Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy người lớn có đột biến gen flt3 itd tại bệnh viện truyền máu – huyết học thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  HỒ CHÂU MINH THƢ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG TỦY NGƢỜI LỚN CĨ ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: NT 62 72 25 01 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: BS CKII PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chƣa đƣợc công bố công trình nghiên cứu khác Ngƣời làm nghiên cứu HỒ CHÂU MINH THƢ MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC BẢNG iii DANH MỤC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ .v DANH MỤC HÌNH vi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐỊNH NGHĨA 1.2 LỊCH SỬ 1.3 DỊCH TỄ 1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.5 SINH LÝ BỆNH 1.5.1 Sự tăng sinh khơng thích hợp .6 1.5.2 Sự ngừng biệt hoá 1.5.3 Thoát khỏi chết theo chƣơng trình 1.5.4 Sự tự làm .7 1.5.5 Mất kiểm sốt chu kì tế bào 1.5.6 Bộ gen không ổn định 1.5.7 Sự phát tán tế bào ung thƣ 1.6 ĐỘT BIẾN FLT3-ITD 1.6.1 Cấu trúc gen FLT3 1.6.2 Cơ chế tự ức chế vùng cận màng 10 1.6.3 Đột biến FLT3-ITD bệnh BCCDT 10 1.6.4 Đột biến NPM1 nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD 14 1.7 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 15 1.7.1 Hội chứng suy tủy .15 1.7.2 Tổn thƣơng, xâm lấn tủy 16 1.7.3 Triệu chứng tắc mạch tăng bạch cầu .16 1.7.4 Triệu chứng ly giải tế bào khối u 16 1.8 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC 16 1.8.1 Huyết đồ 16 1.8.2 Xét nghiệm tủy xƣơng 17 1.8.3 Di truyền tế bào sinh học phân tử 18 1.9 CHẨN ĐOÁN 19 1.10 PHÂN LOẠI 20 1.10.1 Phân loại theo FAB (French – American – British) 20 1.10.2 Phân loại theo Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2016 [10] 21 1.11 TIÊN LƢỢNG 22 1.12 ĐIỀU TRỊ 24 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 27 2.2 CỠ MẪU, ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .27 2.2.1 Dân số nghiên cứu 27 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .28 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 28 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 28 2.3 CÁC BƢỚC THỰC HIỆN .28 2.3.1 Các xét nghiệm đƣợc tiến hành để khảo sát đột biến FLT3-ITD .30 2.3.2 Phác đồ điều trị, theo dõi 34 2.4 PHƢƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 35 2.4.1 Nguồn số liệu 35 2.4.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu .35 2.4.3 Xử lý trình bày kết số liệu nghiên cứu 38 2.5 VẤN ĐỀ Y ĐỨC .38 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .39 3.1.1 Tuổi .39 3.1.2 Giới .39 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 40 3.1.4 Biểu sinh học lúc chẩn đoán .41 3.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CÓ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1 42 3.2.1 Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 42 3.2.2 So sánh tƣơng quan yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột biến gen FLT3-ITD .43 3.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN FLT3-ITD .46 3.3.1 Đáp ứng sau công 7+3 47 3.3.2 Đặc điểm chung biến chứng điều trị giai đoạn công 48 3.3.3 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 3.3.4 Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .50 3.3.5 Thời gian sống không biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .53 3.3.6 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 58 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 63 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .63 4.1.1 Tuổi .63 4.1.2 Giới tính 63 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 64 4.1.4 Biểu sinh học lúc chẩn đoán .64 4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CÓ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1 