tổng hợp và xây dựng tiêu chuẩn tạp f và tạp decloro desloratadin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THANH THU TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP F VÀ TẠP DECLORO DESLORATADIN LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THANH THU TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP F VÀ TẠP DECLORO DESLORATADIN Ngành: Kiểm nghiệm thuốc – độc chất Mã số: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn TS Lê Thị Thu Cúc Thành phố Hồ Chí Minh - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Thị Thanh Thu Luận văn Thạc sĩ Dược học – Khóa: 2018 – 2020 Ngành: Kiểm nghiệm thuốc độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP F VÀ TẠP DECLORO DESLORATADIN Nguyễn Thị Thanh Thu Hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn, TS Lê Thị Thu Cúc Từ khóa: tạp F desloratadin, N-formyl desloratadin, 8-chloro-6,11-dihydro-11-(Nformyl-4-piperidinylidene)-5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine, tạp decloro desloratadin, 6,11-dihydro-11-(piperidin-4-ylidene)-5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine Mở đầu: Tạp F decloro desloratadin tạp chất liên quan desloratadin, phát sinh từ trình tổng hợp bảo quản, gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị an toàn desloratadin Dược điển Anh (BP 2020) dược điển Mỹ (USP 43) yêu cầu kiểm tra hai tạp chất nguyên liệu thành phẩm chứa desloratadin Trong đó, tạp F decloro desloratadin phải mua từ nước ngồi với giá cao nên gây khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất Cho đến nay, chưa có cơng trình nghiên cứu nước cơng bố quy trình tổng hợp tạp F decloro desloratadin Từ thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp F decloro desloratadin Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: tạp F tạp decloro desloratadin Phương pháp nghiên cứu: Tạp F tổng hợp cách N-formyl hóa desloratadin formamid với xúc tác natri methoxid 30% methanol Tạp decloro desloratadin tổng hợp phản ứng tách clor khỏi vòng benzen desloratadin với natri hypophosphit, sử dụng xúc tác Pd/C Sản phẩm sau tổng hợp xác định cấu trúc phổ UV, IR, MS, NMR, xác định độ tinh khiết phương pháp HPLC-PDA quy 100% diện tích pic thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, sử dụng chất đối chiếu tạp F decloro desloratadin thiết lập để kiểm tra tạp chất số nguyên liệu thành phẩm desloratadin thị trường theo USP 43 Kết quả: Tạp F decloro desloratadin tổng hợp từ desloratadin với hiệu suất tồn quy trình 74% (1,01 g) 70% (0,78 g) Sản phẩm tổng hợp đạt độ tinh khiết 98% tính nguyên trạng thiết lập chất đối chiếu Kết luận: Tạp F decloro desloratadin tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan desloratadin Chất đối chiếu tạp F decloro desloratadin vừa thiết lập sử dụng để kiểm tra tạp F decloro desloratadin số mẫu nguyên liệu thành phẩm desloratadin thị trường Master’s Thesis – Academic course: 2018 – 2020 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 8720210 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF N-FORMYL DESLORATADINE (IMPURITY F) AND DECHLORO DESLORATADINE IMPURITY Nguyen Thi Thanh Thu Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan; Dr Le Thi Thu Cuc Keywords: Desloratadine impurity F, N-formyl desloratadine, 8-chloro-6,11-dihydro11-(N-formyl-4-piperidinylidene)-5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine, dechloro desloratadine impurity, 6,11-dihydro-11-(piperidin-4-ylidene)-5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine Introduction: N-formyl desloratadine and dechloro desloratadine are related compounds of desloratadine that arises from synthesis and storage of desloratadine and this leads to affect treatment efficacy and safety of desloratadine The BP 2020 and USP 43 require to test these two impurities in desloratadine pharmaceutical substance as well as corresponding finished products However, these related compounds are costly with limited accessibility There have been no published synthetic process of these two desloratadine impurities so far This was our motivation to study on synthesis and standardization of N-formyl desloratadine (impurity F) and dechloro desloratadine impurity Methods: Object of study: Desloratadine impurity F and dechloro desloratadine impurity Methods: Impurity F was synthesized by N-formylation of desloratadine, using formamide with 30% sodium methoxide in methanol as catalyst Dechloro desloratadine impurity was synthesized by removing chloride from benzene ring of desloratadine, using sodium hypophosphite and Pd/C as catalyst The synthesized products were determined chemical structures by UV, IR, MS, and NMR spectroscopic data, purified by HPLC-PDA using peak area normalization method, and established as reference substance Finally, desloratadine impurity F and dechloro desloratadine impurity were tested in desloratadine pharmaceutical substances and corresponding pharmaceuticals in reference to USP 43 monographs, using these established impurities reference standards Results: Desloratadine impurity F and dechloro desloratadine impurity were synthesized from desloratadine with total yield approximately 74% (1.01 g) and 70% (0.78 