Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế thuốc tiêm - tiêm truyền - Đại học Nguyễn Tất Thành

Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế thuốc tiêm - tiêm truyền do Đại học Nguyễn Tất Thành biên soạn cung cấp cho người học kiến thức về Đặc điểm, phân loại, ưu nhược điểm, đường sử dụng, SKD và yêu cầu chất lượng chung; tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung môi và các phương tiện, nhân lực SX thuốc tiêm. Mời các bạn tham khảo!

7/31/2017 KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC TIÊM – TIÊM TRUYỀN NỘI DUNG HỌC TẬP Đặc điểm, phân loại, ưu nhược điểm, đường sử dụng, SKD yêu cầu chất lượng chung BM BÀO CHẾ - ĐẠI HỌC NGUYỄN TẤT THÀNH Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung môi phương tiện, nhân lực SX thuốc tiêm ĐỊNH NGHĨA NỘI DUNG HỌC TẬP Sơ đồ bố trí mặt bằng, xếp thiết bị, quy trình bào chế • Là chế phẩm vô khuẩn • Đưa vào thể dạng lỏng So sánh thuốc tiêm thể tích nhỏ với thể tích lớn • Tiêm qua da, niêm mạc, tĩnh mạch… • Sử dụng y cụ thích hợp: bơm tiêm, Tiêu chí tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm PHÂN LOẠI dây truyền dịch, máy tiêm thuốc • Phịng trị bệnh, chẩn đốn Theo dung mơi / chất dẫn • Thuốc tiêm nước Theo dung mơi chất dẫn • Thuốc tiêm dầu Theo thể tích đóng gói Theo cấu trúc hình thức phân phối Các dạng khác 5 7/31/2017 ĐỊNH NGHĨA Theo thể tích đóng gói • Thể tích nhỏ (SVP) (< 100 ml/đv) THUỐC TIÊM THUỐC TIÊM TRUYỀN • Dạng lỏng rắn • Dạng dung dịch nước • Thể tích lớn (LVP) (500 – 1000 ml/đv) • Thể tích nhỏ • Thể tích lớn (≥ 100 ml) • Dụng cụ: kim tiêm • Bộ dây truyền dịch • Dùng qua da, niêm • Dùng qua tĩnh mạch mạc, tĩnh mạch, tiêm bắp,… Theo cấu trúc • Trạng thái Rắn • Dung dịch tiêm (nước hay dầu) – Bột – Khối xốp – Viên Theo cấu trúc • Trạng thái Lỏng – Dung dịch – Nhũ tương – Hỗn dịch Nhũ tương (Emulsion) 10 Hỗn dịch (Suspension) 11 12 7/31/2017 Các dạng khác THUỐC BỘT ĐƠNG KHƠ • Chế phẩm sinh học: nguồn gốc sinh học, vô trùng, dùng theo đường tiêm • Dạng viên cấy da: khối hình trụ nhỏ, đk khoảng mm, dài – mm, vô trùng, cấy da, cho tác động kéo dài 13 14 Các dạng khác Các dạng khác • Chế phẩm sinh học: nguồn gốc sinh học, vơ • Que cấy tránh thai trùng, dùng theo đường tiêm • Dạng viên cấy da: khối hình trụ nhỏ, đk khoảng mm, vô trùng, cấy da 16 13 CÁC ĐƯỜNG TIÊM THUỐC CÁC ĐƯỜNG TIÊM THUỐC • Tiêm da ID (Intradermal), IC (Intracutaneous): 0,1 – 0,2 ml • Tiêm tủy sống: 10 ml • Tiêm tim • Tiêm da SC (Subcutaneous), HD (Hypodermic): ml • Tiêm bao khớp • Tiêm vào mắt • Tiêm bắp IM (Intramuscular): ml • Tiêm tĩnh mạch IV (Intravascular): >5 ml 17 18 7/31/2017 CẤU TRÚC DA CÁC ĐƯỜNG TIÊM 19 20 CÁC ĐƯỜNG ĐƯỜNG TIÊM TIÊM CÁC IM SC IV THỦ THUẬT TIÊM THUỐC • Không tiêm HD dầu vào SC  IM ID =IC • NT tiêm IV: hạt mịn < µm, độ nhớt khơng q cao • Thuốc ưu trương nhược trương: tiêm nhỏ giọt chậm vào tĩnh mạch • HD không tiêm IV (trừ tt insulin) 22 17 SINH KHẢ DỤNG SINH KHẢ DỤNG • SKD: tốc độ mức độ hấp thu thuốc Thời gian tác động • Các thông số