Tổng hợp và xây dựng tiêu chuẩn tạp glimepirid sulfonamid (tạp b) và tạp glimepirid urethan (tạp c) của glimepirid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ THỊ HẰNG NGA TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP GLIMEPIRID SULFONAMID (TẠP B) VÀ TẠP GLIMEPIRID URETHAN (TẠP C) CỦA GLIMEPIRID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ THỊ HẰNG NGA TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP GLIMEPIRID SULFONAMID (TẠP B) VÀ TẠP GLIMEPIRID URETHAN (TẠP C) CỦA GLIMEPIRID Ngành: Kiểm nghiệm thuốc độc chất Mã số: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN PGS.TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực Chưa công bố cơng trình khác Võ Thị Hằng Nga Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2016 – 2018 Ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP GLIMEPIRID SULFONAMID (TẠP B) VÀ TẠP GLIMEPIRID URETHAN (TẠP C) CỦA GLIMEPIRID Võ Thị Hằng Nga Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn, PGS.TS Trương Ngọc Tuyền Từ khóa: Glimepirid sulfonamid, 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-N-[2-(4sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxamid, glimepirid urethan, methyl[[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-l-yl) carbonyl] amino] ethyl]phenyl]sulfonyl]carbamat Mở đầu: Glimepirid sulfonamid (tạp B) glimepirid urethan (tạp C) tạp chất liên quan glimepirid, phát sinh từ trình tổng hợp bảo quản, gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị an toàn glimepirid Dược điển Anh (BP 2017) dược điển Mỹ (USP 40) yêu cầu phải kiểm tra hai tạp chất nguyên liệu thành phẩm glimepirid Trong đó, tạp B tạp C chuẩn bán với giá đắt nên gây khơng khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nước cơng bố quy trình tổng hợp tạp B tạp C glimepirid Từ nhu cầu thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp chất B tạp C glimepirid Đối tượng & Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp B tạp C glimepirid Phương pháp nghiên cứu: tạp B tạp C tổng hợp cách thủy phân glimepirid môi trương acid Sản phẩm sau tổng hợp xác định cấu trúc kỹ thuật phổ nghiệm UV-Vis, IR, MS NMR; xác định độ tinh khiết phương pháp HPLC quy 100% diện tích pic thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, sử dụng chất đối chiếu tạp B tạp C thiết lập để kiểm tra tạp B tạp C nguyên liệu chế phẩm glimepirid phương pháp HPLC Kết quả: Tạp B tạp C tổng hợp từ glimepirid với hiệu suất tồn quy trình 73,8% (1,3 g) 60,2% (0,5 g) Sản phẩm tổng hợp đạt độ tinh khiết 99% tính nguyên trạng thiết lập chất đối chiếu Kết luận: Tạp B tạp C tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan glimepirid Tạp B tạp C đối chiếu sử dụng để kiểm tra tạp B tạp C vài mẫu nguyên liệu chế phẩm glimepirid Master’s Thesis – Academic course: 2016 - 2018 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 60.72.04.10 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF GLIMEPIRIDE SULFONAMIDE AND GLIMEPIRIDE URETHANE Vo Thi Hang Nga Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan Assoc Prof Dr Truong Ngoc Tuyen Keywords: Glimepiride sulfonamide, 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-N-[2-(4sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxamid, glimepiride urethane, methyl[[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-l-yl) carbonyl] amino] ethyl]phenyl]sulfonyl]carbamate Introduction: Glimepiride sulfonamide (impurity B) and glimepiride urethane (impurity C) is related compound of glimepiride which arises from synthesis and preservation of glimepiride, and may influence on treatment efficacy and safety of glimepiride The BP 2017 and USP 40 require conducting the impurity test in glimepiride pharmaceutical substance as well as corresponding finished products However, glimepiride impurity B and impurity C reference standard is costly with limited accessibility