tổng hợp và xây dựng tiêu chuẩn tạp omeprazol sulfon

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ HOÀNG PHƯƠNG TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OMEPRAZOL SULFON LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ HỒNG PHƯƠNG TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OMEPRAZOL SULFON Ngành: Kiểm nghiệm Thuốc – Độc chất Mã số: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN PGS.TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Phạm Thị Hồng Phương Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2018 – 2020 Ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OMEPRAZOL SULFON Phạm Thị Hoàng Phương Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn, PGS.TS Trương Ngọc Tuyền Từ khóa: omeprazol sulfon, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2yl)methyl] sulfonyl]-1H-benzimidazol Mở đầu: Omeprazol sulfon (tạp D) tạp chất liên quan esomeprazol/omeprazol, xuất trình tổng hợp trình bảo quản nên gây ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu điều trị đặc tính an tồn esomeprazol/omeprazol Do đó, chun luận esomeprazol/omeprazol Dược điển Việt Nam V Dược điển số nước BP 2019, USP 43 qui định phải kiểm tra tạp D nguyên liệu thành phẩm esomeprazol/omeprazol Trong đó, chuẩn tạp D bán với giá đắt phải mua từ nước ngồi nên gây khơng khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất nguyên liệu thành phẩm esomeprazol/omeprazol Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nước cơng bố qui trình tổng hợp tạp D Từ nhu cầu thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp D esomeprazol/omeprazol Đối tượng Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp omeprazol sulfon (tạp D esomeprazol/omeprazol) Phương pháp nghiên cứu: tạp D tổng hợp từ esomeprazol magnesi trihydrat phản ứng oxy hóa khử với số tác nhân oxy hóa lựa chọn oxon, hydrogen peroxyd, acid m-cloroperbenzoic Sản phẩm sau tổng hợp xác định cấu trúc kỹ thuật phổ nghiệm IR, UV, MS NMR, xác định độ tinh khiết phương pháp HPLC qui 100% diện tích pic thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, tạp D nguyên liệu chế phẩm esomeprazol/omeprazol kiểm tra phương pháp HPLC, sử dụng chất đối chiếu tạp D thiết lập Kết quả: Tạp D tổng hợp thành công từ esomeprazol magnesi trihydrat phản ứng oxy hóa khử với tác nhân oxy hóa oxon Điều kiện phản ứng tối ưu hóa phần mềm Design Expert 11.11 với mơ hình RSM Box – Behnken, cho hiệu suất phản ứng khoảng 71,36% (1,56 gam) Sản phẩm tổng hợp đạt độ tinh khiết 99% tính chế phẩm nguyên trạng, đủ điều kiện thiết lập chất đối chiếu Kết kiểm tra tạp D số nguyên liệu chế phẩm esomeprazol/omeprazol thị trường cho thấy hàm lượng tạp D nằm giới hạn cho phép Kết luận: Tạp D tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan esomeprazol/omeprazol Master’s Thesis – Academic course: 2018-2020 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 8720210 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF OMEPRAZOLE SULFONE Pham Thi Hoang Phuong Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan, Assoc Prof Dr Truong Ngoc Tuyen Keywords: omeprazole sulfone, 5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridine2-yl) methyl] sulfonyl] -1H-benzimidazole Introduction: Omeprazole sulfone (impurity D), a related compound of esomeprazole/omeprazole, is a process-related impurity as well as a degradation product As a result, it has a significant effect on treatment efficacy and safety of esomeprazole/omeprazole on patients Therefore, the Vietnamese Pharmacopoeia V, BP 2019 and USP 43 require to test impurity D in esomeprazole/omeprazole pharmaceutical substances and finished products However, this related compound is costly with limited accessibility There have been no published local studies on chemical synthesis of impurity D so far Therefore, this study was conducted with the aim of