Khảo sát đột biến nudt15 và tpmt trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em điều trị duy trì tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - HUỲNH HỮU THÂN KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN NUDT15 VÀ TPMT TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS TS BS HUỲNH NGHĨA Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu đư ợc trình bày luận văn trung thực, khách quan chưa đư ợc công bố cơng trình khác Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 10 năm 2019 Tác giả Huỳnh Hữu Thân ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC BIỂU ĐỒ x DANH MỤC HÌNH xi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em Vai trò 6-MP điều trị trì bệnh bạch cầu cấp lympho trẻ em Giới thiệu gen NUDT15 TPMT Gen NUDT15 Gen TPMT 11 Tương quan gen NUDT15 TPMT với bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 13 Tình hình nghiên cứu biến thể gen NUDT15, TPMT bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em giới Việt Nam 20 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1 Dân số nghiên cứu: 22 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh: 22 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ: 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu: 22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 22 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 22 2.2.3 Phương pháp tiến hành 23 2.3 Phương pháp thu thập số liệu xử lý số liệu: 31 2.3.1 Thu thập số liệu: 31 2.3.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu: 31 iii 2.3.3 2.4 Xử lý phân tích kết toán xác suất thống kê 32 Vấn đề y đức đề tài: 32 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 34 Mô tả đặc điểm dịch tễ lâm sàng dân số nghiên cứu 34 Tuổi 34 Giới 35 Phân nhóm nguy trước điều trị trì 35 Kết chung khảo sát biến thể gen NUDT15 gen TPMT 38 Kết chung điều trị trì với thuốc 6-MP 39 Xác đ ịnh tỷ lệ kiểu biến thể (NUDT15, TPMT) bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 40 Kiểu biến thể NUDT15 bệnh bạch cầu cấp lympho trẻ em 40 Kiểu biến thể TPMT bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 41 Đánh giá mối liên quan nhóm có biến thể NUDT15 nhóm wild-type NUDT15 tác dụng giảm bạch cầu hạt thuốc 6-MP 41 Thời điểm hồn tất ba tháng trì (n = 67) 42 Thời điểm hoàn tất sáu tháng trì (n = 64) 43 Thời điểm hoàn tất mười hai tháng trì (n = 50) 44 Đánh giá mối liên quan nhóm có biến thể NUDT15 nhóm wild-type NUDT15 liều thuốc 6-MP sử dụng 44 Thời điểm hồn tất ba tháng trì (n = 67) 45 Thời điểm hồn tất sáu tháng trì (n = 64) 45 Thời điểm hoàn tất mười hai tháng trì (n = 50) 46 Đánh giá mối liên quan dạng biến thể NUDT15 với số hồn tất điều trị trì mười hai tháng 46 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với tổng số tuần điều trị 47 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với số tuần ngưng thuốc giảm BCH 47 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với mức giảm BCH 48 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với liều trung bình 49 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với liều dung nạp 50 Kết vài trường hợp đặc biệt 50 Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể