Khảo sát hoạt tính sinh học và sinh tổng hợp của diterpenoid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHẢO SÁT DANH PHÁP, QUÁ TRÌNH SINH TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT DITERPENOID Chuyên ngành: Hóa học hữu Mã số: HOHC-15-002 TIỂU LUẬN BỘ MƠN HĨA HỌC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BÙI XUÂN HÀO Thành phố Hồ Chí Minh – 2016 MỤC LỤC MỤC LỤC HÌNH ẢNH CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Thảm thực vật nước ta nói riêng giới nói chung đa dạng vô phong phú Từ xa xưa, số loài thực vật ứng dụng để làm phương thuốc cổ truyền Trong năm gần đây, xu hướng tìm kiếm nghiên cứu hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học loài thực vật ngày tăng Một hợp chất tự nhiên đó, khơng thể khơng kể đến Terpene Terpeneoit Đây hai loại hợp chất có hầu hết tất lồi thực vật Cho đến nay, có 30000 hợp chất terpene tecpecnoit người tìm ra, số không ngừng tăng nhanh theo thời gian Chúng khơng đa dạng cấu trúc hóa học mà cịn đa dạng hoạt tính sinh học Mặt khác, ứng dụng chúng vào thực tế kể hết, đặc biệt lĩnh vực Y học Nguyên nhân tạo đa dạng chúng có nhiều loại khung sườn cacbon Các loại khung cacbon phức tạp cần thay đổi vị trí liên kết nhóm chức tạo hợp chất Tuy có nhiều nghiên cứu khoa học chúng nhiều điều bí ẩn tuyệt vời mà người chưa thể khám phá hết Trên sở đó, định chọn đề tài là: “Khảo sát danh pháp, q trình sinh tổng hợp hoạt tính sinh học hợp chất diterpenoid” 1.2 MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU - Khảo sát danh pháp hợp chất diterpenoid - Khảo sát trình sinh tổng hợp hợp chất diterpenoid - Khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất diterpenoid 1.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU - Các hợp chất diterpene - Các hợp chất diterpenoid CHƯƠNG 2: NỘI DUNG 2.1 KHÁI QUÁT VỀ TERPENE VÀ TERPENOID 2.1.1 Lịch sử nghiên cứu Từ thời xa xưa, người yêu thích quan tâm tới loại dầu thơm tách từ thực vật Tuy nhiên, đến đầu kỉ XIX có nghiên cứu thành phần hóa học tinh dầu Vào năm 1818, nhà hóa học xác định tỉ lệ số nguyên tử cacbon hiđro nhiều hợp chất có tinh dầu : tìm cơng thức phân tử chung hiđrocacbon có tinh dầu có dạng (C 5H8)n Sau đó, họ lại tiếp tục tìm dẫn xuất có chứa oxi hiđrocacbon Việc xác định cấu trúc hợp chất có tinh dầu vào thời kì khó chưa có phương pháp phổ nghiệm đại Hầu hết, hợp chất xác định phương pháp hóa học thủy phân, ozon hóa, hiđro hóa, oxi hóa, … Vào đầu kỉ XX, nhà hóa học cô lập nhiều loại terpene terpenoid citral từ tinh dầu xả, linalool methol từ bạc hà, campho từ nguyệt quế, … 2.1.2 Khái niệm Terpene hiđrocacbon có nguồn gốc từ thảo mộc cấu tạo từ đơn vị isoprene (2-methylbuta-1,3-diene) Các đơn vị liên kết với theo quy tắc đầu – đuôi Quy tắc nhà hóa học người Czech Leopold Ruzicka (giải Nobel 1939) phát nhiệt phân cao su thiên nhiên Terpenoid (hay isoprenoit) dẫn xuất terpene thường chứa nhóm chức hiđroxi , cacbonyl, cacboxyl 2.1.3 Phân loại Dựa vào số đơn vị isopren mà terpene terpeneoid phân loại bảng sau: Số đơn vị isopren Số nguyên tử cacbon 10 15 20 30 40 n 5n Tên nhóm Terpene Hemiterpene Monoterpene Secquiterpene Diterpene Triterpene Tetraterpene Politerpene Tên nhóm Terpeneoit Hemiterpenoid Monoterpenoid Secquiterpenoid Diterpenoid Triterpenoid Tetraterpenoid Politerpenoid 2.2 MỘT SỐ KHUNG SƯỜN CACBON CƠ BẢN CỦA DITERPENE VÀ DITERPENOID Như nói trên, khung sườn cacbon terpene terpenoid đa dạng Chúng mạch hở, vịng hai vịng, đa vòng, … Dưới số khung sườn diterpenoid Hình Một số khung sườn cacbon diterpene diterpenoid 2.3 DANH PHÁP CỦA DITERPENOID Danh pháp diterpenoid tương đối giống so với danh pháp hợp chất hữu bình thường Khung sườn diterpenoid chọn làm mạch cacbon cách đánh số phải tuân theo quy tắc đánh số loại khung sườn (1) Các kí hiệu α β cho biết nhóm tương