SKD: Cmax, Tmax AUC 23 Khoảng trị liệu Nồng độ sẵn sàng nơi tác động Thời điểm có hiệu lực Thời gian 24 7/31/2017 YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM SINH KHẢ DỤNG • Vị trí tiêm thuốc: – ID < SC < IM < IV (100%) – IV liều nhất: nồng độ thuốc huyết tương giảm nhanh khoảng 30 phút  tiêm truyền nhỏ giọt chậm 26 19 YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM • Vị trí tiêm thuốc: • Đặc điểm lý hóa dung mơi: – Thuốc tiêm insulin: IV > tiêm da bụng > IM (cơ delta), IM (cơ đùi) – Các TD polyme cho tác dụng kéo dài, thải trừ chậm  thuốc kiểm soát tác dụng – Tiêm trực tiếp vào màng tim tiêm vào bao khớp: tác dụng tức  cấp cứu – Hỗn hợp nước – propylen glycol – etanol: thuốc chuyển hóa chậm – Thuốc tiêm DM dầu < DM nước 27 28 YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM • Đặc điểm hoạt chất: • Cấu trúc thuốc: – HC có hệ số phân bố dầu – nước cân bằng: dễ hấp thu – Tốc độ giải phóng, hấp thu HC: hỗn dịch dầu < dung dịch dầu < hỗn dịch nước < dung dịch nước • Đặc tính thẩm thấu: – Thuốc tiêm đẳng trương: dung nạp tốt nhược trương, ưu trương – Thuốc tiêm ưu trương: hấp thu nhanh 29 30 7/31/2017 ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM • Tác dụng nhanh, SKD cao, đạt hiệu mong muốn trị liệu • Gây cảm giác đau nhức khó chịu • Cần sử định thực người có • Tránh bất lợi thuốc theo PO, HC hấp thu qua tiêu hóa, tránh tác dụng phụ chun mơn • Đơi gây tai biến: abces, nhiễm trùng, lây • Có thể đưa lượng thuốc nhỏ lớn • SX quy mô nhỏ lớn  sp chất lượng cao, giá hợp lý truyền HIV/AIDS, viêm gan siêu vi C, lao • Giá thành cao (nhà xưởng, vận hành sản xuất, bao bì vơ khuẩn…, y cụ) 31 U CẦU CHẤT LƯỢNG 32 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Nồng độ hàm lượng phải xác – Có thể tai biến trầm trọng (thuốc độc mạnh) – Cẩn thận tính tốn hàm lượng HC, cân đong có kiểm tra, giám sát; kiểm sốt, kiểm nghiệm BTP xác nghiêm ngặt  Thuốc tiêm lỏng: đóng thuốc dư dính bao bì y cụ • Thuốc tiêm phải vơ khuẩn Mục đích: làm chế phẩm khơng độc (vi khuẩn, nội độc tố) ổn định (tránh hao hụt hàm lượng, làm đục, tủa thuốc Quy định cần đáp ứng: – Cơ sở, điều kiện SX: xử lý vô khuẩn đạt độ định, tránh nhiễm chéo – Nhân viên tuân thủ chế độ vệ sinh – Phương pháp tiệt trùng thích hợp 33 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 34 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải vơ khuẩn • Thuốc tiêm phải vơ khuẩn  Chất sát khuẩn: Chất sát khuẩn: – Nước: clorocresol 0,2%, phenyl mercuric nitrat 0,001 – 0,002%, nipaeste 0,005 – Dùng cho TT đơn liều đa liều dùng lượng nhỏ – Không dùng: TT liều > 15 ml, tiêm IV, tiêm tủy – 0,18% sống, tiêm vào tim, vào mắt… – Dầu: phenol 0,5%, cresol 0,3% – Nhóm nipaeste an tồn (khơng có tác dụng phá 35 huyết) 36 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm không chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn • Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Định nghĩa chí nhiệt tố Hậu – Chất gây sốt, nhiễm vào thuốc, gây phản ứng tăng thân nhiệt