NUDT15 50 iv Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể TPMT 51 Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể NUDT15 R11Q 51 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52 Bàn luận đặc điểm dịch tễ lâm sàng dân số nghiên cứu 52 Tuổi 52 Giới 52 Phân nhóm nguy điều trị trước điều trị trì 52 Kết chung khảo sát biến thể gen NUDT15 gen TPMT 53 Kết chung điều trị trì với thuốc 6-MP 54 Bàn luận kiểu biến thể (NUDT15, TPMT) bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 55 Kiểu biến thể NUDT15 55 Kiểu biến thể TPMT 56 Bàn luận mối liên quan nhóm có biến thể NUDT15 nhóm wild-type NUDT15 tác dụng giảm bạch cầu hạt thuốc 6-MP 57 Thời điểm hoàn tất ba tháng trì 57 Thời điểm hoàn tất sáu tháng trì 58 Thời điểm hồn tất mười hai tháng trì 59 Đánh giá mối liên quan nhóm có biến thể NUDT15 nhóm wild-type NUDT15 liều thuốc 6-MP sử dụng 60 Thời điểm hoàn tất ba tháng trì (n = 67) 60 Thời điểm hoàn tất sáu tháng trì (n = 64) 60 Thời điểm hoàn tất mười hai tháng trì (n = 50) 61 Bàn luận mối liên quan dạng biến thể NUDT15 với số hoàn tất điều trị trì mười hai tháng 61 Liên quan kiểu biến thể với tổng số tuần điều trị 62 Liên quan kiểu biến thể với số tuần ngưng giảm BCH 62 Liên quan kiểu biến thể mức độ giảm BCH 63 Liên quan kiểu biến thể liều trung bình 64 Liên quan kiểu biến thể liều dung nạp 65 Bàn luận kết số trường hợp đặc biệt 66 Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể NUDT15 TT 66 v Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể TPMT 66 Trường hợp đặc biệt kiểu biến thể NUDT15 R11Q 67 Hạn chế đề tài 68 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ALL Acute lymphoblastic leukemia ALT Alanine transaminase AST Aspartate transaminase BC Bạch cầu BCC Bạch cầu cấp BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho BCH Bạch cầu hạt BFM Berlin-Frankfurt-Münster BV TMHH Bệnh viện truyền máu huyết học CC Wild type COG Children's Oncology Group EFS Event-free survival GWAS Genome-wide association study IBD Inflammatory bowel disease ITPA Inosine triphosphate pyrophosphatase IMPDH Inosine-5-monophosphate dehydrogenase MTX Methotrexate NST Nhiễm sắc thể NUDT15 Nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X)-type motif 15 OS Overall survival TKTW Thần kinh trung ương TC Heterozygous TdGTP deoxy-thioguanosine triphosphate TGDP Thioguanine diphosphate TGNs Thioguanine nucleotides TGMP Thioguanine nucleotide monophosphate TGTP Thioguanine nucleotide triphosphate vii TMC Tiêm mạch chậm TPMT Thiopurine methyltransferase TT Homozygous ULN Upper Limit of Normal XO Xanthine oxidase 6-MP 6-Mercaptopurine 6-MMPN 6-methyl mercaptopurine nucleotide viii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Hiệu điều trị bệnh Bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em theo kiểu gen NUDT15 18 Bảng 1.2 Bảng điều chỉnh liều 6-MP MTX dựa số lượng BC hạt giá trị SGPT theo phác đồ FRALLE 2000, cập nhật 2003 20 Bảng 1.3 Kiểu gen NUDT15 c.415C>T nhóm dân số khác [26] 10 Bảng 2.1 Danh sách đoạn mồi NUDT15 27 Bảng 2.2 Danh sách đoạn mồi TPMT 27 Bảng 3.1 Phân dòng tế bào điều trị nhóm có biến thể với nhóm wild-type hai gen NUDT15 TPMT 36 