synthesis and standardization of impurity D as related compound of esomeprazole/omeprazole Materials and methods The object of study is sulfone omeprazole (omeprazole/esomeprazole impurity D) Impurity D was synthesized from esomeprazole magnesium trihydrate by redox reaction with some selected oxidizing agents such as oxone, hydrogen peroxyde, mchloroperbenzoic acid The synthesized product was structurally determined by spectroscopic techniques such as IR, UV, MS, and NMR, assayed by HPLC using peak area normalization method, and established as reference substance Finally, impurity D in esomeprazole/omeprazole raw materials and corresponding pharmaceuticals was determined by HPLC method, using established impurity D reference standard Results: Impurity D was successfully synthesized from esomeprazole magnesium trihydrate by redox reaction with oxone as the oxidizing agent The synthetic process was optimized using Design Expert 11.11 software with RSM Box - Behnken model that gave optimized yield approximately 71.36% (1.56 grams) The synthetic omeprazole/esomeprazole related compound D had HPLC purity over 99% on the basis and conformed to establish reference substance Impurity D was controlled in several esomeprazole/omeprazole raw materials and available corresponding pharmaceuticals and the results showed that the concentration of impurity D was below the acceptance limit Conclusion: Impurity D was successfully synthesized and standardized as a reference substance for related compound test of esomeprazole/omeprazole MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .i DANH MỤC CÁC BẢNG iii DANH MỤC CÁC HÌNH v MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan esomeprazol magnesi trihydrat .3 1.2 Tổng quan omeprazol sulfon 1.3 Chất chuẩn đối chiếu 16 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên vật liệu – Đối tượng nghiên cứu 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Tổng hợp tạp D 37 3.2 Thử tinh khiết sản phẩm tinh chế .40 3.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế 43 3.4 Tối ưu hóa quy trình 48 3.5 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết tạp D HPLC 52 3.6 Đánh giá tạp D 56 3.7 Thiết lập chất đối chiếu tạp D 58 3.8 Kiểm tra tạp D số nguyên liệu chế phẩm esomeprazol /omeprazol thị trường theo DĐVN V 63 CHƯƠNG BÀN LUẬN 68 4.1 Tổng hợp tinh chế tạp D 68 4.2 Xác định cấu trúc tạp D 69 4.3 Quy trình xác định độ tinh khiết tạp D .69 4.4 Thiết lập chất đối chiếu tạp D 70 4.5 Kiểm tra tạp D nguyên liệu thành phẩm omeprazol/esomeprazol .70 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 71 KẾT LUẬN .71 KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt Ac2O ACN ACRS ASEAN As ATPase BĐM BP CCĐC CTCL DD DĐVN DMPM DSC EP ESO GLP HPLC HĐDĐ ICH ICRS IR ISO IUPAC Từ nguyên Anhydrid acetic Acetonitrile Asean Chemical Reference Substance Association of Southeast Asian Nations Asymmetric factor Adenosine triphosphatase Bình định mức British Pharmacopoeia Chất chuẩn đối chiếu Chỉ tiêu chất lượng Dung dịch Dược điển Việt Nam Dung môi pha mẫu Differential Scanning Calorimetry European Pharmacopoeia Esomeprazole Good Laboratory Practice High Performance Liquid Chromatography Hội đồng dược điển International Conference on Harmonisation International chemical reference standard Infrared International Organization for Standardization International Union of Pure and Applied Chemistry Tiếng Việt Chất chuẩn đối chiếu hóa học Asean Hiệp hội nước Đông Nam Á Hệ số bất đối Dược điển Anh Phân tích nhiệt quét vi sai Dược điển Châu Âu Thực hành tốt phịng thí nghiệm Sắc ký lỏng hiệu cao Hội nghị hòa hợp quốc tế Chất chuẩn đối chiếu hóa học quốc tế Hồng ngoại Tổ chức Quốc tế Tiêu chuẩn hóa Hiệp hội Quốc tế Hóa học túy ứng dụng ii Ký hiệu, chữ viết tắt JP KF MS LOD LOQ MeOH NLĐC NMR s d NSX PCRS PPPT PTN RSD SCRS SKĐ SKLM SPTC tR TLC TTHT