Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy người lớn có đột biến gen flt3 itd tại bệnh viện truyền máu – huyết học thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  HỒ CHÂU MINH THƢ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG TỦY NGƢỜI LỚN CĨ ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: NT 62 72 25 01 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: BS CKII PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chƣa đƣợc công bố công trình nghiên cứu khác Ngƣời làm nghiên cứu HỒ CHÂU MINH THƢ MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC BẢNG iii DANH MỤC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ .v DANH MỤC HÌNH vi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐỊNH NGHĨA 1.2 LỊCH SỬ 1.3 DỊCH TỄ 1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.5 SINH LÝ BỆNH 1.5.1 Sự tăng sinh khơng thích hợp .6 1.5.2 Sự ngừng biệt hoá 1.5.3 Thoát khỏi chết theo chƣơng trình 1.5.4 Sự tự làm .7 1.5.5 Mất kiểm sốt chu kì tế bào 1.5.6 Bộ gen không ổn định 1.5.7 Sự phát tán tế bào ung thƣ 1.6 ĐỘT BIẾN FLT3-ITD 1.6.1 Cấu trúc gen FLT3 1.6.2 Cơ chế tự ức chế vùng cận màng 10 1.6.3 Đột biến FLT3-ITD bệnh BCCDT 10 1.6.4 Đột biến NPM1 nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD 14 1.7 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 15 1.7.1 Hội chứng suy tủy .15 1.7.2 Tổn thƣơng, xâm lấn tủy 16 1.7.3 Triệu chứng tắc mạch tăng bạch cầu .16 1.7.4 Triệu chứng ly giải tế bào khối u 16 1.8 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC 16 1.8.1 Huyết đồ 16 1.8.2 Xét nghiệm tủy xƣơng 17 1.8.3 Di truyền tế bào sinh học phân tử 18 1.9 CHẨN ĐOÁN 19 1.10 PHÂN LOẠI 20 1.10.1 Phân loại theo FAB (French – American – British) 20 1.10.2 Phân loại theo Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2016 [10] 21 1.11 TIÊN LƢỢNG 22 1.12 ĐIỀU TRỊ 24 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 27 2.2 CỠ MẪU, ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .27 2.2.1 Dân số nghiên cứu 27 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .28 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 28 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 28 2.3 CÁC BƢỚC THỰC HIỆN .28 2.3.1 Các xét nghiệm đƣợc tiến hành để khảo sát đột biến FLT3-ITD .30 2.3.2 Phác đồ điều trị, theo dõi 34 2.4 PHƢƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 35 2.4.1 Nguồn số liệu 35 2.4.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu .35 2.4.3 Xử lý trình bày kết số liệu nghiên cứu 38 2.5 VẤN ĐỀ Y ĐỨC .38 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .39 3.1.1 Tuổi .39 3.1.2 Giới .39 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 40 3.1.4 Biểu sinh học lúc chẩn đoán .41 3.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CÓ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1 42 3.2.1 Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 42 3.2.2 So sánh tƣơng quan yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột biến gen FLT3-ITD .43 3.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN FLT3-ITD .46 3.3.1 Đáp ứng sau công 7+3 47 3.3.2 Đặc điểm chung biến chứng điều trị giai đoạn công 48 3.3.3 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 3.3.4 Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .50 3.3.5 Thời gian sống không biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .53 3.3.6 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 58 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 63 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .63 4.1.1 Tuổi .63 4.1.2 Giới tính 63 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 64 4.1.4 Biểu sinh học lúc chẩn đoán .64 4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CÓ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1 67 4.2.1 Đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD 67 4.2.2 Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 68 4.2.3 So sánh tƣơng quan yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột biến gen FLT3-ITD .69 4.3 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN GEN FLT3ITD 70 4.3.1 Đánh giá đáp ứng sau công 7+3 nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .70 4.3.2 Đặc điểm chung giai đoạn công 72 4.3.3 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 75 4.3.4 Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .76 4.3.5 Thời gian sống khơng biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .79 