Bảng 3.2 Các số liên quan đến điều trị trì sử dụng thuốc 6-MP dân số nghiên cứu 39 Bảng 3.3 Các kiểu biến thể NUDT15 bệnh nhân BCCDL trẻ em 40 Bảng 3.4 Các dạng biến thể NUDT15 bệnh nhân BCCDL trẻ em 40 Bảng 3.5 Các kiểu biến thể TPMT bệnh BCCDL trẻ em 41 Bảng 3.6 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất ba tháng trì tác dụng giảm BCH 42 Bảng 3.7 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất sáu tháng trì tác dụng giảm BCH 43 Bảng 3.8 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất mười hai tháng trì tác dụng giảm BCH 44 Bảng 3.9 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất ba tháng trì liều thuốc 6-MP sử dụng 45 Bảng 3.10 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất sáu tháng trì liều thuốc 6-MP sử dụng 45 Bảng 3.11 Liên quan nhóm có khơng có biến thể NUDT15 thời điểm hồn tất mười hai tháng trì liều thuốc 6-MP sử dụng 46 ix Bảng 3.12 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với tổng số tuần điều trị 47 Bảng 3.13 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với số tuần ngưng thuốc giảm BCH 47 Bảng 3.14 Liên quan dạng biến thể NUDT15 với mức độ giảm BCH 48 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 Nishii R., Moriyama T., Janke L J., Yang W., Suiter C C., et al (2018), "Preclinical evaluation of NUDT15-guided thiopurine therapy and its effects on toxicity and antileukemic efficacy" Blood, 131 (22), pp 2466-2474 23 Relling M V., Gardner E E., Sandborn W J., Schmiegelow K., Pui C H., et al (2013), "Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing: 2013 update" Clin Pharmacol Ther, 93 (4), pp 324-5 24 Rocha J M., Xavier S G., de Lima Souza M E., Assumpcao J G., Murao M., et al (2016), "Current Strategies for the Detection of Minimal Residual Disease in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia" Mediterr J Hematol Infect Dis, (1), pp e2016024 25 Rudin S., Marable M., Huang R S (2017), "The Promise of Pharmacogenomics in Reducing Toxicity During Acute Lymphoblastic Leukemia Maintenance Treatment" Genomics Proteomics Bioinformatics, 15 (2), pp 82-93 26 Singh M., Bhatia P., Khera S., Trehan A (2017), "Emerging role of NUDT15 polymorphisms in 6-mercaptopurine metabolism and dose related toxicity in acute lymphoblastic leukaemia" Leuk Res, 62, pp 17-22 27 Soler A M., Olano N., Mendez Y., Lopes A., Silveira A., et al (2018), "TPMT and NUDT15 genes are both related to mercaptopurine intolerance in acute lymphoblastic leukaemia patients from Uruguay" Br J Haematol, 181 (2), pp 252-255 28 Suzuki H., Fukushima H., Suzuki R., Hosaka S., Yamaki Y., et al (2016), "Genotyping NUDT15 can predict the dose reduction of 6-MP for children with acute lymphoblastic leukemia especially at a preschool age" J Hum Genet, 61 (9), pp 797-801 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 Takaya Moriyama Rina Nishii., et al (2016), "NUDT15 Polymorphisms Alter Thiopurine Metabolism and Hematopoietic Toxicity" Nat Gênt, 48 (4), pp 367-373 30 Valerie N C., Hagenkort A., Page B D., Masuyer G., Rehling D., et al (2016), "NUDT15 Hydrolyzes 6-Thio-DeoxyGTP to Mediate the Anticancer Efficacy of 6-Thioguanine" Cancer Res, 