đặc trưng sau tiêm – Phụ thuộc chăm sóc, xử lý kịp thời nhân viên y tế, sức khỏe BN  không trầm – Sau 15 – 30 p hay hơn, ớn lạnh tủy sống toàn thân  rét run 15 – 20 p  sốt 400C 30 – 60 p  vã mồ  bình phục 37 trọng – Đe dọa tử vong: người già, BN hậu phẫu, suy yếu… 38 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG U CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn • Thuốc tiêm không chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Cơ chế gây sốt Cơ chế – Do độc tố vi khuẩn Gram (-) tiết nhiễm vào nước cất pha tiêm – CNT ngoại bị bạch cầu đa nhân máu tiêu diệt theo chế thực bào – CNT nội thể BN tạo kích thích trung tâm điều nhiệt vùng đồi 39 40 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn • Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Nguồn gốc Nguồn gốc – Chủ yếu VK Gram (-); số VSV khác nấm men – Còn gọi nôi độc tố vi khuẩn (Endotoxin) – Natri nucleat, HD mịn calci phosphast, pepton, – Là chất tiết hoạt động sống VSV chất chiết từ cao su lưu hóa có vết Zn2+ sp hình thành từ màng TB (màng TB sau tiệt khuẩn nhiệt) 41 42 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Kiểm soát chất lượng thuốc tiêm • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp Yêu cầu – Phù hợp sinh lý thể HC để dễ – Chí nhiệt tố thử theo pp thí nghiệm thỏ dung nạp – HC hòa tan ổn định DM, giữ – Giới hạn Endotoxin thử theo pp hoạt tính limulus 43 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 44 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp Phù hợp sinh lý Phù hợp sinh lý – pH 7,35 – 7,45: tránh kích ứng TB, tránh nhức buốt nơi tiêm thăng kiềm toan máu: natri hydro carbonat, amoni clorid, arginin – Cơ thể dung nạp 2,5 – 10 – Nhiều HC ổn định tối ưu pH sinh lý  truyền TM lượng nhỏ – pH dùng yếu tố điều trị cho BN 45 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG – Nếu phải dùng hệ đệm: hệ đệm yếu, khơng phù hợp: khó dung nạp, gây đau 46 U CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp Biện pháp thực Biện pháp thực – TT dầu: dầu pha tiêm phải trung tính hóa khử nước – TT nước: có cách Điều chỉnh pH: TT nước có độ ổn định khoảng pH rộng, dùng acid lactic, acid citric, dd HCl 10% natri hydrocarbonat, dd 47 NaOH 10% 48 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp • Thuốc tiêm phải có pH phù hợp Biện pháp thực Chất giảm đau – TT nước: có cách – Novocain, alcol benzylic, lidocain… Đệm pH: TT nước có độ ổn định khoảng pH hẹp Hệ đệm citrat pH – 6; natri hydrophosphat – dinatri hydrophosphat pH 5,4 – 8; NaHCO3 – Na2CO3 pH 9,2 – 10,8 49 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 50 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Khái niệm • Khái niệm – TT nước, thể tích lớn, truyền TM: đẳng – Đẳng trương (isotonic) trương với huyết tương dịch TB  dễ – Nhược trương (hypotonic) dung nạp – Ưu trương (hypertonic) – Áp suất thẩm thấu 7,1 – 8,6 atm, tạo NaCl 51 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 52 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Khái