67 4.2.1 Đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD 67 4.2.2 Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 68 4.2.3 So sánh tƣơng quan yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột biến gen FLT3-ITD .69 4.3 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN GEN FLT3ITD 70 4.3.1 Đánh giá đáp ứng sau công 7+3 nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .70 4.3.2 Đặc điểm chung giai đoạn công 72 4.3.3 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 75 4.3.4 Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .76 4.3.5 Thời gian sống khơng biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .79 4.3.6 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 81 4.4 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU .85 KẾT LUẬN 87 KIẾN NGHỊ .89 i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BCCDT Bạch cầu cấp dòng tuỷ BN Bệnh nhân NST Nhiễm sắc thể SLBC Số lƣợng bạch cầu SLTC Số lƣợng tiểu cầu TBG Tế bào gốc TP Tái phát TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TV Tử vong TIẾNG ANH CR Complete Remission (Lui bệnh hoàn tồn) DFS Disease Free Survival (Thời gian sống khơng bệnh) EFS Event Free Survival (Thời gian sống không biến cố) ELN European Leukemia Net (Mạng lƣới Bệnh bạch cầu Châu Âu) FAB French – American – British FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dƣợc phẩm) FLT3 Fms – Like Tyrosine Kinase HLA Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu ngƣời) ii ITD Internal Tandem Duplications (Nhân đoạn nội tại) IWG International Working Group (Nhóm làm việc Quốc tế) MRD Minimal Residual Disease (Bệnh tồn lƣu tối thiểu) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng Lƣới Ung Thƣ Quốc Gia Hoa Kỳ) NPM1 Nucleophosmin NR Non Remission (Không lui bệnh) OS Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ) PR Partial Remission (Lui bệnh phần) RFS Relapse Free Survival (Thời gian sống không tái phát) RR Relapse Risk (Nguy tái phát) TKD Tyrosine Kinase Domain (Vùng tyrosine kinase) wt wild – type iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy liên quan đến bệnh lý BCCDT Bảng 1.2 Phân loại FAB chia BCCDT thành thể dựa hình thái học 20 Bảng 1.3 Sự tƣơng tác số yếu tố lâm sàng sinh học giúp dự báo tiên lƣợng bệnh nhân BCCDT [76] 22 Bảng 1.4 Phân nhóm nguy BCCDT dựa bất thƣờng NST đột biến gen theo NCCN 23 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị .37 Bảng 3.1 Phân bố giới tính mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.2 Đặc điểm chung sinh học BN 41 Bảng 3.3 Đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD .42 Bảng 3.4 Tƣơng quan tuổi, giới với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 43 Bảng 3.5 Tƣơng quan tuổi, giới với lƣợng allele đột biến .44 Bảng 3.6 Tƣơng quan đặc điểm sinh học với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 44 Bảng 3.7 Tƣơng quan đặc điểm sinh học với lƣợng allele đột biến 45 Bảng 3.8 Đáp ứng sau đợt công 7+3 .47 Bảng 3.9 Đáp ứng sau giai đoạn công 47 Bảng 3.10 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 47 Bảng 3.11 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với lƣợng allele đột biến 48 Bảng 3.12 Tƣơng quan tỉ lệ đạt CR sau điều trị công 7+3 với xuất đột biến NPM1 48 Bảng 3.13 Đặc điểm chung giai đoạn công 48 Bảng 3.14 Tác dụng phụ biến chứng xảy giai đoạn điều trị công 49 Bảng 3.15 Điều trị sau cơng nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 Bảng 3.16 Tình trạng tái phát nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 50 iv Bảng 3.17 Tƣơng quan tình trạng tái phát với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 51 Bảng 3.18 Tƣơng quan tình trạng tái phát với lƣợng allele đột biến .52 Bảng 3.19 Tƣơng quan tình trạng tái phát với