Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các azometin từ dãy 5 aminoindol thế

MỤC LỤC trang Trang phụ bìa i Lời cảm ơn ii Lời cam đoan iii Mục lục iv Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt viii Danh mục bảng ix Danh mục hình vẽ, đồ thị xi Mở đầu Chương Tổng quan 1.1 Azometin phương pháp tổng hợp azometin 1.1.1 Bằng phản ứng khử hóa amit 1.1.2 Dùng hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động vào liên kết – N = N – hợp chất azo 1.1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động hợp chất nitrozo 1.1.4 Bằng phản ứng andehit thơm hợp chất nitro thơm 2 1.1.5 Ngưng tụ hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren 1.1.6 Bằng phản ứng nitrozoaren -hetarylaxetonitrin 3 1.1.7 Đi từ dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động nitrozoaren 1.2 1.3 1.1.8 Đi từ amin bậc andehit Phương pháp tổng hợp azometin từ amin bậc andehit 1.2.1 Phản ứng 1.2.2 Cơ chế phản ứng Các phản ứng chuyển hóa azometin 1.3.1 Phản ứng azometin với hợp chất có nguyên tử hidro linh động 1.3.2 Phản ứng azometin với diazometan 1.3.3 Phản ứng azometin với dẫn xuất axit isoxianic isothioxianic 1.3.4 Phản ứng azometin với ete không no (phản ứng Diels Alder) 1.4 1.5 1.3.5 Phản ứng azometin với dẫn xuất axit cacboxylic no 10 1.3.6 Phản ứng azometin với hợp chất kim 11 1.3.7 Phản ứng azometin với nitroankan 12 Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng 12 1.4.1 Phản ứng 12 1.4.2 Cơ chế phản ứng 13 Tổng hợp -aminophotphonat tương ứng 1.5.1 Tổng hợp -aminophotphonat cách chuyển hóa azometin 14 14 1.5.2 Tổng hợp -aminophotphonat theo phương pháp Kabachnik Fields 1.6 1.7 Tính chất phổ azometin, thiazolidin-4-on -aminophotphonat 15 17 1.6.1 Phổ azometin 17 1.6.2 Phổ thiazolidin-4-on 18 1.6.3 Phổ -aminophotphonat 19 Hoạt tính azometin sản phẩm chuyển hóa 19 1.7.1 TÝnh chÊt ức chế ăn mòn kim loại azometin 19 1.7.2 Hoạt tính sinh học azometin 21 1.7.3 Hoạt tính sinh học thiazolidin-4-on 21 1.7.4 Hoạt tính sinh học -aminophotphonat 22 Ch-ơng Thực nghiệm 23 2.1 23 Các phương pháp thực nghiệm 2.1.1 Các phương pháp sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm 23 2.2 2.1.2 Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc 23 2.1.3 Khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 azometin 24 2.1.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm azometin 25 Tổng hợp azometin 26 2.2.1 Tổng hợp amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl- 2.3 2-phenylindol 5-amino-1,2-dimetylindol 26 2.2.2 Tổng hợp azometin dãy 5-amino-2-phenylindol 30 2.2.3 Tổng hợp azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol 34 2.2.4 Tổng hợp azometin dãy 5-amino-1,2-dimetylindol 37 Tổng hợp thiazolidin-4-on 38 2.3.1 Quy trình chung 38 2.3.2 Tổng hợp thiazolidin-4-on dãy 5-amino-2-phenylindol 39 2.3.3 Tổng hợp thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1-metyl-2- 42 phenylindol 2.3.4 Tổng hợp thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1,2-dimetylindol 2.4 Tổng hợp -aminophotphonat 45 46 2.4.1 Tổng hợp dietyl photphit 46 2.4.2 Tổng hợp -aminophotphonat 47 Chuơng Kết bàn luận 51 3.1 51 Tổng hợp amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2phenylindol 5-amino-1,2-dimetylindol 3.1.1 Tổng hợp 2-phenylindol 2-metylindol 51 3.1.2 Tổng hợp 5-nitro-2-phenylindol, 5-nitro-1-metyl-2-phenylindol 5-nitro-1,2-dimetylindol 52 3.1.3 Tổng hợp 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol 5-amino-1,2-dimetylindol 3.2 Tổng hợp azometin tính chất phổ chúng 53 54 3.2.1 Kết tổng hợp azometin 54 3.2.2 Phổ hồng ngoại azometin 58 3.3 3.4 3.2.3 Phổ NMR azometin 60 3.2.4 Phổ khối lượng azometin 73 Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng 3.3.1 Kết tổng hợp thiazolidin-4-on 79 3.3.2 Phổ hồng ngoại thiazolidin-4-on 81 3.3.3 Phổ NMR thiazolidin-4-on 83 3.3.4 Phổ khối lượng thiazolidin-4-on 86 Tổng hợp -aminophotphonat 91 3.4.1 Kết tổng hợp -aminophotphonat 91 3.4.2 Phổ NMR -aminophotphonat 93 3.4.3 Phổ khối lượng -aminophotphonat 3.5 79 Hoạt tính ức chế ăn mòn kháng khuẩn, kháng nấm azometin 100 103 3.5.1 Tính chất ức chế ăn mịn thép Ct-3 azometin 103 3.5.2 Hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm azometin 105 Kết luận 108 Danh mục cơng trình khoa học tác giả liên quan đến luận án 109 Tài liệu tham khảo 111 PHỤ LỤC 123 DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT  Độ chuyển dịch hóa học  Hằng số xichma Hammett J Hằng số tương tác (trong phổ NMR) tnc Nhiệt độ nóng chảy (oC) ts Nhiệt độ sơi (oC)  Tốc độ ăn mòn (mg/cm2.h) Z Hiệu ức chế ăn mịn (%) CTPT Cơng thức phân tử KLPT Khối lượng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation HSQC Heteronuclear single quantum correlation COSY Correlation spectroscopy MIC Minimum inhibition concentration VSV Vi sinh vật s Singlet dd Double of doublet dq Double of quartet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) xt Xúc tác DANH MỤC CÁC BẢNG trang Bảng 3.1 Kết tổng hợp azometin từ số 5-aminoindol 55 Bảng 3.2 Một số dao động đặc trưng phổ IR azometin 58 Bảng 3.3 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR azometin dãy 5-amino-2-phenylindol DMSO-d6 Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol DMSO-d6 70 Bảng 3.8 Cường độ tương đối (%) pic phổ khối lượng azometin dãy 5-amino-2-phenylindol (A1-A15) 69 Bảng 3.7 Độ chuyển dịch hóa học phổ 13C-NMR azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol DMSO-d6 64 Bảng 3.6 Độ chuyển dịch hóa học phổ 13C-NMR azometin dãy 5-amino-2-phenylindol DMSO-d6 63 Bảng 3.5 Sự phụ thuộc H indol H azometin vào số  Hammett nhóm hợp phần andehit 62 74 Bảng 3.9 Cường độ tương đối (%) pic phổ khối lượng azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol (A16-A29) 75 10 Bảng 3.10 Kết tổng hợp thiazolidin-4-on từ azometin tương ứng có chứa dị vịng indol 79 11 Bảng 3.11 Số sóng số dao động đặc trưng phổ IR thiazolidin-4-on 82 12 Bảng 3.12 Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon phổ NMR số thiazolidin-4-on 13 Bảng 3.13 84 Số khối (m/z) phân mảnh 3-(1-metyl phenylindol-5-yl)-2-(aryl thế)-thiazolidin-4-on phổ khối lượng 14 Bảng 3.14 Kết tổng hợp phân tích -aminophotphonat 87 92 15 Bảng 3.15 Độ chuyển dịch hóa học (H) phổ 1H-NMR (metanold4) số -aminohotphonat 95 16 Bảng 3.16 Độ chuyển dịch hóa học (C) phổ 13 C-NMR (metanol- d4) số -aminophotphonat 97 17 Bảng 3.17 Cường độ số khối tương ứng ion mảnh phổ khối lượng -aminophotphonat 101 18 Bảng 3.18 Hiệu suất ức chế ăn mịn thép Ct-3 azometin mơi trường axit HCl 2M sau 24h 48h nồng độ 10-4 mol/l 19 Bảng 3.19 Hiệu ức chế ăn mòn thép Ct-3 môi trường axit HCl 103 104 2M N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol nồng độ khác 20 Bảng 3.20 Kết thử hoạt tính kháng khuẩn diệt nấm azometin 106 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ trang Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp chuyển hóa azometin 51 Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp 5-amino-2-phenylindol 52 Hình 3.3 Phổ hồng ngoại N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2- phenylindol (A1) 59 Phổ 1H-NMR N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol Hình 3.4 (A1) 60 Hình 3.5 Tương quan hồi quy tuyến tính độ chuyển dịch hóa học H azometin với  Hammett azometin dãy 5-amino-2-phenylindol 65 Hình 3.6 Tương quan hồi quy tuyến tính độ chuyển dịch hóa học H azometin với  Hammett azometin dãy 5-amino-1-metyl-265 phenylindol Hình 3.7 Tương quan hồi quy tuyến tính độ chuyển dịch hóa học H indol với  Hammett azometin dãy 5-amino-2-phenylindol Hình 3.8 Phổ 1H-NMR N-(o-hydroxybenzyliden)-5-amino-1-metyl2-phenylindol (A22) 66 Hình 3.9 Phổ 13 67 C-NMR N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2-phenyl indol (A2) 68 10 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ chuyển dịch hóa học C azometin vào số  Hammett nhóm hợp phần andehit dãy 5-amino-2-phenylindol (A) 5-amino-1-metyl-2- 71 phenylindol (B) 11 Hình 3.11 Tương tác C-H xa phổ HMBC N-(benzyliden)-5amino-2-phenylindol (A1) 12 Hình 3.12 Một phần phổ HMBC N-(benzyliden)-5-amino-2-phenyl indol (A1) 13 Hình 3.13 Một phần phổ HSQC N-(benzyliden)-5-amino-2phenylindol (A1) 14 Hình 3.14 Phổ khối lượng N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2- 72 72 73 phenylindol (A2) 15 Hình 3.15 Sơ đồ phân mảnh chung azometin dãy 5-amino-2phenylindol phổ khối lượng 16 Hình 3.16 77 77 Sự phân mảnh N-(3’,4’-metylendioxybenzyliden)-5- amino-2-phenylindol (A9) phổ khối lượng 78 17 Hình 3.17 Sự phân mảnh N-(2’-furyliden)-5-amino-2-phenylindol (A15) phổ khối lượng 78 18 Hình 3.18 Phổ 1H-NMR 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(2’phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T9) 83 19 Hình 3.19 Phổ +MS 3-(1-metyl-2-phenylindol-5-yl)-2-(4-dimethyl aminophenyl)-thiazolidin-4-on (T20) 20 Hình 3.20 86 Một phần phổ 1H-NMR dietyl [(2-phenylindol-5- ylamino)-(-naphthyl)metyl] photphonat (P4) 21 Hình 3.21 Phổ 13 C-NMR dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4- 94 96 hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat (P3) 22 Hình 3.22 Phổ HMBC dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4- 99 hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat, (P3) 23 Hình 3.23 Tương tác C - H xa thể phổ HMBC dietyl [(4- 99 hydroxy-3-metoxy-phenyl)-(2-phenylindol-5-ylamino)-metyl] photphonat 24 Hình 3.24 Phổ 31P-NMR -aminophotphonat tổng hợp 100 25 Hình 3.25 Phổ khối lượng dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4metoxiphenyl)metyl] photphonat (P2) 101 26 Hình 3.26 Đồ thị biểu diễn hiệu suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 dung dịch HCl 2M azometin với nồng độ 10-4 mol/l sau 24 48 104 27 Hình 3.27 Hiệu ức suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 dung dịch HCl 2M sau 24h 48 h N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol phụ thuộc vào nồng độ 105 MỞ ĐẦU Trong nhiều năm qua, azometin (hay bazơ Schiff) liên tục nghiên cứu tổng hợp khảo sát hoạt tính sinh học hoạt tính chống ăn mòn Các hợp chất quan tâm nghiên cứu nhiều chúng có hoạt tính sinh học phong phú số có hiệu cao Nhiều azometin thể tính kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư, diệt nấm, kháng virut HIV, chống đau nửa đầu [6, 8, 44, 60, 103]… Ngồi azometin cịn thể khả ức chế ăn mòn cao nhiều loại kim loại hợp kim mơi trường ăn mịn khác [13, 14, 16, 17, 23, 42] Tính chất lưu hóa cao su [70] tạo phức với kim loại chuyển tiếp [14, 23, 35, ]… Các azometin hợp chất có khả phản ứng cao, tham gia vào nhiều trình sinh hóa chuyển hóa hóa học khác [5, 6, 106], chẳng hạn