g), respectively The HPLC purity of these impurities were over 98% on the basis and these impurities were established reference standard Conclusion: Desloratadine impurity F and dechloro desloratadine impurity were successfully synthesized and standardized as reference standards for related impurity test of desloratadine These reference substances were used to test impurity F and dechloro desloratadine impurity in some desloratadine substances and available corresponding tablets i MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .iii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH vii MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan desloratadin 1.2 Tổng quan tạp F desloratadin .9 1.3 Tổng quan tạp decloro desloratadin .11 1.4 Kiểm nghiệm tạp F decloro desloratadin theo dược điển tham chiếu 13 1.5 Chất chuẩn đối chiếu 17 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Nguyên vật liệu – Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Tổng hợp tinh chế tạp F tạp decloro desloratadin 20 2.2.2 Thử tinh khiết sản phẩm tinh chế 22 2.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế 23 2.2.4 Xác định độ tinh khiết tạp F tạp decloro desloratadin 23 2.2.5 Đánh giá tạp F tạp decloro desloratadin .27 2.2.6 Thiết lập chất đối chiếu tạp F tạp decloro desloratadin 28 2.2.7 Kiểm tra tạp F tạp decloro desloratadin nguyên liệu thành phẩm desloratadin theo USP 43 31 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Tổng hợp tinh chế tạp F tạp decloro desloratadin 32 3.2 Thử tinh khiết sản phẩm tinh chế F decloro desloratadin 34 ii 3.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế F decloro desloratadin .37 3.4 Hiệu suất tổng hợp tinh chế tạp F tạp decloro desloratadin 43 3.5 Xác định độ tinh khiết tạp F tạp decloro desloratadin HPLC 44 3.6 Xác định nhiệt nóng chảy (DSC) hàm ẩm (TGA) tạp F tạp decloro desloratadin 54 3.7 Đánh giá tạp F tạp decloro desloratadin 55 3.8 Thiết lập chất đối chiếu tạp F tạp decloro desloratadin .56 3.9 Kiểm tra tạp F tạp decloro desloratadin nguyên liệu thành phẩm desloratadin theo USP 43 60 Chương BÀN LUẬN 64 4.1 Tổng hợp tinh chế tạp F tạp decloro desloratadin 64 4.2 Xác định cấu trúc tính chất tạp F tạp decloro desloratadin 66 4.3 Xác định hàm lượng 67 4.4 Thiết lập chất đối chiếu 68 4.5 Kiểm tra tạp F tạp decloro nguyên liệu thành phẩm chứa desloratadin 68 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69 5.1 Kết luận 69 5.2 Kiến nghị 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt Từ nguyên aa Acid acetic ACN Acetonitrile As Asymetry Hệ số bất đối BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh BuOH Butanol CoA Certificate of Analysis DĐVN Dược điển Việt Nam DMSO Dimethyl sulfoxide DD Decloro desloratadin HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao ICH International Conference on Harmonisation Hội nghị hòa hợp quốc tế IR Infrared Hồng ngoại MeOH Methanol MS Mass Spectrometry Nbk Tiếng Việt Phiếu phân tích Khối phổ Số đĩa lý thuyết biểu kiến NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân PPI Peak Purity Index Độ tinh khiết pic Rs Resolution Độ phân giải PL-91 PL-92 Phụ lục 29 Kết đánh giá độ đồng lọ liên phịng thí nghiệm tạp decloro desloratadin PL-93 Phụ lục 30 Phiếu phân tích liên phịng thí nghiệm tạp decloro desloratadin PL-94 PL-95 PL-96 Phụ lục 31 Giá trị ấn định tạp decloro desloratadin PL-97 Phụ lục 32 Kiểm tra tạp decloro desloratadin nguyên liệu Kiểm tra tính phù hợp hệ thống Dung dịch tương thích hệ thống PL-98 Dung dịch chuẩn PL-99 Kiểm tạp decloro desloratadin nguyên liệu PL-100 Phụ lục 33 Kiểm tra tạp F viên nén Kiểm tra tính phù hợp hệ thống PL-101 Kiểm tra độ nhạy PL-102 Kết định lượng tạp F viên nén PL-103 PL-104 Phụ lục 34 Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng tạp F decloro desloratadin Tạp F Chỉ tiêu Tính chất Phương pháp Cảm quan Độ tan Định tính Phổ UV Phổ IR Điểm chảy Hàm ẩm Tạp chất liên quan Độ tinh khiết sắc ký DSC TGA HPLC HPLC Mức chất lượng Chất rắn màu trắng ngà, không mùi Dễ tan MeOH, EtOH 96o, CHCl3; Hơi tan DMSO; Thực tế không tan nhexan, nước λmax (MeOH-H2O) 243 nm -1 νmax (cm ): 2905, 1435 (C-H), 1667 (C=O), 1588 (N-H) 163 oC ≤ 1% ≤ 2% ≥ 98% Tạp decloro desloratadin Chỉ tiêu Tính chất Phương pháp Cảm quan Độ tan Định tính Phổ UV Phổ IR TGA HPLC HPLC Hàm ẩm Tạp chất liên quan Độ tinh khiết sắc ký Mức chất lượng Chất rắn màu trắng ngà, không mùi Tan MeOH, CHCl3; Khó tan EtOH 96o, DMSO, nước; Thực tế không tan n-hexan λmax (TFA 0,025%) 283 nm νmax (cm-1): 2925, 1434, 1417 (C-H) ≤ 4% ≤ 2% ≥ 98% PL-105 ... hypophosphit Tổng hợp tạp DD Natri carbonat Tổng hợp tạp DD Palladium/ than hoạt Tổng hợp tạp DD Natri methoxyd Tổng hợp tạp F Formamid Tổng hợp tạp F Tetrahydrofuran Tổng hợp tạp F Cloroform Chiết... trình tổng hợp tạp F decloro desloratadin Từ thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp F decloro desloratadin Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: tạp F tạp decloro. .. tổng hợp tạp F tạp decloro desloratadin công bố Xuất phát từ lý trên, đề tài ? ?Tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp decloro desloratadin tạp F desloratadin? ?? thực với mong muốn cung cấp quy trình tổng