tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------ HỒ NHƯ QUỲNH TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƯƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

HỒ NHƯ QUỲNH

TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƯƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT

QUINOLINECARBOXAMIDE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CỬ NHÂN HÓA HỌC

CẦN THƠ – 2013

CẦN THƠ – 2013

LỜI CẢM ƠN

- -

Trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Cần Thơ, đã giúp tôi trang bị rất nhiều kiến thức, học hỏi được nhiều kinh nghiệm và rèn luyện được những kĩ năng bổ ích, góp phần hoàn thiện và hỗ trợ cho những bước đường tương lai của tôi Để đạt được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:

Ban Giám Hiệu trường Đại học Cần Thơ, Ban lãnh đạo khoa Khoa Học Tự Nhiên cùng tất cả quý thầy cô đã tận tình giảng dạy và truyền đạt kiến thức trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường

Bộ môn Hoá học – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ, quí thầy cô, tập thể cán bộ hướng dẫn phòng thí thí nghiệm đã tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi tiến hành các thí nghiệm trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Đặc biệt, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Cám ơn Cô đã tận tình giảng dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này Tuy bận rất nhiều việc, nhưng Cô vẫn dành nhiều thời gian để trực tiếp hướng dẫn và truyền đạt những kinh nghiệm quý giá cho tôi Đó là nguồn động viên

to lớn giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài

Cám ơn các anh chị cao học đang thực hiện luận văn tại phòng thí nghiệm Hoá Sinh 2 và các bạn lớp Hoá dược khoá 36 đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như nghiên cứu

Sau cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã tạo điều kiện và luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi vượt qua khó khăn để thực hiện đề tài

Xin chân thành cảm ơn!

HỒ NHƢ QUỲNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

Trường Đại học Cần Thơ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Khoa Khoa học Tự nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Bộ môn Hóa học -  -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

Đề tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp Gabriel ứng dụng trong tổng

hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide

Sinh viên thực hiện: Hồ Như Quỳnh MSSV: 2102473

Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

b Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ hướng dẫn

Bùi Thị Bửu Huê

Trường Đại học Cần Thơ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Khoa Khoa học Tự nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473

Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

b Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ chấm phản biện

i

MỤC LỤC

Trang

Mục lục i

Danh mục từ viết tắt ii

Danh mục bảng iv

Danh mục hình v

Danh mục phụ lục vii

Tóm tắt viii

Chương 1: Giới thiệu 1

Chương 2: Tổng quan 3

2.1 Quinoline 3

2.1.1 Giới thiệu về quinoline 3

2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline 4

2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline 9

2.2 Amine 11

2.2.1 Sơ lược amine 11

2.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1 13

Chương 3: Phương pháp nghiên cứu 17

3.1 Phương tiện nghiên cứu 17

3.1.1 Thiết bị và dụng cụ 17

3.1.2 Hoá chất 18

3.2 Phương pháp nghiên cứu 19

3.3 Tổng hợp các chất 19

3.3.1 Tổng hợp kali phthalimide (7) 19

3.3.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) 20

3.3.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 20

Chương 4: Kết quả và thảo luận 21

4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (7) 21

4.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) 23

4.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 25

Chương 5: Kết luận và kiến nghị 28

5.1 Kết luận 27

5.2 Kiến nghị 27

Tài liệu tham khảo 28

Phụ lục 29

iii

DANH MỤC BẢNG

Trang Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline 4 Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học 9 Bảng 2.3 Một số alkaloid trong thực vật 11 Bảng 2.4 Một số amine quan trọng trong lĩnh vực “neurochemistry-hoá học thần kinh” 12 Bảng 4.1 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (7) 22 Bảng 4.2 Một số tính chất vật lí của phthalimide

và potassium phthalimide 23 Bảng 4.3 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (8) 23 Bảng 4.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (9) 25 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (9) 29

v

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide 1

Hình 1.2 Qui trình tổng hợp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) 2

Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline 4

Hình 2.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc một 5

Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup 5

Hình 2.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup 6

Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Doebner-Miller 6

Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes 6

Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Conrad-Limpach 7

Hình 2.8 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Gould-Jacobs 7

Hình 2.9 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm thế ở vị trí ortho 8

Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedlӓnder 8 Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger 8

Hình 2.12 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 1 từ alkyl halide 13