xuất đột biến NPM1 52 Bảng 3.20 Thời gian sống khơng biến cố nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3ITD 53 Bảng 3.21 Tƣơng quan EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 54 Bảng 3.22 Tƣơng quan EFS với lƣợng allele đột biến 55 Bảng 3.23 Tƣơng quan EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 lƣợng allele đột biến 56 Bảng 3.24 Tƣơng quan EFS với xuất đột biến NPM1 57 Bảng 3.25 Thời gian sống tồn nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD 58 Bảng 3.26 Tƣơng quan OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 59 Bảng 3.27 Tƣơng quan OS với lƣợng allele đột biến 60 Bảng 3.28 Tƣơng quan OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 lƣợng allele đột biến 61 Bảng 3.29 Tƣơng quan OS với xuất đột biến NPM1 62 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia", Journal of clinical oncology, 21 (24), 4642-4649 [38] Jingrui Jiang, et al (2004), "Identifying and characterizing a novel activating mutation of the FLT3 tyrosine kinase in AML", Blood, 104 (6), 1855-1858 [39] Sabine Kayser, et al (2009), "Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome", Blood, 114 (12), 2386-2392 [40] Y Kim, et al (2015), "Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length", Blood cancer journal, (8), e336 [41] Magdalena Renata Koszarska (2014), "Genetic Prognostic Fators in Acute Myeloid Leukemia", Doctoral dissertation, Eötvös Loránd University [42] Panagiotis D Kottaridis, et al (2001), "The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials", Blood, 98 (6), 1752-1759 [43] Josef T Prchal L Marshall A, et al (2010), "Williams Hematology, Eighth Edition, Vol Acute Myelogenous Leukemia", The McGraw-Hill Companies [44] W Ladines-Castro, et al (2016), "Morphology of leukaemias", Revista Médica del Hospital General de México, 79 (2), 107-113 [45] Giuseppe Leone, et al (2007), "Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence", Haematologica, 92 (10), 1389-1398 [46] Jonathan D Licht, David W Sternberg (2005), "The molecular pathology of acute myeloid leukemia", ASH Education Program Book, 2005 (1), 137-142 [47] David C Linch, et al (2014), "Impact of FLT3ITD mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia", Blood, 124 (2), 273-276 [48] Yan Liu, et al (2018), "Clinical Characteristics and Prognosis of Acute Myeloid Leukemia with FLT3-ITD Mutation", Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi, 26 (2), 354-358 [49] Helmut Löffler, Johann Rastetter (2012), "Atlas of clinical hematology", Springer Science & Business Media [50] Krzysztof Mrózek, Hartmut Döhner (2007), "Influence of new molecular prognostic markers in patients with karyotypically normal acute myeloid leukemia: recent advances", Current opinion in hematology, 14 (2), 106-114 [51] Pimjai Niparuck, et al (2019), "Cytogenetics and FLT3-ITD mutation predict clinical outcomes in non transplant patients with acute myeloid leukemia", Experimental hematology & oncology, (1), Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [52] Amanda Nordigården (2013), "The FLT3 Tyrosine Kinase in Leukemia: Deciphering the Downstream Signaling Events and Drug-Escape Mechanisms", Linköping University Electronic Press [53] Debra Norris, and Jason Stone (2008), "WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues", Geneva: WHO 22-23 [54] Takashi Okamura, et al (2001), "Primary chronic myelofibrosis: clinical and prognostic evaluation in 336 Japanese patients", International journal of hematology, 73 (2), 194-198 [55] Sitelbanat H Omer, et al (2017), "Prevalence of the different FAB sub type of Acute Myeloid Leukemia related to hematological parameters in Sudanese", Journal of Hematology and Blood Disorders, (1) [56] Elli Papaemmanuil, et al (2016), "Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia", New England Journal of Medicine, 374 (23), 2209-2221 [57] Shefali Parikh, Monica Bessler (2012), "Recent insights into inherited bone marrow failure syndromes", Current opinion in pediatrics, 24 (1), 23 [58] M M Patnaik (2018), "The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia", Leukemia & lymphoma, 59 (10), 2273-2286 [59] MaryJean Pendleton, et al (2014), "Topoisomerase II and leukemia", Annals of the New York Academy of Sciences, 1310 (1), 98-110 [60] Marta Pratcorona, et al (2013), "Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: relevance to post-remission therapy", Blood, 121 (14), 2734-2738 [61] Alfonso Quintás-Cardama, et al (2013), "Prognostic model to identify patients with myelofibrosis at the highest risk of transformation to acute myeloid leukemia", Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 13 (3), 315-318 e312 [62] Farhad Ravandi, et al (2010), "Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse", Leukemia research, 34 (6), 752-756 [63] O Rosnet, et al (1996), "Human FLT3/FLK2 receptor tyrosine kinase is expressed at the surface of normal and malignant hematopoietic cells", Leukemia, 10 (2), 238-248 [64] Olivier Rosnet, et al (1991), "Isolation and chromosomal localization of a novel FMS-like tyrosine kinase gene", Genomics, (2), 380-385 [65] Jacob M Rowe (2009), "Optimal induction and post-remission therapy for AML in first remission", ASH Education Program Book, 2009 (1), 396-405 [66] Friederike Schneider, et al (2009), "NPM1 but not FLT3-ITD mutations predict early blast cell clearance and CR rate in patients with normal karyotype Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh AML (NK-AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS)", 113 (21), 52505253 [67] Friederike Schneider, et al (2012), "The FLT3ITD level has a high prognostic impact in NPM1 mutated, but not NPM1 unmutated AML with a normal karyotype", Blood, 119 (19), 4383-4386 [68] S Schnittger, et al (2011), "Prognostic impact of FLT3-ITD load in NPM1 mutated acute myeloid leukemia", Leukemia, 25 (8), 1297 [69] Gerrit J Schuurhuis, et al (2018), "Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party", Blood, 131 (12), 1275-1291 [70] Ofir Shukron, et al (2012), "Analyzing transformation of myelodysplastic syndrome to secondary acute myeloid leukemia using a large patient database", American journal of hematology, 87 (9), 853-860 [71] Derek L Stirewalt, et al (2006), "Size of FLT3 internal tandem duplication has prognostic significance in patients with acute myeloid leukemia", Blood, 107 (9), 3724-3726 [72] Christian Thiede, et al (2006), "Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML)", Blood, 107 (10), 4011-4020 [73] EG van Lochem, et al "Immunophenotypic differentiation patterns of normal hematopoiesis in human bone marrow: Reference patterns for age‐related changes and disease‐induced shifts", Cytometry Part B: Clinical Cytometry, 60 (1), 1-13 [74] Geneviève Van Maele-Fabry, et al (2007), "A systematic review of myeloid leukemias and occupational pesticide exposure", Cancer Causes & Control, 18 (5), 457-478 [75] Susan P Whitman, et al (2001), "Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study", Cancer research, 61 (19), 7233-7239 [76] Maxwell Myer Wintrobe (2009), "Wintrobe's clinical hematology", Lippincott Williams & Wilkins [77] Irum Khan, et al (2011), "Myeloid leukemia in Down syndrome", Critical Reviews™ in Oncogenesis, 16 (1-2) [78] Richard M Stone, et al (2012), "Phase IB study of the FLT3 kinase inhibitor midostaurin with chemotherapy in younger newly diagnosed adult patients with acute myeloid leukemia", Leukemia, 26 (9), 2061 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [79] Richard