ứng nằm sau (nét đứt) hay nằm trước (nét đậm) so với mặt phẳng khung sườn cacbon (2) Hóa học lập thể hai cacbon C 11 C20 vị trí cis trans, dựa định hướng chúng mà kí hiệu syn ent sử dụng Khi C11 C20 định hướng cis nằm sau mặt phẳng khung sườn tương ứng với ent (3) ngược lại, C11 C20 định hướng trans tương ứng với syn (4) Các kí hiệu seco nor sử dụng khung sườn cacbon bị thay đổi Nếu khung sườn bị đứt mạch cacbon dùng kí hiệu seco (5) khung sườn thiếu nhóm mặc định dùng kí hiệu nor (6) 10 Sau tạo thành, GGPP tiếp tục đóng vịng theo kiểu khác để tạo thành khung sườn diterpene diterpenoid Hình Quá trình sinh tổng hợp khung sườn diterpenoid từ GGPP 2.4.2.1 Cơ chế đóng vịng loại A Cơ chế đóng vịng loại A dựa cấu trúc khơng gian GGPP Tuy nhiên, chế chọn lọc lập thể để tạo thành sản phẩm 13 Hình Cơ chế tạo thành ent-CPP từ GGPP Hình 7.Cơ chế tạo thành abieta-7,13-diene từ GGPP Hình Cơ chế tạo thành ent-kaur-16-ene từ ent-CPP 14 Hình Cơ chế tạo thành taxa-4,11-diene từ GGPP 2.4.2.2 Cơ chế đóng vịng loại B Cơ chế đóng vịng loại B dựa cấu dạng GGPP Cơ chế mô tả rõ ràng chọn lọc lập thể để tạo thành sản phẩm Hình 10 Cơ chế đóng vịng dạng ghế - ghế bình thường Hình 11 Cơ chế đóng vịng dạng ghế - ghế đối 15 Hình 12 Cơ chế đóng vịng dạng ghế - thuyền bình thường Hình 13 Cơ chế đóng vịng dạng ghế - thuyền đối Một số kí hiệu viết tắt: • • • • • • • CoA: coenzyme A HMG-CoA: β -hydroxy- β -methylglutaryl-coenzyme A MVA: R-mevalonic acid IPP: isopentenyl diphosphate DMAPP: dimethylallyl diphosphate DXP: deoxyxylulose phosphate 2.5 MỘT SỐ HỢP CHẤT DITERPENOID CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC 2.5.1 Axit gibberellic (GA3) 2.5.1.1 Giới thiệu tổng quan Axit gibberellic (GA3) hai nhà hóa học người Nhật Kurosawa Yabuta tìm thấy loại nấm kí sinh lúa mắc bệnh “lúa von” 16 Axit gibberellic (GA3) 2.5.1.2 Hoạt tính sinh học Axit gibberellic (GA3) có tác dụng kích thích sinh trưởng tế bào, thân, Đồng thời, hợp chất cịn có khả kích thích nảy mầm, chồi 2.5.2 Hợp chất labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial 2.5.2.1 Giới thiệu tổng quan Hợp chất labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial cô lập từ rễ Curcuma amada, thuộc họ gừng Zingiberaceae Lồi có rễ giống với gừng tìm thấy Ấn Độ 17 Labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial 2.5.2.2 Hoạt tính sinh học Labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial sử dụng chất kháng sinh để chống lại vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (hay gọi vi khuẩn lao) – nguyên nhân gây nên bệnh lao Ngồi ra, labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial cịn có số hoạt tính sinh học khác khả kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, … Từ labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial, nhà khoa học tổng hợp thêm dẫn xuất (2), (3) (4) Qua nhiều nghiên cứu khảo sát, ba dẫn xuất có khả chống vi khuẩn lao 18 Hình 14 Sơ đồ tổng hợp số dẫn xuất labda-8(17),12-diene-15,16-dial 2.5.3 Hợp chất 6α,7α-diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene 2.5.3.1 Giới thiệu tổng quan Hợp chất 6α,7α-diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene cô lập từ Vitex trifloia 19 α ,7 α -diacetoxy-13hydroxylabda-8(9),14-diene 20 Cây Vitex trifolia, thuộc họ hoa môi Lamiaceae loại bụi lớn, thân bao phủ lớp lông mềm Lá bố trí dọc theo thân cây, mặt màu xanh mặt màu xám xanh Hoa mọc theo chùm có màu tím Trong tự nhiên, Vitex trifolia tìm thấy Đơng Phi vùng Polynesia Pháp 2.5.3.2 Hoạt tính sinh học Trong y học cổ truyền, Vitex trifloria L dùng để chữa bệnh thấp khớp, bong gân, viêm khớp Ngoài ra, hợp chất α ,7 α -diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene lập từ loại cịn có khả kháng lao, kháng khuẩn kháng ung thư 2.5.4 Aframodial 2.5.4.1 Giới thiệu tổng quan