tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - HỒ NHƢ QUỲNH TỔNG HỢP AMINE BẬC BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CẦN THƠ – 2013 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN -   - HỒ NHƢ QUỲNH TỔNG HỢP AMINE BẬC BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CÁN BỘ HƢỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ CẦN THƠ – 2013 LỜI CẢM ƠN - Trong suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Cần Thơ, giúp trang bị nhiều kiến thức, học hỏi nhiều kinh nghiệm rèn luyện kĩ bổ ích, góp phần hồn thiện hỗ trợ cho bước đường tương lai Để đạt kết ngày hôm nay, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Ban Giám Hiệu trường Đại học Cần Thơ, Ban lãnh đạo khoa Khoa Học Tự Nhiên tất quý thầy cô tận tình giảng dạy truyền đạt kiến thức suốt trình học tập rèn luyện trường Bộ mơn Hố học – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ, q thầy cơ, tập thể cán hướng dẫn phịng thí thí nghiệm tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt cho tơi tiến hành thí nghiệm suốt thời gian thực đề tài Đặc biệt, xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến PGS.TS Bùi Thị Bửu H Cám ơn Cơ tận tình giảng dạy hướng dẫn tơi suốt q trình thực đề tài Tuy bận nhiều việc, Cô dành nhiều thời gian để trực tiếp hướng dẫn truyền đạt kinh nghiệm q giá cho tơi Đó nguồn động viên to lớn giúp vượt qua khó khăn q trình thực đề tài Cám ơn anh chị cao học thực luận văn phịng thí nghiệm Hố Sinh bạn lớp Hoá dược khoá 36 động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Sau cùng, tơi xin cảm ơn gia đình người thân tạo điều kiện chỗ dựa tinh thần vững cho vượt qua khó khăn để thực đề tài Xin chân thành cảm ơn! HỒ NHƢ QUỲNH BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: “TỔNG HỢP AMINE BẬC BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE” LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Hồ Nhƣ Quỳnh Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Dược Đã bảo vệ duyệt Hiệu trưởng: ………………………… Trưởng Khoa: ………………………… Trưởng Chuyên ngành Cán hướng dẫn PGS TS Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại học Cần Thơ Khoa Khoa học Tự nhiên Bộ mơn Hóa học CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc -  NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Đề tài: Tổng hợp amine bậc phƣơng pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473 Lớp: Hóa dược Khóa: 36 Nội dung nhận xét: a Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp: b Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài: d Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán hướng dẫn Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại học Cần Thơ Khoa Khoa học Tự nhiên Bộ môn Hóa học CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc  NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán chấm phản biện: Đề tài: Tổng hợp amine bậc phƣơng pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473 Lớp: Hóa dược Khóa: 36 Nội dung nhận xét: a Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp: b Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài: d Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán chấm phản biện MỤC LỤC Trang Mục lục i Danh mục từ viết tắt ii Danh mục bảng iv Danh mục hình v Danh mục phụ lục vii Tóm tắt viii Chương 1: Giới thiệu Chương 2: Tổng quan 2.1 Quinoline 2.1.1 Giới thiệu quinoline 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline 2.1.3 Hoạt tính sinh học dẫn xuất quinoline 2.2 Amine 11 2.2.1 Sơ lược amine 11 2.