M Stone, et al (2017), "Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation", New England Journal of Medicine, 377 (5), 454-464 [80] Mei Wu, et al (2018), "FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia", Journal of hematology & oncology, 11 (1), 133 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU Mẫu nghiên cứu số: Mã lƣu P.DTHTB-SHPT: Họ tên (viết tắt): Giới tính: Nam □ Nữ □ Năm sinh: Tuổi: Địa chỉ: Ngày nhập viện: Số lƣu: Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện:  Thiếu máu □ Có □ Khơng  Xuất huyết □ Có □ Khơng  Sốt □ Có □ Khơng  Gan to ( cm ) □ Có □ Khơng  Lách to ( cm ) □ Có □ Khơng  Hạch to □ Có □ Khơng  Phì đại nƣớu □ Có □ Khơng Đặc điểm sinh học trƣớc điều trị:  Huyết đồ: Hb:……….g/dL TC: ……… x109/L BC: ……… x109/L  Tỉ lệ blast phết máu ngoại biên:  LDH máu: ……….U/L □ Có tăng  Tủy đồ: Tỉ lệ blast: ……….% □ Không tăng Phân loại theo FAB:  Dấu ấn miễn dịch: Đặc điểm di truyền tế bào sinh học phân tử:  Đột biến gen FLT3-ITD: Số cặp base chèn vào gen FLT3 □ < 70bp □ ≥ 70bp Số bp: Vị trí đoạn chèn: Lượng allele mang đột biến FLT3-ITD □ < 50% □ ≥ 50% Tỉ lệ %: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh  Đột biến NPM1: □ Có □ Khơng Dạng đột biến: Vị trí:  Karyotype: Đặc điểm giai đoạn công:  Phƣơng pháp công: □ đợt 7+3 □ đợt trở lên  Số ngày giảm bạch cầu hạt (< x109/L):  Số ngày giảm tiểu cầu (< 20 x109/L):  Số ngày sử dụng KSTM:  Số ngày nằm viện: Biến chứng giai đoạn cơng:  Độc tính thuốc □ Có □ Khơng Cơ quan bị ảnh hƣởng:  Nhiễm trùng □ Có □ Khơng Cơ quan bị ảnh hƣởng:  Xuất huyết nặng □ Có □ Khơng Cơ quan bị ảnh hƣởng:  Tác dụng phụ: Đánh giá đáp ứng giai đoạn công: □ CR □ PR □ NR □ Tử vong  Số lƣợng bạch cầu hạt:……… x109/L  Số lƣợng tiểu cầu:……… x109/L  Tỉ lệ tế bào blast tủy: ……….%  Flow cytometry: MRD……….%  Sinh học phân tử: 10 Điều trị sau lui bệnh: □ Hóa trị □ Dị ghép TBG Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn □ Cầm chừng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 11 Đánh giá sau giai đoạn Tăng cƣờng 1: □ CR □ PR □ Tái phát □ Tử vong 12 Đánh giá sau giai đoạn Tăng cƣờng 2: □ CR □ PR □ Tái phát □ Tử vong 13 Đánh giá sau giai đoạn Tăng cƣờng 3: □ CR □ PR □ Tái phát □ Tử vong 14 Tình trạng (Ngày quan sát: ): □ CR □ NR □ Tái phát □ Tử vong □ Mất dấu 15 Thời gian từ lúc lui bệnh đến lúc tái phát (tháng): 16 Thời gian từ lúc lui bệnh đến lúc tử vong (tháng): 17 Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc tử vong / (tháng):  Lý tử vong: Ngày……….tháng……….năm……… Ngƣời thu thập Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƢỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC TP.HCM Phân nhóm điều trị Tiên lƣợng Tiên lƣợng tốt trung gian Điều trị công Điều trị sau lui bệnh Tiên lƣợng xấu Phác đồ 7+3 chuẩn HDARA-C tƣơng tự x chu kỳ Dị ghép sớm tốt, sau 1-2 đợt tăng cƣờng có ngƣời cho huyết thống phù hợp HLA Hoặc 1-2 chu kì sau ghép tự thân HDARA-C tƣơng tự x chu kỳ HDARA-C tƣơng tự x chu kỳ Ghép tự thân ± Dị ghép Haplo Giai đoạn công: Phác đồ 7+3 chuẩn  Daunorubicin 45mg/m2/ngày pha 50ml dung dịch Glucose 5% NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày liên tiếp (N1-3) Lƣu ý đánh giá kỹ lâm sàng, siêu âm tim, ECG trƣớc liều Dauno N4 sau liều Dauno thứ  Cytarabine 100mg/m2/ngày pha dung dịch Glucose 5% NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ, ngày liên tiếp (N1-7)  Đánh giá huyết đồ, tủy đồ ± sinh thiết N14: - Tế bào blast tồn lƣu cao (≥ 20%, tủy giàu tế bào): Mito FLAG, định dị ghép sớm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh - Giảm tế bào tủy blast đáng kể (5-20%, tủy nghèo tế bào): lặp lại công chuẩn, định dị ghép sớm - Tủy nghèo (mật độ < 10% blast tồn lƣu < 10%): đánh giá tủy N21 Điều trị sau công: Điều trị sau lui