There have been no published glimepiride impurity B and C synthesis process so far This was our motivation to study on synthesis of impurity B and C to serve for establishment of reference standard Materials and methods: Object of study: glimepiride impurity B and C Methods: glimepiride impurity B and C were synthesized by hydrolysis of glimepiride in acidic medium The synthetic products were determined chemical structures from their UV-Vis, IR, MS and NMR spectroscopic data, purified by HPLC using peak area normalization method, and established as reference substance Finally, glimepiride impurity B and C in glimepiride raw materials and corresponding pharmaceuticals were tested by HPLC, using the established glimepiride impurity B and C reference standard Results: Glimepiride impurity B and impurity C were synthesized from glimepiride with total yield approximately 73.8% (1.3 gram) and 60.2% (0.5 gram), respectively The HPLC purity of impurity B and C was over 99% on the basis and these impurities were established reference standard Conclusion: Glimepiride impurity B and C were successfully synthesized and standardized as reference standard for related impurity test of glimepiride These reference substances were used to test impurity B and C in some raw materials and corresponding phamaceuticals i MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa ii Lời cam đoan iii Bảng tóm tắt tồn văn luận văn tiếng Việt iv Bảng tóm tắt tồn văn luận văn tiếng Anh v Mục lục vi Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt x Danh mục bảng xii Danh mục hình, sơ đồ, đồ thị xiv MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan glimepirid 1.1.1 Tính chất vật lý 1.1.2 Định tính, định lượng 1.1.3 Các tạp chất liên quan glimepirid 1.1.4 Dược lực học 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Chỉ định 1.2 Tổng quan tạp B (glimepirid sulfonamid) 1.2.1 Tính chất vật lý 1.2.2 Nguồn gốc phát sinh tạp B 1.2.3 Giới hạn cho phép tạp B theo Dược điển nước 10 1.2.4 Một số cơng trình nghiên cứu liên quan đến tạp B 10 1.2.5 Độc tính tạp B 12 1.3 Tổng hợp tạp C (glimepirid urethan) 12 1.3.1 Tính chất vật lý 12 1.3.2 Nguồn gốc phát sinh tạp C 12 1.3.3 Giới hạn cho phép tạp C theo dược điển nước 14 i 1.3.4 Một số cơng trình nghiên cứu liên quan đến tạp C 14 1.3.5 Độc tính tạp C 14 1.4 Kiểm nghiệm tạp B tạp C nguyên liệu chế phẩm glimepirid theo dược điển nước 14 1.4.1 Nguyên liệu glimepirid 14 1.4.2 Viên nén glimepirid 17 1.5 Xác định độ tinh khiết kỹ thuật phân tích nhiệt vi sai (DSC) 19 1.5.1 Giới thiệu 19 1.5.2 Nguyên lý 20 1.5.3 Chuyển pha nhiệt DSC 21 1.5.4 Ứng dụng DSC xác định độ tinh khiết 22 1.6 Chất đối chiếu 22 1.6.1 Định nghĩa 22 1.6.2 Phân loại chất đối chiếu 22 1.6.3 Thiết lập chất đối chiếu 22 1.6.4 Đóng gói, bảo quản sử dụng 23 1.6.5 Độ ổn định chu kỳ đánh giá lại 24 1.6.6 Hạn dùng chất đối chiếu 25 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Nguyên vật liệu – Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.2 Ngun liệu - Hóa chất - Dung mơi 26 2.1.3 Trang thiết bị 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Tổng hợp tạp B C glimepirid 27 2.2.2 Tinh chế sản phẩm tổng hợp 29 2.2.3 Thử tinh khiết 29 2.2.4 Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế B C 29 2.2.5 Xây dựng qui trình xác định độ tinh khiết tạp B C HPLC 30 ii 2.2.6 Đánh giá tạp B C 32 2.2.7 Thiết lập chất đối chiếu tạp B tạp C glimepirid 33 2.2.8 Kiểm tra tạp B C nguyên liệu chế phẩm glimepirid theo Dược điển Mỹ (USP 40) 36 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 Tổng hợp tạp B tạp C từ glimepirid 40 3.1.1 Tổng hợp tạp B tạp C 40 3.1.2 Tinh chế 41 3.2 Thử tinh khiết sản phẩm tinh chế B C 41 3.2.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng 41 3.2.2 Phương pháp HPLC với đầu dò PDA 43 3.