76 (18), pp 550111 31 Wang L., Pelleymounter L., Weinshilboum R., Johnson J A., Hebert J M., et al (2010), "Very important pharmacogene summary: thiopurine Smethyltransferase" Pharmacogenet Genomics, 20 (6), pp 401-5 32 Zgheib N K., Akika R., Mahfouz R., Aridi C A., Ghanem K M., et al (2017), "NUDT15 and TPMT genetic polymorphisms are related to 6mercaptopurine intolerance in children treated for acute lymphoblastic leukemia at the Children's Cancer Center of Lebanon" Pediatr Blood Cancer, 64 (1), pp 146-150 33 Zhu Y., Yin D., Su Y., Xia X., Moriyama T., et al (2018), "Combination of common and novel rare NUDT15 variants improves predictive sensitivity of thiopurine-induced leukopenia in children with acute lymphoblastic leukemia" Haematologica, 103 (7), pp e293-e295 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I HÀNH CHÁNH: Họ tên: …………………………………Số hồ sơ:…………………………… Năm sinh:……………………………………………………………………… Giớt tính:………………… 1.Nữ…………… Nam……………………… Địa chỉ:………………………………………………………………… II ĐẶC ĐIỂM VỀ BÊNH: Ngày chẩn đoán bệnh:…………………………………………………………… Ngày đạt lui bệnh:……………………………………………………………… Ngày bắt đầu điều trị trì:…………………………………………………… Huyết đồ lúc điều trị trì: Hgb:…………… g/dL PLT:…………….…K/uL WBC:……………….K/uL NEU:…………K/uL Men gan lúc điều trị trì: AST:……………U/L ALT:………………… U/L Liều 6-MP lúc bắt đầu điều trị trì:…………………………….mg/m2/ngày III KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM Kiểu gen NUDT15:……………………………………………………………… CC (wild type)…….2 TC (heterozygous)……… TT (homozygous)… Kiểu gen TPMT:………………………………………………………………… TT (wild type)……… TC (heterozygous)……… CC (homozygous)… Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh IV KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: Chỉ số đánh giá Tuần _ _/ /20 _ Huyết đồ _/ /20 _ Tuần _ _/ /20 _ Hb: Hb: Hb: TC: TC: TC: BC/Neu: BC/Neu: BC/Neu: AST: AST: AST: ALT: ALT: ALT: Vị trí NT: Vị trí NT: Vị trí NT: Tổng ngày điều trị: Tổng Men gan Nhiễm trùng Tuần trị: ngày ều Tổng ngày ều trị: Liều thuốc V THEO DÕI: Ngày kết thúc nghiên cứu: ……………………………………………………… Ngày tử vong: …………………………………………………………………… Tái phát: …………………1 Có……….2 khơng……………………………… VI MẤT DẤU: Có……… Khơng…………………………… Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 2: PHIẾU ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHIẾU ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ tên người bệnh : Tuổi : Địa : Sau bác sỹ thơng báo mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, nguy tiềm tàng lợi ích đối tượng tham gia vào nghiên cứu: Tôi (người giám hộ người bệnh) đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu (đồng ý lấy máu để xét nghiệm ) Tôi xin tuân thủ quy định nghiên cứu TpHCM, ngày tháng năm… Nghiên cứu viên (Ký ghi rõ họ tên) Người giám hộ (Ký ghi rõ họ tên) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 3: GIỚI THIỆU PHÁC ĐỒ FRALLE 2000: I Phân nhóm nguy theo phác đồ FRALLE-2000 BCCDL trẻ em chia thành nhóm tiên lượng A, B, T: Nhóm A: nguy chuẩn (Standard risk) Bao gồm trẻ em BCC dòng lympho B, từ 1-10 tuổi Bạch cầu ≤ 50x109/mm3 có đủ yếu tố sau: Khơng có xâm lấn hệ TKTW Khơng có diện t(9;22), t(4;11) Bộ NST < 44 Khơng có diện BCR-ABL hay