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 13 Chương 3: Phương pháp nghiên cứu 17 3.1 Phương tiện nghiên cứu 17 3.1.1 Thiết bị dụng cụ 17 3.1.2 Hoá chất 18 3.2 Phương pháp nghiên cứu 19 3.3 Tổng hợp chất 19 3.3.1 Tổng hợp kali phthalimide (7) 19 3.3.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) 20 3.3.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 20 Chương 4: Kết thảo luận 21 4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (7) 21 4.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) 23 4.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 25 Chương 5: Kết luận kiến nghị 28 5.1 Kết luận 27 5.2 Kiến nghị 27 Tài liệu tham khảo 28 Phụ lục 29 i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT  -Từ viết tắt Từ viết đầy đủ Ac2O Acetic anhydride CDCl3 Deuterated chloroform 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance C-NMR d Doublet dd Doublet of doublet DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer DMF Dimethylformamide đvC Đơn vị Carbon Et2O Diethyl ether EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol G Gram J Coupling constant Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Hz Hertz m Multiplet (NMR) mL Millilit NaOAc Sodium acetate ppm Part per million PE Petroleum ether Ph Phenyl (-C6H5) Rf Retention factor rt Nhiệt độ phòng s Singlet t Triplet ii t-BuOH tert-Buthanol t-BuOK Potassium tert-butylate TLC Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng) δ Độ dịch chuyển hoá học iii Potassium phthalimide tổng hợp từ phthalimide (6) potassium hydroxide theo phương trình sau: O O NH + KOH 60oC NK O + H2O O Điều kiện tổng hợp (7) tóm tắt Bảng 4.1 Bảng 4.1 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (7) Các yếu tố Tỷ lệ mol (6):KOH Thời gian Nhiệt độ Hiệu suất Giá trị 1:1 60oC 88,54% Sau phản ứng thu sản phẩm dạng rắn, màu vàng nhạt, tan hoàn toàn nước nhiệt độ nóng chảy xác định > 300oC Hình 4.2 Sản phẩm potassium phthalimide Dựa vào khác biệt độ tan, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc (Bảng 4.2) kết luận phthalimide phản ứng hết tạo thành potassium phthalimide Sản phẩm potassium phthalimide dùng giai đoạn Bảng 4.2 Một số tính chất vật lí phthalimide potassium phthalimide 22 Trạng thái Phthalimide Rắn Màu sắc Màu trắng Độ tan Không tan ( 300oC 4.2 Tổng hợp 1,3-dibromopropane (8) Hợp chất 1,3-dibromopropane tổng hợp từ tác chất ban đầu propan-1,3-diol HBr hỗn hợp dung mơi benzene/acetone Phương trình phản ứng sau: HO OH + HBr Benzene/acetone Br Br Điều kiện tổng hợp 1,3-dibromopropane tóm tắt Bảng 4.3 Bảng 4.3 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (8) Các yếu tố Tỷ lệ mol diol:HBr Thời gian Nhiệt độ Hiệu suất Giá trị 1:2 24 120oC 88,9% Sắc kí mỏng thu sau phản ứng trình bày Hình 4.3 1,3dibromopropane Rf = 0,6 Propan-1,3-diol Rf = 0,05 Hình 4.3 Bản mỏng sắc kí tổng hợp 1,3-dibromopropane (PE:EtOAc = 1:1) 23 Dựa vào trạng thái, màu sắc, sắc kí mỏng chất lỏng thu được, đối chiếu với tài liệu nghiên cứu trước đây, suy đốn chất lỏng thu 1,3-dibromopropane, nên lấy sản phẩm tiếp tục thực phản ứng Trong phản ứng này, benzene giữ vai trị dung mơi hỗ trợ để Brˉ cơng vào carbon mang nhóm OH propan-1,3-diol