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế B C 49 3.3.1 Tạp B 49 3.3.2 Tạp C 53 3.4 Hiệu suất tổng hợp tinh chế 57 3.5 Xây dựng qui trình xác định độ tinh khiết tạp B tạp C HPLC 57 3.6 Xác định độ tinh khiết nhiệt độ nóng chảy tạp B C DSC 62 3.7 Xác định hàm ẩm tạp B tạp C TGA 62 3.8 Đánh giá tạp B tạp C 63 3.9 Thiết lập chất đối chiếu 64 3.9.1 Tạp B 64 3.9.2 Tạp C 67 3.10 Kiểm tra tạp B tạp C nguyên liệu glimepirid theo USP 40 69 CHƯƠNG BÀN LUẬN 74 4.1 Tổng hợp tinh chế tạp B, tạp C 74 4.2 Qui trình xác định độ tinh khiết tạp B tạp C HPLC 76 4.3 Thiết lập chất đối chiếu tạp B tạp C 76 4.4 Kiểm tra tạp B tạp C nguyên liệu chế phẩm glimepirid theo USP 40 76 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN ACN Acetonitrile As Asymmetric factor BP British Pharmacopoeia CĐC Chất đối chiếu Differential Scanning DSC Calorimetry DĐVN NGHĨA TIẾNG VIẾT Hệ số bất đối (Hệ số đối xứng) Dược điển Anh Nhiệt vi sai Dược điển Việt Nam High performance Sắc ký lỏng liquid chromatography hiệu cao IR Infrared Hồng ngoại k’ Capacity factor Hệ số dung lượng MeOH Methanol MS Mass spectrometry Khối phổ N Number of theoretical plate Số đĩa lý thuyết NMR Nuclear Magnetic Resonance Rs Resolution RSD Relative standard deviation S Peak area SKLM Sắc ký lớp mỏng tR Retention time TGA Thermo Gravimetric Analysis HPLC Cộng hưởng từ hạt nhân Độ phân giải Độ lệch chuẩn tương đối Diện tích pic Thời gian lưu Phân tích nhiệt trọng lượng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-78 Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-79 Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ lục 10 Kết đánh giá độ tan tạp B Dung môi Aceton, cloroform, methanol, dicloromethan Nước, ethanol Lượng tạp A cân (g) Thể tích (ml) Độ tan (ml/g) 0,01 100 (hơi tan) 0,01 90 9000 (rất khó tan) Lượng tạp C cân (g) 0,01 Thể tích (ml) Độ tan (ml/g) 100 (hơi tan) 0,01 90 9000 (rất khó tan) Phụ lục 11 Kết đánh giá độ tan tạp C Dung môi Aceton, cloroform, methanol, dicloromethan Nước, ethanol Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-80 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ lục 12 Sắc ký đồ kết thiết lập chất đối chiếu tạp B Sắc ký đồ, phổ UV-Vis thời gian lưu sắc ký đồ minh họa độ tinh khiết pic tạp B hai phịng thí nghiệm đánh giá đồng lọ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-81 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống sắc ký định lượng tạp B phịng thí nghiệm PTN1 PTN2 Lần tiêm TB RSD TB RSD tR (phút) S (µV x giây) N Tf 4,501 4,494 4,498 4,499 4,497 4,499 4,498 0,05 4,508 4,504 4,511 4,501 4,502 4,505 4,505 0,08 31495614 31574406 31562556 31615544 31558970 31516484 31553929 0,14 31619957 31730932 31795867 31720927 31555511 31511918 31655852 0,35 2575 2612 2675 2714 2757 2812 2691 3,30 2860 2808 2759 2774 2829 2833 2811 1,36 1,135 1,137 1,131 1,131 1,130 1,137 1,134 0,28 1,145 1,138 1,134 1,134 1,141 1,142 1,139 0,39 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-82 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phiếu phân tích mẫu tạp chất B hai Khoa thuộc Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh kết phân tích ANOVA tạp B Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-83 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-84 Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Kết phân tích ANOVA Anova: Two-Factor Without Replication SUMMARY Lần Lần Lần Lần Lần Lần Count 2 2 2 Sum 1,9892 1,9887 1,9885 1,9886 1,9886 1,9885 Average 0,9946 0,9944 0,9943 0,9943 0,9943 0,9943 Variance 3,2E-07 4,5E-08 5E-09 0 5E-09 6 5,9666 5,9655 0,9944 0,9943 8,67E-08 3E-09 ANOVA Source of Variation Rows Columns Error SS 1,742E-07 1,008E-07 2,742E-07 df 5 MS 3,483E-08 1,008E-07 5,483E-08 F 0,635258 1,838906 Total 5,492E-07 11 PTN1 PTN2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-85 P-value 0,684655 0,233104 F crit 5,050329 6,607891 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ lục 