niệm • Khái niệm – Sự đáp ứng với áp suất thẩm thấu HC – Dung dịch ure 1,8%: đẳng thẩm thấu tác TB dao động khoảng 15% giá trị áp động dd nhược trương  tương ly huyết (ure qua màng bán thấm) suất thẩm thấu sinh lý – TT đẳng trương: tiêm nhiều vị trí, TT ưu – Amoni clorid, glycerol, propylen glycol, acid boric trương nhược trương: IV 53 54 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Khái niệm • Ý nghĩa – DD đẳng thấm thấu  đẳng trương – Về mặt điều trị: vào xét nghiệm – TT chứa HC dạng HD nước, TT DM dầu nồng độ chất huyết tương  tính nồng độ thẩm thấu tương ứng không gây trương lực thẩm thấu – TT chứa chất PTL lớn: tạo ASTT không – Về mặt an toàn sử dụng: giảm cảm giác đau nhức, dung nạp dễ dàng đáng kể 55 56 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Nồng độ đẳng trương Nồng độ đẳng trương – 235 – 335 mmol/l – Nồng độ mol/l: phương trình Clapeyron – – Biểu thị nồng độ đẳng trương: mmol/l, Mendeleep mEq/l Osmol/l 𝐶= 𝑃 𝑅𝑇 P = ASTT T = Thân nhiệt = 370C = 3100K R = Hằng số lý tưởng = 0,082 C = Nồng độ mol/l=290mmol 57 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 58 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Nồng độ Osmol Nồng độ đẳng trương – Số Osmol = số mol/l x số phần tử phân ly – Số Osmol = mol/l chất tan không phân ly: glucose, manitol, glycerin – Số Osmol = mEq chất phân ly: glucose 5%, NaCl 0,9%, Lactat Ringer 59 – Nồng độ đương lượng mEq mEq = n × m M m = số miligam chất tan lít dung dịch M = PTL chất điện giả hịa tan N= số hóa trị chất hịa tan 60 10 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Đo áp suất thẩm thấu Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm – Đo thẩm thấu kế – Pha chế đẳng trương: glucose 5%, NaCl 0,9%, NaHCO3 1,4% – Đo máy đo độ hạ băng điểm – Liều lượng lớn: pha chế ưu trương  – Dùng hồng cầu súc vật glucose 10 – 30%, NaCl – 10%, NaHCO3 4,2 – 8,2% 61 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 62 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm Tính tốn theo độ hạ băng điểm 𝐶 1000𝑚 ∆𝑡 = −𝐾𝑖 = 𝐿𝑖𝑠𝑜 𝑀 𝑀𝑉 – Liều lượng nhỏ, dung dịch nhược trương: thêm NaCl, glucose, natri nitrat, natri sulfat,… – p = 7,4 atm Δt = -0,520C 0,29 mol/l 310 m: chất hòa tan (gam) M: phân tử gam chất tan V: thể tích hịa tan lượng chất m gam (ml) mEq/l 285 mOsmol/l 63 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 64 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Tính tốn theo độ hạ băng điểm VD: Tính Δt dung dịch NaCl 0,9% biết Liso Tính tốn theo độ hạ băng điểm 0,52 − ∆𝑡𝐴 𝑋% = ∆𝑡1% NaCl = 3,4 X%: nồng độ chất đẳng trương hóa cần thêm vào (g/100 ml dung dịch nhược trương) ΔtA: độ hạ băng điểm dung dịch nhược trương Δt1%: độ hạ băng điểm chất dùng để đẳng trương 65 nồng độ 1% 66 11 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Thuốc tiêm phải đẳng trương • Thuốc tiêm phải đẳng trương Tính tốn theo độ hạ băng điểm Các phương pháp tính tốn khác ΔtA = Δt1 + Δt2 + … + Δtn  Pha loãng dung dịch đệm pH pha sẵn nồng độ đẳng trương  Tính tốn theo trị số