bệnh (tăng cƣờng) cần tiến hành sớm tốt sau đánh giá đạt đƣợc lui bệnh hoàn toàn Thứ tự chu kỳ tăng cƣờng thay đổi tùy tình trạng bệnh nhân cụ thể  Tăng cƣờng 1: Ara-C 1,5g/m2/12 TTM N1-4 Dauno 45mg/m2/ngày (Mitoxantrone 12mg/m2/ngày) TTM 30 phút N1-3  Tăng cƣờng 2: Ara-C 2g/m2/12 TTM N1-4 Etoposide 100mg/m2/ngày TTM N1-4  Tăng cƣờng 3: Ara-C 3g/m2/12 TTM N1, 3, Hoặc lặp lại Tăng cƣờng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD STT Code Tuổi Giới Exon Số bp chèn Lƣợng FLT3-ITD NPM1 3498 68 Nam 14 24 19,2% wt 3627 44 Nữ 14 54 34,8% wt 3662 52 Nữ 14 39 36,8% wt 3666 50 Nữ 14 60 42,4% (+) 3857 42 Nam 14 60 15,1% (+) 3862 53 Nam 14 45 44,4% (+) 3893 58 Nam 14 45 39,1% (+) 3987 39 Nữ 14 48 30,0% wt 4035 60 Nam 14 54 41,8% (+) 10 4103 64 Nữ 14 27 47,8% (+) 11 4305 48 Nữ 15 81 37,1% wt 12 4316 28 Nữ 14 60 46,8% wt 13 4363 51 Nữ 14 24 63,4% wt 14 4723 48 Nam 14 15 52,6% wt 15 5024 49 Nữ 14 42 51,6% wt 16 5075 20 Nữ 14 21 53,7% (+) 17 5179 48 Nữ 14 21 61,2% (+) 18 5574 53 Nữ 14 24 100% (+) 19 7502 52 Nam 14 63 34,1% (+) 20 7651 59 Nam 14 84 43,9% wt 21 7693 25 Nữ 14 90 10,8% wt 22 7938 39 Nữ 14 90 33,5% wt Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 23 7958 44 Nam 14 90 53,6% (+) 24 8111 46 Nữ 14 44,3% wt 25 8145 57 Nữ 14 57 59,1% wt 26 8390 26 Nữ 14 78 20,1% (+) 27 8449 40 Nữ 14 48 19,2% wt 28 8701 28 Nam 14 24 58,7% (+) 29 8711 55 Nữ 14 24 41,1% (+) 30 8737 49 Nam 14 48 46,2% (+) 31 8870 35 Nam 14 36 66,0% (+) 32 9070 47 Nam 14 51 33,7% wt 33 9237 36 Nam 14 84/81 59,0% (+) 34 9244 27 Nam 14 108 38,2% (+) 35 9336 56 Nữ 14 21 48,2% wt 36 9760 34 Nữ 14 57 43,5% (+) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BẢN THƠNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu: Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng tủy ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD bệnh viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh Nghiên cứu viên chính: BS HỒ CHÂU MINH THƢ Đơn vị chủ trì: Bộ mơn Huyết học – Truyền máu – Khoa Y – Đại học Y dƣợc TP Hồ Chí Minh I THƠNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Ông/Bà đƣợc đề nghị tham gia vào nghiên cứu quan sát hồi cứu tiến cứu Sự tham gia ơng bà hồn tồn tự nguyện Nếu Ơng/Bà chọn tham gia vào nghiên cứu, Ơng/Bà rút khỏi nghiên cứu thời điểm Ông/Bà đƣợc đề nghị tham gia nghiên cứu Ông/Bà đƣợc bác sĩ chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (hay gọi bệnh máu trắng) Ông/Bà đƣợc hóa trị liệu theo phác đồ chuẩn bệnh viện Chúng cần thu thập thông tin Ông/Bà để khảo sát đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD hiệu điều trị bệnh Nếu Ông/Bà lựa chọn tham gia nghiên cứu này, Ông/Bà đƣợc yêu cầu ký chấp thuận tham gia nghiên cứu, để xác nhận nghiên cứu đƣợc giải thích rõ ràng với Ơng/Bà, câu hỏi đƣợc trả lời Ông/Bà thực mong muốn tham gia Việc tham gia vào nghiên cứu không làm thay đổi chăm sóc y khoa mà bác sĩ thực cho Ơng/Bà Mục đích tiến hành nghiên cứu • Mục đích nghiên cứu thu thập thông tin đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD hiệu điều trị Ông/Bà ghi nhận hồ sơ Việc ghi nhận phân tích thông tin giúp cho biết đƣợc đặc điểm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh lâm sàng, sinh học đáp ứng điều trị Ơng/Bà Nhờ chúng tơi có phân nhóm tiên lƣợng lựa chọn chiến lƣợc điều trị hiệu tƣơng lai • Nghiên cứu đƣợc tiến hành bệnh viện Truyền Máu - Huyết Học TP.HCM Có khoảng 40 bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy 18 tuổi tham gia vào nghiên cứu Những bệnh nhân cần đƣợc xác nhận có đột biến gen FLT3-ITD đƣợc hóa trị theo phác đồ chuẩn bệnh viện • Sau Ơng/Bà ký vào chấp thuận này, thơng tin chẩn đốn điều trị Ơng/Bà đƣợc chúng tơi ghi nhận lại vào sở liệu Thông tin dịch tễ học nhƣ tuổi, giới, nghề nghiệp… đƣợc ghi nhận Các biến cố