MLL-AF4 Không diện tái xếp gen MLL phác kỹ thuật Southern blot hay cho trường hợp CD10(-) Nhóm B: nguy cao (high risk) Bao gồm trẻ em BCC dòng lympho B de novo có tiêu chuẩn sau: • Tuổi > 10 hay ≤ • Có xâm lấn hệ TKTW • Bạch cầu > 50.000/mm3 • Có diện t(9;22), t(4;11) Bộ NST < 44 • Có diện BCR-ABL hay MLL-AF4 • Hiện diện tái xếp gen MLL phác kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10(-) Phân nhóm B1 B2 vào ngày 21 điều trị công dựa vào nhạy cảm với corticoid vào ngày nhạy cảm hóa trị vào ngày 21 Có định nghĩa sau: • Nhạy cảm với corticoid: số lượng tế bào blast máu ngoại biên vào ngày hóa trị < 1x109/mm3 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh • Kháng với corticoid: số lượng tế bào balst máu ngoại biên vào ngày hóa trị > 1x109/mm3 • Nhạy cảm với hóa trị: số lượng tế bào blast tủy vào ngày 21 hóa trị < 5% ( gọi “tủy M1”) • Kháng với hóa trị: số lượng tế bào blast tủy vào ngày 21 > 5% Có loại: Tủy M2 : có 6- 25% tế bào blaste tủy Tủy M3 : có > 25% tế bào blaste tủy Bảng Phân nhóm B1 B2 vào ngày 21 hóa trị liệu Groupe B1 Groupe B2 (tất tiêu chuẩn sau ) (chỉ tiêu chuẩn) Khơng thiểu bội < 44, Có thể thiểu bội < 44, t(4;11) t(4;11) t(9 ;22) t(9 ;22) Khơng có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL Có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL Nhạy cảm Corticoid ngày Kháng Corticoid ngày Nhạy cảm hóa trị ngày21 Kháng hóa trị ngày 21 Nhóm T: nguy cao (high risk) Bao gồm trẻ em BCC dòng lympho T de novo tuổi từ đến 20 Phân nhóm T1 T2 vào ngày 21 điều trị công dựa vào nhạy cảm với corticoid vào ngày nhạy cảm hóa trị vào ngày 21: Bảng Phân nhóm T1 T2 vào ngày 21 hóa trị Nhóm T1 Nhóm T2 Nhạy cảm Corticoid N8 Kháng Corticoid N8 Nhạy cảm hóa trị N21 Kháng hóa trị N21 MRD N35 ≤ 10-2 MRD N35 > 10-2 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh II Lộ trình điều trị cụ thể cho nhóm nguy cơ: PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 NHÓM A Test corticoid : N1-N7 N8-N21 : TẤN CÔNG PREDNISONE + IT MTX VCR, DEX, L-Aspa TỦY ĐỒ N21 M1: nhóm A M2: nhóm A M3: nhóm A ± DNR N22/N29 DNR N22 N29 DNR N22 N29 TỦY ĐỒ N35-N42 CỦNG CỐ A1/A2 12 tuần VCR, DEX, 6-MP, MTX CỦNG CỐ A3 tuần / đợt VEDA/COPADM2000/VEDA TĂNG CƯỜNG tuần VDS, DEX, ADRIA, L-Asp/VP-16, Ara-C, 6-TG TRUNG GIAN tuần VCR, DEX, 6-MP, MTX TRUNG GIAN tuần VCR, DEX, 6-MP, MTX + MTX-HD x TĂNG CƯỜNG tuần VCR, MTX(100mg/m2), L-Asp TĂNG CƯỜNG tuần VCR, PRED, DNR, L-Asp, Endoxan, Ara-C, 6-TG DUY TRÌ 24 tháng: 12 chu kỳ (VCR/DEX x ngày) 6-MP/MTX Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh FRALLE 2000-BT NHĨM B Test corticoid : N1-N7 PREDNISONE + IT MTX N8-N21 : TẤN CÔNG VCR, PRED, DNR (N8, N15), L-Aspa x (N8 - 20) NHÓM B1 NHÓM B2 Tiếp tục công VCR , PRED + DNR N22 + L-Aspa x (N22-N26) Chú ý: MRD N35-42 >10-2, chuyển nhóm B2 CỦNG CỐ (8 tuần) VP16, ARAC, 6TG đến VCR, PRD, 6MP,MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) Tiếp tục công VCR, PRED + DNR N22 N23 + L-Aspa x (N22-N26) + ENDOXAN (N22) CỦNG CỐ (9 tuần) đợt : VEDA, COPADM2000, VEDA TĂNG CƯỜNG (8 tuần) VDS / ADRIA / PRED / L-Aspa đến 6-TG / AraC / VP-16 TRUNG GIAN (8 tuần) VCR, PRED, 6-MP, MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) TRUNG