Sprowl: lượng nước ml cần hòa tan gam chất để 67 dung dịch đẳng trương YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 68 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Thuốc tiêm phải đẳng trương Độ Các phương pháp tính tốn khác – TT dung dịch: suốt, khơng có tạp  Tính tốn theo đương lượng natri clorid:1 gam chất tương ứng với khơng tan, đáp ứng quy định giới hạn kích thước số lượng tiểu phần không tan – Soi mắt thường: không thấy hạt bụi ≥ 100 gam NaCl vai trị tạo dd đẳng trương µm Bằng máy: khơng chứa hạt ≥ 50 µm, giới  Phương pháp toán đồ, pp đồ thị hạn số lượng < 50 µm 69 70 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Độ màu sắc thuốc tiêm Độ Độ – TT HD phải phân tán chất dẫn – TT bột, khối rắn, xốp hòa tan hay sau lắc kích thước hạt khoảng 15 phân tán vào DM hay chất dẫn phải đặt đạt µm khơng q 50 µm tiêu phù hợp với trạng thái – TT NT D/N phải ổn định, không tách lớp, thuốc trước tiêm kích thước hạt – µm 71 72 12 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Độ màu sắc thuốc tiêm Màu sắc Màu sắc – Như màu mẫu HC, không pha màu vào TT – Đa số không màu B12 màu hồng, B2 màu vàng, HD NT trắng đục sữa 73 74 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Độ màu sắc thuốc tiêm Ý nghĩa Nguồn gốc – IM, SC: hạt bị nang hóa gây – Hạt bụi có màu: nút cao su nhả hấp nốt sần mô cơ; bụi độc gây viêm, K than hoạt lọc tẩy màu, thuốc bị cháy hàn ống hạt bụi sắc nhọn (thủy tinh) gây đau – IV: nghẽn TM, gây tụ huyết (silic từ thủy tinh), u hạt mô phổi, gan… – Hạt bụi thủy tinh: ống không đạt độ sạch, xử lý kém, cắt hàn ống, màng lọc thủy tinh xốp vỡ, mẻ, thủy tinh chất lượng 75 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 76 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Độ màu sắc thuốc tiêm Nguồn gốc Khắc phục – Các loại bụi khơng khí: mơi trường không lọc sạch, bụi nhiềm vào dung dịch – Đối với phòng pha chế: lọc xử lý bụi trì trạng thái suốt – Bụi trình sử dụng: đâm kim qua nút cao su, nút nhựa, bẻ cưa đầu ống, dụng cụ vệ sinh khơng q trình SX – Đối với bao bì: chọn vật liệu tốt, máy móc đại, kiểu ống tiêm có cổ tự bẻ 77 78 13 7/31/2017 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Độ màu sắc thuốc tiêm • Một số yêu cầu khác Khắc phục Tỷ trọng dung dịch tiêm – Đối với dung dịch TT: lọc thiết bị • Dịch não tủy: d LCR = 1,0059 (37oC) thích hợp, màng lọc có lỗ xốp ≤ 0,5 µm • Nếu thuốc có d > d LCR :khi tiêm vơ tủy sống Thu dịch lọc bình kín, đóng bệnh nhân (nằm dốc chân xuống)  thuốc khó trực tiếp vào bao bì xử lý sạch, khơ lưu thơng thuốc có tỉ trọng ~ d LCR vô trùng 79 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 80 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG • Một số yêu cầu khác • Một số yêu cầu khác Nhãn thuốc tiêm Nhãn thuốc tiêm – In trực tiếp vỏ ống, dán nhãn với chai, lọ, tạo nhãn ép thổi chai nhựa – Chai chứa DD đđ cần pha loãng: nhãn phụ phủ lên nút nắp chai phải pha loãng – TT đậm đặc: nhãn có màu sắc vạch đặc biệt trước sử dụng – Nhãn thuốc tiêm truyền: in