phản ứng tạo thành dẫn xuất vòng thiazolidin-4-on -aminophotphonat Các dẫn xuất thiazolidin-4-on [4, 11, 68-70, 99] -aminophotphonat [1, 31, 38, 33-36, 49, 52] thể nhiều hoạt tính sinh học đáng ý Trong năm qua, có nhiều cơng trình nghiên cứu azometin chứa nhân thơm, dị vịng cơng bố [71, 87, 88, 96-98, 110-112] Nhưng với azometin có chứa nhân indol, đặc biệt indol cịn đề cập đến Trong luận án đặt mục tiêu tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ azometin từ số 5-aminoindol thế, khảo sát hoạt tính ức chế ăn mòn, kháng nấm, kháng khuẩn nghiên cứu chuyển hóa chúng thành dẫn xuất vịng thiazolidin-4-on -aminophotphonat Phổ DEPT 2-(o-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T14) 2-(p-flophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T26) 212 2-(o-nitrophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T29) 2-(o-nitrophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T29) 213 2-(o-nitrophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T29) 214 4.3 Phổ khối lượng thiazolidin-4-on 2-(phenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T1) 2-(p-clophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T2) 215 2-(p-metoxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T4) 2-(p-hydroxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T6) 216 2-(o-hydroxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T7) 2-(p-hydroxi-m-metoxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T8) 217 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin -4-on (T9) 2-(o-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T14) 218 2-(furan-2”-yl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T15) 2-(phenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T16) 219 2-(p-clophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T17) 2-(m-nitrophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T18) 220 2-(p-metoxiphenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T19) 2-(p-dimetylaminophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T20) 221 2-(p-hydroxiphenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T21) 2-(4-hydroxi-3-metoxiphenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T23) 222 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T24) 2-(p-isopropylphenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T25) 223 2-(p-flophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T26) 2-(-naphthyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T28) 224 2-(o-nitrophenyl)-3-(1’-metyl-2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T29) 2-(m-nitrophenyl)-3-(1’,2’-dimetyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T30) 225 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(1’,2’-dimetyl-5’-indolyl)-thiazolidin -4-on (T33) 2-(p-nitrophenyl)-3-(1’,2’-dimetyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T34) 227 ... DANH MỤC CÁC BẢNG trang Bảng 3.1 Kết tổng hợp azometin từ số 5- aminoindol 55 Bảng 3.2 Một số dao động đặc trưng phổ IR azometin 58 Bảng 3.3 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR azometin dãy 5- amino-2-phenylindol... lưỡng cực, từ chuyển thành sản phẩm trung gian kiểu (C) chuyển thành sản phm (D) 1 .5 Tổng hợp -aminophotphonat 15 1 .5. 1 Tổng hợp -aminophotphonat cách chuyển hóa azometin (cộng hợp azometin với... 25 Tổng hợp azometin 26 2.2.1 Tổng hợp amin: 5- amino-2-phenylindol, 5- amino-1-metyl- 2.3 2-phenylindol 5- amino-1,2-dimetylindol 26 2.2.2 Tổng hợp azometin dãy 5- amino-2-phenylindol 30 2.2.3 Tổng