4.3.6 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 81 4.4 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU .85 KẾT LUẬN 87 KIẾN NGHỊ .89 i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BCCDT Bạch cầu cấp dòng tuỷ BN Bệnh nhân NST Nhiễm sắc thể SLBC Số lƣợng bạch cầu SLTC Số lƣợng tiểu cầu TBG Tế bào gốc TP Tái phát TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TV Tử vong TIẾNG ANH CR Complete Remission (Lui bệnh hoàn tồn) DFS Disease Free Survival (Thời gian sống khơng bệnh) EFS Event Free Survival (Thời gian sống không biến cố) ELN European Leukemia Net (Mạng lƣới Bệnh bạch cầu Châu Âu) FAB French – American – British FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dƣợc phẩm) FLT3 Fms – Like Tyrosine Kinase HLA Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu ngƣời) ii ITD Internal Tandem Duplications (Nhân đoạn nội tại) IWG International Working Group (Nhóm làm việc Quốc tế) MRD Minimal Residual Disease (Bệnh tồn lƣu tối thiểu) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng Lƣới Ung Thƣ Quốc Gia Hoa Kỳ) NPM1 Nucleophosmin NR Non Remission (Không lui bệnh) OS Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ) PR Partial Remission (Lui bệnh phần) RFS Relapse Free Survival (Thời gian sống không tái phát) RR Relapse Risk (Nguy tái phát) TKD Tyrosine Kinase Domain (Vùng tyrosine kinase) wt wild – type iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy liên quan đến bệnh lý BCCDT Bảng 1.2 Phân loại FAB chia BCCDT thành thể dựa hình thái học 20 Bảng 1.3 Sự tƣơng tác số yếu tố lâm sàng sinh học giúp dự báo tiên lƣợng bệnh nhân BCCDT [76] 22 Bảng 1.4 Phân nhóm nguy BCCDT dựa bất thƣờng NST đột biến gen theo NCCN 23 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị .37 Bảng 3.1 Phân bố giới tính mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.2 Đặc điểm chung sinh học BN 41 Bảng 3.3 Đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD .42 Bảng 3.4 Tƣơng quan tuổi, giới với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 43 Bảng 3.5 Tƣơng quan tuổi, giới với lƣợng allele đột biến .44 Bảng 3.6 Tƣơng quan đặc điểm sinh học với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 44 Bảng 3.7 Tƣơng quan đặc điểm sinh học với lƣợng allele đột biến 45 Bảng 3.8 Đáp ứng sau đợt công 7+3 .47 Bảng 3.9 Đáp ứng sau giai đoạn công 47 Bảng 3.10 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 47 Bảng 3.11 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với lƣợng allele đột biến 48 Bảng 3.12 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với xuất đột biến NPM1 48 Bảng 3.13 Đặc điểm chung giai đoạn công 48 Bảng 3.14 Tác dụng phụ biến chứng xảy giai đoạn điều trị công 49 Bảng 3.15 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 Bảng 3.16 Tình trạng tái phát nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 iv Bảng 3.17 Tƣơng quan tình trạng tái phát với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 51 Bảng 3.18 Tƣơng quan tình trạng tái phát với lƣợng allele đột biến .52 Bảng 3.19 Tƣơng quan tình trạng tái phát với xuất đột biến NPM1 52 Bảng 3.20 Thời gian sống khơng biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3ITD 53 Bảng 3.21 Tƣơng quan EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 54 Bảng 3.22 Tƣơng quan EFS với lƣợng allele đột biến 55 Bảng 3.23 Tƣơng quan EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 lƣợng allele đột biến 56 Bảng 3.24 Tƣơng quan EFS với xuất đột biến NPM1 57 Bảng 3.25 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 58 Bảng 3.26 Tƣơng quan OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 59 Bảng 3.27 Tƣơng quan OS với lƣợng allele đột biến 60 Bảng 3.28 Tƣơng quan OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 lƣợng allele đột biến 61 Bảng 3.29 Tƣơng quan OS với xuất đột biến NPM1 62 ... biểu có kèm đột biến NPM1 khả đáp ứng điều trị nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD nhƣ nào, thực đề tài ? ?Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD bệnh viện. .. lệ đột biến gen FLT3-ITD bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 Đánh giá hiệu điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy có đột biến gen FLT3-ITD CHƢƠNG... viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh” nhằm mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng sinh học bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD Xác định tỉ lệ đột biến gen