thông tin pH, ASTT, số mEq, số Kcal… 81 LỰA CHỌN CƠNG THỨC VÀ DẠNG BÀO CHẾ • Đặc điểm HC: quan trọng tính ổn định • Đặc điểm DM 83 82 THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM • Tinh khiết dược dụng • Vơ trùng • Khơng chí nhiệt tố • Đóng gói lượng đủ dùng cho mẻ Hoạt chất Tá dược Bao bì Dung mơi • Phù hợp • Khơng có tác dụng dược lý • Khơng độc • Dung mơi thân dầu • Dung môi 84 thân nước 14 7/31/2017 HOẠT CHẤT DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN • Loại ngun liệu để pha thuốc tiêm • Chiếm tỷ lệ cao thể tích khối lượng • Đóng gói lượng nhỏ, đủ dùng mẻ/ lơ SX cơng thức • Do nhà bào chế tự SX • Tinh khiết dược dụng, vơ trùng khơng có chí nhiệt tố  Máy, thiết bị phù hợp để cung ứng DM đạt yêu cầu 85 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN 86 DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN Phân loại Tiêu chuẩn • Nhóm 1: Nước cất chất hịa tan • Tinh khiết dược dụng, vô trùng nước (alcol, polyol) khơng có chí nhiệt tốc • Nhóm 2: Dầu béo chất thân dầu (dầu parafin, ete…) • Phù hợp với HC dạng BC lựa chọn 87 DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN • Khơng có hoạt tính riêng DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN Các loại nước dùng SX Các loại nước dùng SX • Nước uống • Nước để pha thuốc tiêm • Nước khử khống • Nước tinh khiết • Nước thẩm thấu ngược nước siêu • Nước vơ khuẩn để tiêm lọc • Nước cất 88 • Nước cất khơng chứa CO2 O2 89 90 15 7/31/2017 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Nước uống Nước uống • Rửa dụng cụ, bao bì, làm NL SX loại nước tinh khiết (nước cất, nước Nước thiên nhiên khử khoáng…) Xử lý cấp I Tủa tạp Khử sắt Clo hóa Diệt VSV Xử lý cấp II Khử tạp hữu Clo hóa Flour hóa • Là nước sinh hoạt đáp ứng tiêu chuẩn giới hạn màu, mùi, vị, KL nặng, VSV Nước sinh hoạt 92 91 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Nước khử khoáng Nước thẩm thấu ngược siêu lọc • Rửa chai, lọ, ống đựng TT, dùng cho • Nước RO: nước qua màng bán thấm nồi hấp autoclave, dùng cất nước ngược quy luật thẩm thấu nén • Có thể khử tồn phần cation chủ yếu Ca2+, Mg2+ • Độ cặn ≤ 10 mg/l nước • Nước siêu lọc: nén nước qua màng siêu lọc, loại pt ≥ 0,1 µm 93 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN 94 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Nước cất Nước để pha thuốc tiêm • Chưng cất nước sinh hoạt nước • Nước cất đạt tiêu chuẩn Dược điển: tinh khiết (nước mềm, nước khử tinh khiết, tiệt trùng không chất gây khoáng…)  ED chất lượng cao, kéo sốt dài tuổi thọ thiết bị • Bảo quản bình sạch, kín, dùng vịng 24 h 95 96 16 7/31/2017 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Nước để pha thuốc tiêm Nước để pha thuốc tiêm • Duy trì 80 – 90 0C tránh phát triển • Đạt u cầu vơ khuẩn với nước pha VSV, ngăn ngừa CNT • Khơng chứa CNT thuốc tiêm truyền giới hạn Endotoxin ≤ 0,25 E.U/ml • Thuốc khơng chịu nhiệt: PC vơ trùng • Thuốc tiêm V nhỏ: tiệt khuẩn sau đóng 97 DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN chai 98 DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN Ngồi Dược điển: nước tinh khiết Ngồi Dược điển: nước vơ khuẩn để tiêm • Điều chế theo pp cất trao đổi ion • Là ED để pha TT tiệt khuẩn • Đạt tiêu chuẩn kỹ thuật, TC giới hạn VK hiếu khí TC giới hạn nội độc tố VK • Pha lỗng TT đậm đặc, DM chất • Rửa chai lọ, dụng cụ; NL cất nước, PC thuốc dùng ngồi đường tiêm, … sau đóng gói dẫn cho thuốc bột pha tiêm, cấp kèm thuốc tiêm dạng bột 99 100 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN Ngồi Dược điển: nước cất khơng chứa Ngồi Dược điển: nước cất khơng chứa CO2 O2 CO2 O2 • Thuốc tiêm chứa HC dễ bị tủa • Đun sơi ED 10p, để nguội > 20 0C, khơng bền có CO2 O2 nước tránh nhiễm KK dùng • Sục khí trơ nitơ máy cất nước có khử khí 101 102 17 7/31/2017 DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Alcol polyol Alcol polyol • Alcol ethylic: có hoạt tính riêng, làm • Một số polyol: glycerin, PEG  thuốc đơng vón protein, gây đau rát, kích ứng tiêm nước dùng nguyên chất, vùng tiêm tiêm pha loãng với nước Nồng độ tối đa 15%: tăng độ tan ổn Có tính phá huyết, gây đau vùng tiêm định HC Alcol benzylic: giảm đau nhức tiêm 103 104 DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN Dầu pha tiêm số DM thân dầu Dầu pha tiêm số DM thân dầu (parafin lỏng, etyl oleat, benzyl benzoat) (parafin lỏng, etyl oleat, benzyl benzoat) • Dầu parafin: làm DM pha tiêm • Các dầu TV tinh chế: dễ dung nạp, chuyển hóa chậm, gây đau nhức  chuyển hóa độ nhớt cao, dính vỏ dùng ống bơm tiêm; dễ bị đông đặc t thấp, dễ bị oxh, VK nấm mốc 105 Chất chống oxy hóa 106 CÁC CHẤT PHỤ CÁC CHẤT PHỤ • Tác nhân oxy hóa: oxy hịa tan • Thuốc tiêm nước: muối sulfit, DM, oxy khơng khí, gốc tự NL, vết kim loại, pH, nhiệt độ, ánh sáng… • Hàm lượng DC giảm, độ an tồn giảm Chất chống oxy hóa acid ascorbic, cystein, thioure… • Thuốc butyl tiêm dầu: a-tocoferol, hydroxytoluen, propyl gallat… • Dinatri edetat, acid citric, acid 107 tartric: khóa ion kim loại nặng 108 18 7/31/2017 CÁC CHẤT PHỤ Chất gây thấm chất nhũ hóa CÁC CHẤT PHỤ • Pha hỗn dịch: chất gây thấm (NaCMC, gelatin, PVP, polysorbat) • Pha nhũ tương: chất nhũ hóa • Khí trơ: đuổi O2 (CO2, N2) Chất khác • Chất gây tê giảm đau (Novocain, lidocaine) • Pha lỗng dung mơi dầu (ether, etyl oleat) (lecithin, phospholipid, polysorbat • Kéo dài tác dụng (cyclodextrin) 80, gelatin, metyl cellulose) • Tạo cấu trúc xốp khối bột (gelatin, NaCl, Glucose) 52 109 BAO BÌ THUỐC TIÊM NHÂN LỰC • Sức khỏe tốt • Ống tiêm, chai, lọ thủy tinh: trung tính • Nút cao su: độ đàn hồi thích hợp, khơng bị dẻo dính nhiệt • Chất dẻo: khơng làm ô nhiễm thuốc đục, dễ hút ẩm khí – Khơng mắc bệnh truyền nhiễm – Kiểm tra sức khỏe định kỳ – Móng tay, móng chân • Vệ sinh cá nhân, thay quần áo, trang phục bảo hộ • Khu vực pha chế vơ trùng  thay đồ bảo hộ lần 111 112 60 61 19 7/31/2017 CƠ SỞ PHA CHẾ THUỐC TIÊM • Mơi trường tránh xa nguồn nhiễm SƠ ĐỒ BỐ TRÍ MẶT BẰNG PHA CHẾ THUỐC TIÊM (LỎNG) • Khơng q chật q rộng • Đảm bảo ngun tắc: LIÊN TỤC – MỘT CHIỀU – Đường thành phẩm NL