Aframodial cô lập từ Aframomum aulacocarpos, thuộc họ gừng Zingiberaceae tìm thấy nhiều nước Châu Phi Aframodial 2.5.4.2 Hoạt tính sinh học Aframodial dùng làm thuốc kháng sinh có tiềm chống tế bào ung thư 21 2.5.5 Vitamin A (retinol) 2.5.5.1 Giới thiệu tổng quan Vitamin A có nhiều gan, lịng đỏ trứng, bơ, sữa, bí đỏ, cà rốt, … Vitamin A (retinol) 2.5.5.2 Hoạt tính sinh học Vitamin A chất thiếu người Việc thiếu hụt vitamin A dẫn đến suy giảm thị lực, bệnh mắt bệnh khô mắt, mù lòa, … Vitamin A tham gia vào hoạt động thị giác, giữ gìn chức tế bào biểu mơ trụ Ngồi ra, vitamin A chất cần thiết cần cho hoạt động biểu mô, làm tiết chất nhầy ức chế sừng hóa 2.5.6 Axit cleomaldeic 2.5.6.1 Giới thiệu tổng quan 22 Axit cleomaldeic tìm thấy hoa Cleome viscosa L, thuộc họ màn hoa vàng Cleomanceae 2.5.6.2 Hoạt tính sinh học Axit cleomaldeic có tác dụng chống viêm khớp mãn, đau bụng, trừ giun sán, … 2.5.7 Axit anisomelic 2.5.7.1 Giới thiệu tổng quan Axit anisomelic lập từ phịng phong thảo hay cịn gọi hy kiểm, tên khoa học Anisomeles indica, thuộc họ Labiatae 23 Axit anisomelic 2.5.7.2 Hoạt tính sinh học Axit anisomelic dùng để làm thuốc chữa trị bệnh viêm khớp chân, tay 2.5.8 Taxol (Paclitaxel) 2.5.8.1 Giới thiệu tổng quan Taxol (paclitaxel) cô lập từ vỏ thân thông đỏ Taxus brevifolia, thuộc họ Taxaceae 24 Taxol (paclitaxel) 2.5.8.2 Hoạt tính sinh học Taxol (paclitaxel) dùng để chữa trị ung thư buồng trứng, vú, phổi, bàng quang, tiền liệt tuyến, u ác tính, thực quản, … 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO Saliendra S., Rashmi S., Suchitra B., Arvind S.N., Karuna S (2012), “Determination of anti-tubercular agent in mango ginger (Curcuma amada Roxb.) by reverse phase HPLC-PDA-MS”, Food Chemistry 131, pp.375-379 Saliendra S., Jonnala K.K., Dharmendra S., Karuna S., Jay P.T., Arvind S.N., Suchitra B (2010), “A bioactive labdane diterpenoid from Curcuma amada anđehit its semisynthetic analogues as antitubercular agents”, European Journal of Medicinal Chemistry 45, pp.4379-4382 Neerja T., Jayprakash T., Dharmendra S., Madan M.G (2013), “Antitubercular diterpenoid from Vitex trifolia”, Phytomedicine 20, pp.605-610 Hossain M.M., Paul N., Sohrab M., Rahman E., Rashid M.A (2001), “Antibacterial activity of Vitex trifolia”, Fitoterapia 72, pp.695-697 Lei Z., Lin D., Jian H., Mingsheng L., Guoyu L., Cui Z., Ke Z., Jinhui W (2013), “3,4-seco-Labdane diterpenoids from the leaves of Callicarpa nudiflora anđehit their inhibitory effects on nitric oxide production”, Fitoterapia 89, pp.218-223 Virginia Lanzotti (2013), “Diterpenes for Therapeutic Use”, Natural Products, pp.3173-3191 Steven M Colegate, Russell J Molyneux (2007), Bioactive Nature Products, CRC Press, New York J D Connolly, R A Hill (1991), Dictionary of Terpenoid, Springer, London Jake MacMillan, Michael H Beale (1999), “Diterpene Biosynthesis”, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences anđehit Chemical Engineering, pp.217-243 10 F Seaman, F Bohlmann, C Zdero, T J Mabry (1990), Diterpenes of Flowering Plants, Springer, London 11 Victor Kuete (2013), Medicinal Plant Research in Africa, Elsevier, London 12 Kishan Gopal Ramawat, Jean-Michel Meriillon (2013), Nature Product, Spinger, New York 26 13 Richard Firn (2010), Nature’s Chemical, Oxford University Press, New York 14 Atta-ur-Rahman (2001), Studies in Natural Product Chemistry (Part F), Vol.25, Elsevier, New York 15 Eberhard, Breitmaier (2006), Terpenes Flavors, Fragrances, Pharmaca, Pheromones, Wiley, Welnhelm 16 J R Hanson (1980), “Terpenoidss anđehit Steroids”, A Specialist Periodical Report, The Royal Society of Chemistry, London 17 F Heusler, Francis J Pond (1902), The Chemistry of The Terpenes, Philadelphia 18 J R Hanson (1968), The Tetracylic Diterpenes, Pergamon Press, London 27