trình điều trị Ông/Bà nhƣ sốt, giảm bạch cầu hạt, nhiễm trùng, xuất huyết… đƣợc thu thập cách hệ thống chi tiết • Mọi điều trị, định cận lâm sàng Ơng/Bà bác sĩ Ông/Bà định theo phác đồ chuẩn bệnh viện Chúng không đƣa thay đổi hay lời khuyến nghị dựa liệu mà thu nhận đƣợc từ hồ sơ Ơng/Bà • Bất thay đổi kế hoạch điều trị bác sĩ Ơng/Bà thơng báo trực tiếp cho Ơng/Bà thông tin đƣợc ghi nhận sở liệu Các nguy bất lợi • Do nghiên cứu mơ tả hồi cứu tiến cứu hồ sơ, tổn hại thể chất nghiên cứu gây hồn tồn khơng có Mọi nguy q trình điều trị Ơng/Bà khơng khác biệt so với bệnh nhân không tham gia vào nghiên cứu, tất nhận chung phác đồ chuẩn bệnh viện • Có nguy Ơng/Bà bị số ngƣời biết đƣợc thông tin sức khỏe cá nhân Ơng/Bà Chúng tơi cố gắng cách ngăn điều xảy nhƣ mã hóa tên, số hồ sơ Ơng/Bà sở liệu Chúng chia sẻ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh thơng tin đƣợc mã hóa thành viên nhóm nghiên cứu để đảm bảo không nhận nhân thân Ơng/Bà Bồi thƣờng/điều trị có tổn thƣơng liên quan đến nghiên cứu • Nếu Ơng/Bà có tổn thƣơng q trình nghiên cứu, Ơng/Bà đƣợc điều trị theo phác đồ chuẩn bệnh viện Do chúng tơi khơng can thiệp điều trị Ơng/Bà, nên chúng tơi khơng bồi thƣờng tổn thƣơng mà Ơng/Bà mắc phải Tuy nhiên, chúng tơi hỗ trợ việc tổng hợp chia sẻ liệu mà thu thập đƣợc với bác sĩ điều trị Ông/Bà, từ giúp bác sĩ có định nhanh chóng phù hợp cho Ơng/Bà • Ơng/Bà có đầy đủ quyền lợi hợp pháp khác ký vào chấp thuận Ngƣời liên hệ • Nếu Ơng/Bà có câu hỏi hay mối bận tâm liên quan đến nghiên cứu vào thời điểm Ơng/Bà liên lạc với nghiên cứu viên sau: BS HỒ CHÂU MINH THƢ – Số điện thoại: 0937027777 • Nếu Ơng/Bà bị tổn thƣơng hay biến chứng suốt trình nghiên cứu, liên lạc trực tiếp với bác sĩ điều trị cho Ơng/Bà để bác sĩ xử lý nhanh chóng kịp thời Sự tự nguyện tham gia • Ngƣời tham gia đƣợc quyền tự định, không bị ép buộc tham gia • Ngƣời tham gia rút lui thời điểm mà khơng bị ảnh hƣởng đến việc điều trị/chăm sóc mà họ đáng đƣợc hƣởng Tính bảo mật • Mọi thơng tin ngƣời tham gia đƣợc giữ bí mật, đƣợc nghiên cứu viên chịu trách nhiệm lƣu trữ Các thơng tin mang tính định dạng đƣợc sử Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh dụng cần thiết phải liên lạc trực tiếp với ngƣời tham gia, không đƣợc tiết lộ công bố cho ngƣời khác II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thơng tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên đƣợc trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tôi nhận Bản Thông tin cho đối tƣợng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký ngƣời tham gia: Họ tên Chữ ký _ Ngày/tháng/năm _ Chữ ký ngƣời làm chứng ngƣời đại diện hợp pháp (nếu áp dụng): Họ tên Chữ ký _ Ngày/tháng/năm _ Chữ ký Nghiên cứu viên/ngƣời lấy chấp thuận: Tôi, ngƣời ký tên dƣới đây, xác nhận bệnh nhân/ngƣời tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc tồn thơng tin đây, thơng tin đƣợc giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà Ông/Bà hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Ơng/Bà tham gia vào nghiên cứu Họ tên Chữ ký _ Ngày/tháng/năm _ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... biểu có kèm đột biến NPM1 khả đáp ứng điều trị nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD nhƣ nào, thực đề tài ? ?Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD bệnh viện. .. viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh? ?? nhằm mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng sinh học bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD Xác định tỉ lệ đột biến gen. .. lệ đột biến gen FLT3-ITD bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy dựa kích thƣớc, mức độ biểu có kèm đột biến NPM1 Đánh giá hiệu điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy có đột biến gen FLT3-ITD CHƢƠNG