GIAN (8 tuần) VCR, PRED, 6-MP, MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) XẠ TRỊ (*) TĂNG CƯỜNG (8 tuần) VCR, PRED, DNR, L-ASPA đến 6-TG, Endoxan, AraC DUY TRÌ 24 tháng 6-MP + MTX với 12 RI : VCR + PRED Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh *Các bệnh nhân thuộc nhóm B2 nhỏ tuổi: khơng xạ trị dự phịng hệ TKTW FRALLE 2000-BT NHÓM T Test corticoid : N1-N7 PREDNISONE + IT MTX N8-N21 : TẤN CÔNG VCR, PRED, DNR N8, N9, N10 N15, ENDOXAN g/m2 N8 + L-Aspa x NHÓM T1 Chú ý : MRD N35-42 > 10-2, chuyển nhóm T2 NHĨM T2 CỦNG CỐ (8 tuần) Endoxan, ARAC, 6TG đến VCR, PRED, 6MP, MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) CỦNG CỐ (9 tuần) đợt : VEDA, COPADM2000, VEDA TĂNG CƯỜNG (8 tuần) VDS / ADRIA / PRED / L-Aspa đến 6-TG, AraC, VP-16 TRUNG GIAN (8 tuần) VCR, PRED, 6-MP, MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) TRUNG GIAN (8 tuần) VCR, PRED, 6-MP, MTX + đợt MTX-HD (5.000 mg/m2) XẠ TRỊ TĂNG CƯỜNG (8 tuần) VCR, PRED, DNR, L-ASPA đến 6-TG, Endoxan, AraC DUY TRÌ 18 tháng 6-MP + MTX với 12 RI : VCR + PRED Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh III Điều trị phòng ngừa tổn thương TKTW Chỉ định tiêm kênh tủy khi: - Số lượng tiểu cầu >50 G/L; - Khơng có tình trạng nhiễm trùng viêm mơ tế bào nơi tiêm chích kênh tủy; - Khơng có hội chứng tăng áp lực nội sọ, đáy mắt bình thường Trường hợp có tăng áp lực nội sọ cần phải chống phù não ổn định trước tiêm kênh tủy Dịch não tủy gởi xét nghiệm: Xét nghiệm đếm số lượng bạch cầu công thức bạch cầu Sinh hóa: đường, đạm chlor có dấu hiệu nghi ngờ Bảng Liều thuốc tiêm kênh tủy cho lứa tuổi LIỀU THUỐC ( mg ) TUỔI Méthotrexate Cytarabine Dépo-Médrol 10 15 40 20 Xạ trị theo định nhóm nguy IV Các thuốc sử dụng phác đồ FRALLE-2000 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Bảng Các hóa chất dùng để điều trị BCCDL theo FRALLE-2000 Thuốc Cơ chế tác dụng Tác dụng phụ Ức chế tổng hợp Loét miệng ỨC CHẾ CHUYỂN HÓA Methotrexate – MP purin pyrimidin ức – Thioguanin chế chép cách Cytarabine gắn với sợi DNA Độc với ruột Độc thần kinh, não ALKYL HĨA Cyclophosphamid Chống xoắn sợi DNA Chống hình thành RNA Rụng tóc; chảy máu đường mật; bệnh lý tim; suy tủy; độc gan, thận, phổi; viêm da RÀNG BUỘC SỢI DNA (DNA BINDING) Gắn vào DNA Độc tim Daunorubicin Ràng buộc sợi DNA Rụng tóc Hydroxydaunorubicin Ngăn cản phân bào Xơ phổi làm gãy sợi DNA Sắc tố da (Adryamycin) Idarubicin ỨC CHẾ PHÂN BÀO Vincristin Phá hủy trục phân bào Rối loạn thần kinh Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Etoposid Mất metaphase Rụng tóc (pha trung – giữa) TÁC DỤNG ĐA DẠNG (MISCELLANOUS) Corticoid Asparaginase Ức chế xuất Loét dày, đái tháo gen, hoạt hóa RNA–ase đường, rối loạn thần kinh, tế bào NK, Ức chế giảm cân, giảm bạch cầu, tổng hợp nucleotide giảm tiểu cầu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Tiêu chuẩn phân loại thông thường biến chứng (Common terminology criteria for adverse events – CTCAE v 4.0) Thành phần máu Độ Độ Bạch cầu hạt > 1500/microL 1000 đ Độ ến 500 đ 1500/microL Tiểu cầu >75,000/microL 50,000 đ > 10 g/dL Độ ến < 500/microL 1000/microL ến 25,000 đ 75,000/microL Hemoglobin Độ ến