khác – Từ chưa hoàn thiện đến hoàn thiện 115 CƠ SỞ PHA CHẾ THUỐC TIÊM • Vật liệu xây dựng chịu độ ẩm, hóa chất, tia xạ PHÒNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH • Sản xuất CP vô trùng • cấp độ (ABCD) với mức giới • Bề mặt nhẵn, bóng, dễ lau chùi hạn tiểu phân VSV • Thơng gió, điều hịa, ánh sáng thích hợp • Nhiệt độ 18 – 250C, độ ẩm 35 – 50% 117 118 PHÒNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH PHÒNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH Cấp độ Công việc thao tác A Lọc, đóng hàn kín thuốc khơng tiệt trùng nhiệt B Pha thuốc tiêm tiệt trùng nhiệt độ cao C Xử lý, rửa ống (chai, lọ) Điều chế dung dịch D Cất nước Sấy, hấp tiệt trùng chai lọ, thành phẩm Kho nguyên liệu 119 Đóng thuốc (thể tích Cấp A khu vực loại B nhỏ lớn) Giai đoạn pha chế Tiêu chuẩn yêu cầu Cấp A khu vực loại B Giữ vật liệu vô Cấp C: dung dịch lọc vơ trùng khuẩn quy trình sản xuất Cấp A khu vực loại B Cấp C: lọc tiệt khuẩn 120 20 7/31/2017 KIỂM SỐT MƠI TRƯỜNG QUY TRÌNH PHA CHẾ • Ơ nhiễm do: • Chuẩn bị sở, thiết bị pha chế - Sự tuần hồn khơng khí - Sư xâm nhập khơng khí bên ngồi - Do hoạt động người, quy trình, … • Chuẩn bị hóa chất • Chuẩn bị bao bì • Hệ thống lọc khí - HEPA (0,20 – 0,25 μm) - Thổi • Vệ sinh người - chiều - Không theo chiều - Hỗn hợp • Tiệt khuẩn thuốc tiêm 121 122 CHUẨN BỊ CƠ SỞ VÀ THIẾT BỊ CHUẨN BỊ CƠ SỞ VÀ THIẾT BỊ • Lau rửa tường, sàn, trần nhà • Tiệt khuẩn khơng khí formandehid nước đèn tử ngoại • Lau tiếp dung dịch sát khuẩn • Vận hành hệ thống cấp lọc khí Cloramin B T 2% dung dịch phenol 0,5% • Tiệt khuẩn khơng khí formandehid 123 CHUẨN BỊ BAO BÌ 124 CHUẨN BỊ BAO BÌ • Bao bì thủy tinh: • Bao bì chất dẻo: – Rửa xà phòng – PP PE tiệt khuẩn nhiệt ẩm – Rửa xà phịng nước khử khống – Polymer khác: tiệt khuẩn khí etylen oxyd – Tráng – lần nước cất pha tiêm – Tiệt khuẩn nhiệt khô 1800C 125 126 21 7/31/2017 CHUẨN BỊ BAO BÌ BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC TIÊM • Nút cao su: CÂN, ĐONG NPL& DM – Rửa nước LỌC TRONG PHA CHẾ (ø ≤ 0,45μm) (DD suốt) Hòa tan, chỉnh pH, V Kiểm tra C% HC, pH, ɳ – Luộc sôi với nước SOI THUỐC Kiểm tra độ đơn vị mắt – Rửa chất tẩy rửa Kiểm tra độ ĐÓNG THUỐC TIỆT TRÙNG 121oC/15-30 phút ỐNG, CHAI, LỌ Kiểm tra hình thức trình bày – Rửa nước – Tráng lại nước cất pha tiêm – Tiệt khuẩn nhiệt ẩm 1210C 30 phút IN (DÁN) NHÃN Điều chỉnh, kiểm tra thể tích thuốc ĐĨNG HỘP, THÙNG, BẢO QUẢN Kiểm nghiệm thành phẩm 127 BÀO CHẾ HỖN DỊCH TIÊM BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG TIÊM PHA CHẾ VÔ KHUẨN CÂN, ĐONG CÂN, ĐONG Nghiền mịn, Hòa tan, Phân tán, Điều chỉnh pH, V NPL& DM 128 NPL& DM Kiểm tra C%, pH, độ mịn, độ đục SOI THUỐC Kiểm tra loại bỏ mẫu hư ĐÓNG THUỐC ỐNG, LỌ Khuấy liên tục Điều chỉnh thể tích IN (DÁN) NHÃN ĐĨNG HỘP, THÙNG, BẢO QUẢN PHA CHẾ VƠ KHUẨN PhốI hợp, Hịa tan, Nhũ hóa, Điều chỉnh pH, V Kiểm tra C%, pH, ɳ, độ mịn 5 ml 17 18 7/31/2017 CẤU TRÚC DA CÁC ĐƯỜNG TIÊM 19 20 CÁC ĐƯỜNG ĐƯỜNG TIÊM TIÊM CÁC IM SC IV THỦ THUẬT TIÊM THUỐC • Khơng tiêm HD dầu vào SC