Hình 2.13 Cơ chế phản ứng alkyl hóa ammonia 14

Hình 2.14 Sơ đồ chung tổng hợp amine bậc 1 theo phương pháp Gabriel 14

Hình 2.15 Tổng hợp potassium phthalimide 14

Hình 2.16 Sơ đồ tạo thành amine từ N-alkylphthalimide 15

Hình 2.17 Cơ chế thủy phân trong môi trường base 16

Hình 2.18 Cơ chế thủy phân N-alkylphthalimide (27) bằng hydrazine 16

Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp

3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) 21

Hình 4.2 Sản phẩm potassium phthalimide 22 Hình 4.3 Bản mỏng sắc kí

tổng hợp 1,3-dibromopropane (PE:EtOAc = 1:1) 23 Hình 4.4 Sản phẩm 1,3-dibromopropane đã tinh chế 24 Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1,3-dibromopropane 24 Hình 4.6 Bản mỏng sắc kí

sau phản ứng tổng hợp dione (9) (PE:EtOAc = 1:1) 25 Hình 4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (9) 26

Hình 4.8 Qui trình tổng hợp trong luận văn 27

vii

DANH MỤC PHỤ LỤC

Trang

Phụ lục 1 Phổ 1H-NMR của 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) 30 Phụ lục 2 Phổ 1H-NMR của

2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) (dãn rộng) 31

TÓM TẮT

Nhóm các hợp chất amine bậc một đóng vai trò quan trong trọng tổng hợp các dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học Các dẫn xuất amine bậc một có thể tổng hợp theo phương pháp Gabriel Đây là phương pháp phổ biến nhất và có thể đạt hiệu suất cao do hạn chế tạo thành amine bậc

2 và bậc 3 Trong nghiên cứu này, 1,3-dibromopropane được tổng hợp từ propane-1,3-diol và dung dịch hydrogenbromic với hiệu suất đạt 88.9% Bromide này được phản ứng tiếp với potassium phthalimide tạo thành 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione, phản ứng đạt hiệu suất 45.82% Từ 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione tiếp tục cho phản ứng để thu được 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine

Từ khóa: amine bậc 1, tổng hợp Gabriel, quinolinecarboxamide,

3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine

ix

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU

Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline, đặc biệt là

các dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide (5), là những hợp chất được biết

đến là có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa

Qui trình tổng hợp (5) được tóm tắt trong Hình 1.1

NaOAc/Ac2O

N OAc

COOEt R

N OAc

N O

COOH HOOC

COOEt EtOOC

Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide

Quá trình tổng hợp được tiến hành theo các bước sau: đầu tiên, thực hiện phản

ứng ngưng tụ Stobbe giữa 3-pyridinecarbaldehyde (1) và diethyl succinate

dưới tác dụng của t-BuOK tạo ra carboxylic acid (2) Nhóm carboxyl được

kích hoạt dưới tác động của hỗn hợp Ac2O và NaOAc tạo thành anhydride chéo Tâm carbon trên vòng pyridine sẽ thể hiện tính thân hạch tác kích vào carbon thân điện tử của nhóm carbonyl của anhydride hình thành cấu trúc

ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3) Cuối cùng, nhóm ethyl ester trong cấu trúc (3) được tiến hành amino giải với amine bậc 1 (4) để tạo thành (5) 1

Nhưng, các amine (4) thường không có sẵn trên thị trường, do đó cần phải tiến

hành tổng hợp Trong những phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1, phổ biến nhất là phương pháp Gabriel, do hạn chế được việc tạo thành amine bậc 2

và bậc 3 Vì thế, luận văn chọn đề tài “Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương

pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp quinolinecarboxamide”

N O

O

Br

N O

to, 4h

95% EtOH hydrazine hydrate

Hình 1.2 Qui trình tổng hợp

3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11)

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Quinoline

2.1.1 Giới thiệu về quinoline 2,3

Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine

N

Vào năm 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được quinoline từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất của quinoline cho đến hiện nay Giống như các hợp chất thơm dị vòng khác, quinoline cũng được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi trường

Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc trưng Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành màu nâu

Quinoline ít tan trong nước lạnh nhưng dễ tan trong nước nóng và các dung môi hữu cơ như alcol, ether, carbon disulfide Một số tính chất vật lí của quinoline được trình bày trong Bảng 2.1

