max) Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ sơi 10 eV 2,72 D 3,27 D 205 nm 121oC 260oC 1.2 Tính chất hóa học Phần sau giới thiệu sơ lược số tính chất hóa học đặc trưng 1,2,4-triazole 1.2.1 Tính axit - bazơ 1,2,4-triazole bazơ yếu đồng thời axit yếu Tính bazơ tính axit 1,2,4-triazole phụ thuộc vào nhóm vịng Hợp chất 1,2,4-triazole pKa 10,04 3-methyl-1,2,4-triazole 3-amino-1,2,4-triazole 3-phenyl-1,2,4-triazole 3,5-dichloro-1,2,4-triazole 1.2.2 Phản ứng tautomer hóa 10,70 11,10 9,60 5,20 Phân tử 1,2,4-triazole tồn ba dạng tautomer theo cân hóa học sau: 1.2.3 Phản ứng N-ankyl hóa N-axyl hóa Phản ứng N-ankyl N-axyl hóa thường ưu tiên xảy vị trí N1 (khi chưa có nhóm thế, vị trí N1 N2 nhau) Nếu vị trí có nhóm khác phản ứng cho hai sản phẩm đồng phân 1.2.4 Phản ứng C-halogen hóa Brom hóa 1,2,4-triazole dễ xảy dung dịch kiềm tạo 3,5-dibromo-1,2,4triazole Mặt khác, clo hóa 1,2,4-triazole tạo dẫn xuất N1-Cl, sản phẩm dễ bị chuyển vị nhiệt 4 1.2.5 Phản ứng C-liti hóa (C-Lithiation) Khi 1,2,4-triazole bảo vệ vị trí N1 phản ứng C-liti hóa xảy vị trí số Sản phẩm thu tương đối bền dễ dàng chuyển hóa thành dẫn xuất khác 1.3 Các phương pháp tổng hợp 1,2,4-triazole dẫn xuất 1.3.1 Phản ứng ngưng tụ hydrazine diacylamine (Einhorn – Brunner synthesis) 1.3.2 Phản ứng đóng vịng hydrazide acid amino acid thioamide (Pellizzari synthesis) 1.3.3 Phản ứng ngưng tụ – đóng vịng 1,2-diacylhydrazine amoniac 1.3.4 Phản ứng 1,3,5-triazine hydrazine dẫn xuất hydrazine 1.3.5 Phản ứng đóng vịng dẫn xuất acyl semicarbazide, thiosemicarbazide aminoguanidine 1.3.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole từ urea 1.3.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole từ 1,3-oxazole 1.3.8 Một số quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole khác Hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất 2.1 Sơ lược 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole Hoggarth tổng hợp lần vào năm 1952 tồn hai dạng hỗ biến sau: Dạng “thiol” Dạng “thion” Các dạng tautomer phát phương pháp phổ IR NMR Cụ thể, phổ IR, xuất tín hiệu “N-H” vùng 3350 – 3450 cm-1 “C=S” vùng 1180 – 1290 cm-1 Đồng thời, phổ 1H-NMR, xuất tín hiệu proton “S-H” vùng 10,9 – 11,1 ppm Điều chứng tỏ tồn đồng thời hai dạng hỗ biến 2.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 2.2.1 Tổng hợp từ thiocarbohydrazide Một số dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole tổng hợp cách đun nóng chảy hỗn hợp gồm acid carboxylic thiocarbohydrazide theo sơ đồ phản ứng sau: Bằng phản ứng trên, nhiều dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole tổng hợp thành cơng với hiệu suất tốt Có thể thay acid carboxylic dẫn xuất este có mặt MeONa phản ứng xảy 2.2.2 Tổng hợp từ hydrazide acid carboxylic (Hoggarth synthesis) Đây phương pháp hay sử dụng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazole chất ban đầu dễ kiếm hiệu suất phản ứng cao Sau ví dụ cho phản ứng với chất ban đầu adamatane-1cacbohydrazide: 2.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione (Reid – Heindel synthesis) Phương pháp thực cách đun hoàn lưu dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-5-thione với hydrazine Ngoài phương pháp đun hoàn lưu, phản ứng thực lị vi sóng Ưu điểm phương pháp thời gian phản ứng ngắn hiệu suất cao 2.3 Các phản ứng chuyển hóa 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 2.3.1 Phản ứng nguyên tử H nhóm “S-H” “N-H” Cặp electron nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vịng triazole nên ngun tử H nhóm “S-H” dễ tham gia phản ứng với tác nhân MeI, ClCH2CN, ClCH2COOH môi trường kiềm nhẹ Et3N K2CO3, tạo sản phẩm tương ứng sau: Phản ứng 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với RCOC(Br)=NNHAr EtONa/EtOH thu thiohydrazonate ester Với tác nhân phản ứng hỗn hợp gồm SOCl2 Br2 EtOH 4-amino3-mercapto-1,2,4-triazole bị oxi hóa tạo thành monosunfite đisunfite tương ứng 9 2.3.2 Phản ứng nhóm “NH2” Khi cho 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole phản ứng với andehyde EtOH AcOH (vừa làm dung mơi, vừa làm xúc tác) thu sản phẩm ngưng tụ tương ứng Một số sản phẩm ngưng tụ tổng hợp: 2.3.4 Phản ứng đồng thời hai nhóm “SH” “NH2” Khi cho 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole phản ứng với andehyde, acid carboxylic acyl cloride xảy đóng vịng để tạo dị vòng ngưng tụ Một số sản phẩm khác tổng hợp: 2.4 Hoạt tính sinh học 