Hợp chất (8) có mạch carbon ngắn, khả phân cực tốt, tan benzene tan tốt benzene có acetone theo tỉ lệ 5:2 Nhờ hệ dung mơi benzene/acetone hỗ trợ tách lôi nước sinh từ phản ứng từ dung dịch phản ứng cách hiệu suốt trình hồi lưu Hình 4.4 Sản phẩm 1,3-dibromopropane tinh chế Về mặt phản ứng, phản ứng xảy theo chế SN2 (Hình 4.5) Đầu tiên, nguyên tử O nhóm OH propan-1,3-diol bị proton hố tạo thành ion oxonium Sau đó, anion Brˉ tác kích vào carbon mang nhóm OH2+ đồng thời phân tử nước tách Phản ứng phản ứng thuận nghịch, nước sản phẩm tạo thành sau phản ứng nên việc tách nước giúp nâng cao hiệu suất phản ứng HO OH + HO OH2 OH + Br OH2 + Br OH2 + Br HO + Br Br HO H Br Br + H2O Br OH2 + Br Br H Br Br + H2O Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1,3-dibromopropane 24 4.3 Tổng hợp 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (9) Hợp chất (9) tổng hợp theo phương trình sau: O O DMF, K2CO3 NK + Br O N Br Br O Điều kiện tổng hợp hợp chất (9) tóm tắt bảng 4.3 Bảng 4.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3dione (9) Các yếu tố Tỷ lệ mol (7):(8) Thời gian Nhiệt độ Hiệu suất Giá trị 1:2 80oC 45,82% Sắc kí mỏng tổng hợp (9) thu sau phản ứng trình bày Hình 4.6 Từ cho thấy, sau phản ứng, vết tác chất biến đồng thời xuất thêm nhiều vết Dựa vào cấu trúc hợp chất (8) (9) dự đốn chất có Rf = 0,5 có nhiều khả sản phẩm mong muốn Vì vậy, đề tài tiến hành lập vết sắc kí cột silica gel (PE:EtOAc = 1:1) thu chất lỏng màu vàng Cấu trúc chất xác định phương pháp phổ 1H-NMR Tác chất (8) Rf = 0,6 Sản phẩm (9) Rf = 0,5 Hình 4.6 Bản mỏng sắc kí sau phản ứng tổng hợp dione (9) (PE:EtOAc = 1:1) 25 Kết phổ 1H-NMR (Phụ lục 2) cho thấy:  Có tín hiệu cộng hưởng dạng mũi ba (J=7,0 Hz) có độ dịch chuyển hóa học 3,85 ppm; 3,42 ppm 2,27 ppm Đây proton nhóm CH2 mạch alkyl 3-bromopropyl gắn N phthalimide  Hai tín hiệu cộng hưởng 7,86 ppm 7,73 ppm dạng mũi đơiđơi, có số ghép cặp J = Hz, J = 5,5 Hz, tương ứng với proton vòng benzene Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (9) STT δ ppm 2,27 3,42 3,85 7,73 7,86 Số H liên kết 2H, CH2 2H, CH2Br 2H, CH2N 2H, =CH 2H, =CH Mũi t, J= Hz t, J = Hz t, J = Hz dd, J =3 Hz, J =5,5 Hz dd, J = Hz; J = 5,5 Hz Qua kết cho thấy tổng thành công hợp chất 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione (9): O N Br O Về chế, phản ứng xảy theo chế SN2 Tâm nitrogen potassium phthalimide có cặp electron tự chưa tham gia liên kết nên đóng vai trị chất thân hạch tác kích vào carbon gắn với bromide 1,3-dibromopropane đồng thời giải phóng Br carbon để tạo thành sản phẩm O O Br Br NK N O Br O Hình 4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (9) Tuy nhiên, sau thời gian thực phản ứng từ chất (9) lại không thu kết Phản ứng điều chế chất (10) theo chế SN2, với piperazine chất thân hạch mạnh, Br nhóm xuất tốt, nên phản ứng dễ xảy Vậy vấn đề nằm vị trí Br chất (9), vị trí 26 khơng phải Br hợp chất (8) tạo thành 3-bromopropan-1-ol (8a) Từ đó, tiến hành xác định lại cấu trúc hợp chất (8) Br HO OH + HBr Br Benzene/acetone HO Br 8a Kết phổ IR (Phụ lục 3) cho thấy: có tín hiệu mũi OH 3419,04 cm-1, tín hiệu mũi Br 564,70 cm-1 Kết phổ 1H-NMR (Phụ lục 5) cho thấy có tín hiệu cộng hưởng dạng mũi ba có độ dịch chuyển hóa học 3,56 ppm; 3,03 ppm Đây proton OHCH2 BrCH Tín hiệu cộng hưởng dạng mũi năm CH2 Kết phổ 13C-NMR (Phụ lục 6) DEPT-NMR (Phụ lục 7) cho thấy có ba nhóm CH2, có nhóm 68 ppm tín hiệu COH Qua kết luận, hợp chất tổng hợp (8a) HO Br 8a Tóm lại qui trình thực luận văn (Hình 4.8) HO OH + HBr Benzene/acetone HO Br 8a O NK Piperazine K2CO3, KI, O N DMF/CH3CN to, 4h 9a O Hình 4.8 Qui trình tổng hợp luận văn 27 O OH CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Đề tài “Tổng hợp amine bậc phương pháp Gabriel ứng dụng sản xuất quinolinecarboxamide” đạt số kết sau:  Tổng hợp muối potassium phthalimide (7) với hiệu suất 88,54%  Tổng hợp 1,3-dibromopropane (8a) vớ hiệu suất 88,9%  Tổng hợp 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (9a) với hiệu suất 45,82% 5.2 Kiến nghị  Tìm điều kiện phản ứng tổng hợp (8)  Xác định lại cấu trúc hợp chất (9a)  Tiếp tục hoàn thành sơ đồ tổng hợp amine (11) 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012 Nghiên cứu tổng hợp xuất quinoline khảo sát hoạt tính sinh học Luận văn tốt nghiệp Cao học ngành Hóa học Đại học Cần Thơ Cần Thơ R Gordon Gould, 1939, The Synthesis of Certain Substituted and 5,6Benzoquinolines pp 2890-2895 Susan McMurry, 2012, Organic Chemistry, Cornell University Madmuh Tareq Hassan Khan, 2007 Quinoline anlalogs as antiangiogenic agents and telomerase inhibitors, Top Heterocycl Chem 11 pp 213-229 GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo, 2001 Hóa học hợp chất dị vịng, NXB Giáo Dục Hà Nội Trang 137-141 Jie Jack Li, 2006 Name reaction third expanded edition Springer-Verlag Berlin Heidelberg Germany pp 144-145, pp 269-270 Lalaoui Korrichi, Bendjeddou Dalila and Satta Dalila, 2009 Quinolines Antioxydant Activity Structure Activity Relation-Ship European J of Boil Sci 1(3), pp 32-36 Yoshiazu Asahina, Ichiro Araya, Kazuhiko Iwase, Fujio Iinuma, Masaki Hosaka and Takayoshi Ishizaki, 2005 Synthesis and Antibacterial Activity of the 4-Quinoline-3-carboxylic Acid Derivatives Having a Triflouromethyl Group as a Novel N-1 Substituent J Med Chem., 48 (9), pp 3443-3446 M.Rudrapal and D Chetia, 2011, Novel 4-aminoquinoline analogues as antimalarial agents: A review, Der Pharmacia Lettre, 3(3), pp 29-36 10 Bahareh Tamaddoni Jahromi, Ali nemati Kharat, Sahar Foroutannejad, 2011 Synthesis, Characterization and Cytotoxic Activity of 8Hydroxyquinoline Derivatives Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 2(2), pp 61-71 11 David R Klein, 2012 Organic Chemistry John Wiley & Sons United States of America pp 1090, 1101-1104 29 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) 30 Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) (dãn rộng) 31 Phụ lục Phổ IR 3-bromopropan-1-ol (8a) 32 Phụ lục Phổ 1H-NMR 3-bromopropan-1-ol (8a) 33 Phụ lục Phổ 1H-NMR 3-bromopropan-1-ol (8a) (dãn rộng) 34 Phụ lục Phổ 13C-NMR 3-bromopropan-1-ol (8a) 35 Phụ lục Phổ DEPT-NMR 3-bromopropan-1-ol (8a) 36 ... 2.2 Amine 11 2.2 .1 Sơ lược amine 11 2.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 13 Chương 3: Phương pháp nghiên cứu 17 3 .1 Phương tiện nghiên cứu 17 ... Hình 2 .10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedlӓnder Hình 2 .11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger Hình 2 .12 Các phương pháp tổng hợp amine bậc từ... 31 vii TÓM TẮT Nhóm hợp chất amine bậc đóng vai trò quan trọng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học Các dẫn xuất amine bậc tổng hợp theo phương pháp Gabriel Đây phương