Độ tan trong nước ở 25o

Quinoline được coi là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, diệt nấm, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi Các dẫn xuất quinoline

có tác dụng khử trùng, hạ sốt; có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa, và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [4]

hoặc

hoặc hoặc

N

+

C C C

N

C C C

C +

C C +

C C

C C

Một số phương pháp tổng hợp theo hướng A phổ biến gồm có phương pháp tổng hợp Skaurap, Doebner-Miller và Combes (Hình 2.2)

NH2N

Hình 2.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ

amine thơm bậc một Tổng hợp Skraup là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinoline và các dẫn xuất của nó [5] Bản chất của phương pháp này là dựa

trên phản ứng đun nóng giữa amine thơm bậc 1 (12) (còn ít nhất một vị trí

ortho trống) và glycerol với sự có mặt của acid sulfuric và một chất oxi hóa yếu

OH

H2SO4, PhNO2+

130oC

Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup

Trong phương pháp này glycerol bị dehydrate hóa thành acroline (17) Tiếp theo là sự cộng hợp của (12) vào (17) (Hình 2.4), sau cùng là sự loại nước, đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxi hóa 1,2-dihydroquinoline (18) tạo thành hệ vòng thơm quinoline (13)

Tổng hợp Skraup

Tổng hợp Doebner-Miller

Tổng hợp Combes

C OH

H

N H

C OHH

-H

N H

OH H

-H2O

N H

18

O N

ứng này là sự đun nóng (12) với α,β-carbonyl không bão hòa trong môi trường

acid, tạo thành vòng quinoline (14) có chứa nhóm thế ở vị trí số 2 [5]

O +

to

H R

Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo

phương pháp Doebner-Miller

Phương pháp Combes dựa trên sự ngưng tụ của hợp chất β-diketone với (12)

để bước đầu tạo ra các β-aminoenone (19), và tiếp theo, dưới tác dụng của acid

sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrate hóa xảy ra, dẫn tới việc tạo thành

Ngoài ra, còn có phương pháp tổng hợp Conrad-Limpach cũng tương tự như

phương pháp Combes là sử dụng tác chất (12) và một β-ketoester trong môi

trường acid hoặc gia nhiệt Tuy nhiên, trong trường hợp này sản phẩm tạo

ứng nối tiếp nhau: hợp chất (12) ngưng tụ với alkoxymethylenemalonic ester hay acyl malonic ester (21) thu được anilidomethylenemalonic ester (22) Tiến hành đóng vòng hợp chất (22) thu được 4-hydroxy-3-carboalkoxyquinoline (23) Tiếp tục thực hiện phản ứng xà phòng hóa (23) để thu được acid (24) Cuối cùng, decarboxyl hóa (24) thu được 4-hydroxyquinoline (25)

N

OH

R1COOR

Hình 2.8 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo

phương pháp Gould-Jacobs

Hình 2.9 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm

thế ở vị trí ortho

Tổng hợp Friedländer dựa trên sự ngưng tụ của các o-acylaniline (27) với hợp

chất carbonyl (29) trong sự có mặt của xúc tác acid hay base [5]

26

Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedländer Tuy nhiên, tổng hợp Friedländer gặp phải một khó khăn lớn là phải đi từ

nguyên liệu đầu là (27) tương đối kém bền, đặc biệt trong trường hợp điều chế

các quinoline có nhóm thế trên vòng benzene

Hạn chế trong tổng hợp Friedländer đã được khắc phục bằng cách sử dụng các

dẫn xuất của isatin (28) làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp

r

Tổng hợp Pfitzinger

Từ phương pháp Pfitzinger, nhiều dẫn xuất của quinolin-4-carboxylic acid đã được tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp chất giống với quinine về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dược học và hóa dược

2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline

Từ năm 1893 cho đến nay, có khoảng mười ngàn dẫn xuất quinoline đã được nghiên cứu tổng hợp thành công Các nghiên cứu đều đã khẳng định chúng có các hoạt tính sinh học quan trọng như khả năng kháng viêm, kháng khuẩn, kháng oxi hóa, kháng sốt rét,… đặc biệt là khả năng kháng HIV 1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học đã công bố trên thế giới được trình bày như trong Bảng 2.2

Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học

HO H H

Độc tính đối với tế bào [10]