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole dẫn xuất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú nghiên cứu công bố kháng khuẩn, kháng nấm, kháng 10 virus, kháng ưng thư, Một số dẫn xuất có khả kháng lại loại virus coxsackie, respiratory syncytial, parainfluenza-3, reovirus-1, Sindbis Punta Toro: Một số dẫn xuất có khả kháng lại loại vi khuẩn Escherichia coli (ATCC-10536), Salmonella typhi (ATCC-14028), Bacillus subtilis (ATCC-6633), Staphylococcus aureus (ATCC-29737), Aspergillums niger (ATCC-16404), Candida albicans (ATCC-10231): Một số dẫn xuất có hoạt tính kháng từ đến 31 loại tế bào ung thư (bệnh bạch cầu: CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MMOLT-4; tế bào gây ung thư phổi: A549/ATCC, EKVX, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCIH460; ung thư đại tràng: HCC-2998, HCT-116, HCT-15; ung thư thần kinh trung ương: SF-268, SF-539, U251; u ác tính: MALME-3M, SK-MEL-28, UACC257,UACC-62; ung thư buồng trứng: SK -OV-3; ung thư thận: 786-O, ACHN, RXF 393,SN12C, TK-10; ung thư tuyến tiền liệt:PC-3, ung thư vú: MCF7, NCI/ADR RES,MDAMB-231/ATCC, BT-549): 11 Hợp chất hình bên có khả kháng khuẩn Gram (+) (Staphylococcus aureus (IFO 3060) Bacillus subtilis (IFO 3007)), Gram (–) (Escherichiacoli (IFO 3301) Pseudomonas aeuroginosa (IFO3448)), Candida albicans (IFO 0583) Một số hợp chất có khả ngăn chặn phá hoại tế bào HIV-1 gây tế bào MT-4 ức chế HIV-1 RT 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO  Tiếng Việt: Nguyễn Tiến Công, Mai Anh Hùng (2007), “Tổng hợp số dẫn xuất dị vòng pirazole 1,2,4-triazole từ meta-crezol para-crezol”, Tạp chí khoa học ĐHSP TP.HCM, Số 10 Nguyễn Tiến Công, Trần Quốc Sơn, Cao Thị Kim Anh (2007), “Tổng hợp số 5-(aryloximetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol etyl 2-[5-(aryloximetyl)-4phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetat”, Tạp chí khoa học trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh, 12(46), trang 131-137 Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Hiền, Phạm Văn Hoan, Hoàng Thị Tuyết Lan (2010), Nghiên cứu phương pháp tổng hợp, cấutrúc tính chất số dãy dị vòng sở anetole, eugenol, safrole tách từtinh dầu thực vật”, Tạp chí hóa học, Tập 48 (4B), 24-29 Trần Quốc Sơn (2010), Cơ sở hóa học dị vịng, NXB Đại học Sư phạm, Hà Nội Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Tiến Công (2008), “Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazol từ thimol”, Tạp chí hóa học, Viện khoa học cơng nghệ Việt Nam, Số Lê Thanh Sơn (2012), “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc hoạt tính sinh học số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N”, Luận án tiến sĩ hóa học, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học hợp chất dị vịng, NXB Giáo dục, Hà Nội  Tiếng Anh: E S H El Ashry, A A Kassem, H Abdel-Hamid, F F Louis, Sh A N Khattab, M R Aouad (2006), “Synthesis of 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)3-mercapto-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and triazolo[3,4,b] [1,3,4]thiadiazines under classical and microwave conditions”, Archive for Organic Chemistry, 14, 119 – 132 Jawad K Shneine, Yura H Alaraji (2014), “Chemistry of 1,2,4-triazole: a review article”, International Journal of Science and Research, 5, 1411 – 1423 13 Raafat M Shaker (2006), “The chemistry of mercapto- and thionesubstituted 1,2,4-triazoles and their utility in heterocyclic synthesis”, Archive for Organic Chemistry, 9, 59 – 112 10 Raafat M Shaker, Ashraf A Aly (2006), “Recent Trends in the Chemistry of 4-Amino-1,2,4-triazole-3-thiones”, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and Related Elements, 181, 2577 – 2613  ... Phản ứng đóng vịng dẫn xuất acyl semicarbazide, thiosemicarbazide aminoguanidine 1.3.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4 -triazole từ urea .5 1.3.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4 -triazole. .. 1.3.5 Phản ứng đóng vịng dẫn xuất acyl semicarbazide, thiosemicarbazide aminoguanidine 1.3.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4 -triazole từ urea 1.3.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,4 -triazole từ... trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,4 -triazole khác .6 Hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4 -triazole dẫn xuất 2.1 Sơ lược 4-amino-3-mercapto-1,2,4 -triazole dẫn xuất .6 2.2 Các phương pháp tổng hợp