13 Kết xác định giá trị ấn định hàm lượng tạp B x*0 δ = 1,5s* x* - δ x* + δ Trung bình Độ lệch s x* s* 99,42 99,42 99,42 99,42 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,45 99,5 99,43 0,0223 99,43 0,0445 x*1 0,067 99,36 99,50 99,42 99,42 99,42 99,42 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,45 99,50 99,43 0,0223 99,43 0,0253 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-86 x*2 0,038 99,40 99,47 99,42 99,42 99,42 99,42 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,45 99,50 99,43 0,0223 99,43 0,0253 x*3 0,038 99,40 99,47 99,42 99,42 99,42 99,42 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,43 99,45 99,50 99,43 0,0223 99,43 0,0253 lzl 0,559 0,559 0,559 0,559 0,164 0,164 0,164 0,164 0,164 0,164 0,625 2,598 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ lục 14 Sắc ký đồ kết thiết lập chất đối chiếu tạp C Sắc ký đồ, phổ UV-Vis thời gian lưu sắc ký đồ minh họa độ tinh khiết pic tạp C hai phịng thí nghiệm đánh giá đồng lọ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-87 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống sắc ký định lượng tạp C phịng thí nghiệm PTN1 PTN2 Lần tiêm TB RSD TB RSD tR (phút) S (µV x giây) N Tf 7,119 7,133 7,125 7,120 7,129 7,154 7,130 0,18 7,198 7,189 7,185 7,159 7,139 7,125 7,166 0,41 5756912 5691548 5701092 5697161 5684522 5683169 5702401 0,48 5741884 5709771 5680130 5623194 5676982 5697519 5688247 0,70 3792 3869 3887 3871 3899 3891 3868 1,01 3933 3935 3950 3931 3896 3889 3922 0,62 1,249 1,240 1,237 1,238 1,237 1,239 1,240 0,37 1,233 1,232 1,230 1,233 1,236 1,237 1,234 0,21 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-88 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phiếu phân tích mẫu tạp chất C hai Khoa thuộc Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh kết phân tích ANOVA tạp C Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-89 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-90 Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Kết phân tích ANOVA Anova: Two-Factor Without Replication SUMMARY Lần Lần Lần Lần Lần Lần Count 2 2 2 Sum 1,9978 1,9971 1,9971 1,9973 1,9975 1,9974 Average 0,9989 0,9986 0,9986 0,9987 0,9988 0,9987 Variance 1,3E-07 4,5E-08 5,0E-09 5,0E-09 6 5,9917 5,9925 0,99862 0,99875 4,967E-08 1,100E-08 ANOVA Source of Variation Rows Columns Error SS 1,77E-07 5,33E-08 1,27E-07 df 5 MS 3,53E-08 5,33E-08 2,53E-08 F 1,39474 2,10526 Total 3,57E-07 11 PTN1 PTN2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-91 P-value 0,361977 0,206496 F crit 5,0503 6,6079 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục 15 Kết xác định giá trị ấn định hàm lượng tạp C x*0 x*1 x*2 x*3 δ = 1,5s* 0,031 0,067 0,031 x* - δ 99,80 99,84 99,84 99,84 x* + δ 99,94 99,90 99,90 99,90 99,83 99,83 99,83 99,83 99,84 99,84 99,84 99,84 99,86 99,86 99,86 99,86 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,88 99,88 99,88 99,88 99,88 99,88 99,88 99,88 99,89 99,89 99,89 99,89 99,89 99,89 99,89 99,89 Trung bình 99,87 99,87 99,87 99,87 Độ lệch s 0,018 0,0180 0,0180 0,0180 x* 99,87 99,87 99,87 99,87 s* 0,0204 0,0204 0,0204 0,0204 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-92 Phụ lục lzl 1,877 1,388 0,408 0,082 0,082 0,082 0,082 0,082 0,571 0,571 1,061 1,061 ... GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ THỊ HẰNG NGA TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP GLIMEPIRID SULFONAMID (TẠP B) VÀ TẠP GLIMEPIRID URETHAN (TẠP C) CỦA GLIMEPIRID. .. Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP GLIMEPIRID SULFONAMID (TẠP B) VÀ TẠP GLIMEPIRID URETHAN (TẠP C) CỦA GLIMEPIRID Võ Thị Hằng Nga Thầy hướng dẫn: PGS.TS... tài ? ?Tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp glimepirid sulfonamid (tạp B) glimepirid urethan (tạp C) glimepirid? ?? thực với mong muốn tổng hợp tiêu chuẩn hóa tạp chất liên quan B C glimepirid dùng làm chất