USP UPLC UV - Vis Từ nguyên Japanese Pharmacopoeia Karl Fisher Mass Spectrometry Limit of Detection Limit of Quantitation Methanol Nguyên liệu đối chiếu Nuclear Magnetic Resonance Singlet Doublet Nhà sản xuất Primary Chemical Reference Substance Phương pháp phân tích Phịng thí nghiệm Relative Standard Deviation Secondary Chemical Reference Substance Sắc ký đồ Sắc ký lớp mỏng Sản phẩm tinh chế Retention time Thin-layer chromatography Tương thích hệ thống United States Pharmacopoeia Ultra Performance Liquid Chromatography Ultraviolet – Visible Tiếng Việt Dược điển Nhật Khối phổ Giới hạn phát Giới hạn định lượng Cộng hưởng từ hạt nhân Đỉnh đơn Đỉnh đơi Chất chuẩn đối chiếu hóa học gốc/ sơ cấp Độ lệch chuẩn tương đối Chất chuẩn đối chiếu hóa học thứ cấp Thời gian lưu Sắc ký lớp mỏng Dược điển Mỹ Sắc ký lỏng siêu hiệu Tử ngoại – khả kiến iii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các đỉnh đặc trưng phổ IR esomeprazol magnesi trihydrat Bảng 1.2 Các tạp chất liên quan omeprazol esomeprazol Bảng 1.3 Thời gian lưu tương đối giới hạn cho phép tạp D nguyên liệu theo USP 43 10 Bảng 1.4 Thời gian lưu tương đối giới hạn cho phép tạp D nguyên liệu theo BP 2019 11 Bảng 1.5 Thời gian lưu tương đối giới hạn cho phép tạp D nguyên liệu theo DĐVN V 12 Bảng 1.6 Giới hạn cho phép tạp D nguyên liệu esomeprazol /omeprazol thành phẩm tương ứng theo dược điển 14 Bảng 2.1 Hóa chất dung mơi dùng nghiên cứu 23 Bảng 2.2 Trang thiết bị dùng nghiên cứu 24 Bảng 2.3 Nồng độ dung dịch thử tạp D 29 Bảng 3.1 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp tạp D 37 Bảng 3.2 Kết khảo sát thời gian tỷ lệ chất tham gia phản ứng tổng hợp tạp D 38 Bảng 3.3 Hiệu suất tồn quy trình theo hai phương pháp tinh chế 40 Bảng 3.4 Các đỉnh đặc trưng phổ IR sản phẩm tinh chế 44 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR SPTC tạp D 47 Bảng 3.6 Mã hóa yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 48 Bảng 3.7 Bố trí thí nghiệm kết thực nghiệm theo RSM-Box Behnken 49 Bảng 3.8 Phân tích phương sai mơ hình đáp ứng 49 Bảng 3.9 Hiệu suất tổng hợp điều kiện tối ưu 51 Bảng 3.10 Kết khảo sát hiệu suất tinh chế 52 Bảng 3.11 Hiệu suất tổng hợp tinh chế tạp D 52 Bảng 3.12 Các thông số sắc ký tạp D 53 Bảng 3.13 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu thử 53 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-115 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-116 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-117 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-118 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-119 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-120 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-121 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-122 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-123 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-124 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-125 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-126 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-127 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ luc 19 Thông tin chuẩn omeprazol sulfon PL-128 Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục PL-129 ... acetat Tổng hợp tạp D India ≥ 99,5% Tổng hợp tạp D, SKLM Fisher ≥ 99,5% Tổng hợp tạp D Jonhson Tổng hợp tạp D Fisher ≥ 30% SKLM Prolabo ≥ 99,0% Tổng hợp tạp D Fisher ≥ 62,7% Tổng hợp tạp D, SKLM... tra tạp chất liên quan omeprazol/ esomeprazol Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn trên, đề tài ? ?Tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp omeprazol sulfon? ?? thực với mong muốn tổng hợp, tiêu chuẩn hóa sử dụng tạp. .. trình tổng hợp tạp D Từ nhu cầu thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp D esomeprazol /omeprazol Đối tượng Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp omeprazol