tổng hợp và xây dựng tiêu chuẩn tạp olanzapin amid và olanzapin n oxid của olanzapin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - THẠCH GIANG TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OLANZAPIN AMID VÀ OLANZAPIN N-OXID CỦA OLANZAPIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ Y TẾ ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - THẠCH GIANG TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OLANZAPIN AMID VÀ OLANZAPIN N-OXID CỦA OLANZAPIN Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc Độc chất Mã ngành: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Trương Ngọc Tuyền TS Lê Thị Thu Cúc Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ Y TẾ iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Nếu khơng nêu trên, tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm Người cam đoan Thạch Giang iv Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2018 – 2020 Ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN TẠP OLANZAPIN AMID VÀ OLANZAPIN N-OXID CỦA OLANZAPIN Thạch Giang Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Trương Ngọc Tuyền TS Lê Thị Thu Cúc Từ khoá: Olanzapin amid, 2-methyl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4[5H]on, tạp B olanzapin, olanzapin N-oxid, 2-methyl-4-(4-methyl-4-oxidopiperazin4-ium-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, tạp C olanzapin Mở đầu: Olanzapin loại thuốc sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt thường phải sử dụng thời gian dài Olanzapin amid (tạp B) olanzapin N-oxid (tạp C) hai tạp chất liên quan phát sinh từ trình tổng hợp bảo quản, gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị an toàn olanzapin Dược điển Anh (BP 2018) dược điển Mỹ (USP 41) yêu cầu phải kiểm tra hai tạp chất nguyên liệu thành phẩm olanzapin Cho đến nay, chuẩn tạp B tạp C bán với giá đắt chưa có nghiên cứu nước cơng bố quy trình tổng hợp hai tạp Từ nhu cầu thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chuẩn tạp B tạp C olanzapin Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp B tạp C olanzapin Phương pháp nghiên cứu: tạp B tổng hợp cách thủy phân olanzapin môi trường acid, tạp C tổng hợp cách oxid hoá olanzapin với m-CPBA Sản phẩm sau tổng hợp xác định cấu trúc kỹ thuật phân tích đại UV-Vis, IR, MS NMR; xác định hàm lượng phương pháp HPLC so sánh chuẩn thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, sử dụng chất đối chiếu tạp B tạp C thiết lập để kiểm tra tạp B tạp C nguyên liệu thành phẩm olanzapin phương pháp HPLC Kết quả: Tạp B tạp C tổng hợp từ olanzapin với hiệu suất tồn quy trình 54,3% (0,8 g) 57,1% (0,6 g) Sản phẩm tổng hợp đạt hàm lượng 95% tính nguyên trạng thiết lập chất đối chiếu Kết luận: Tạp B tạp C tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan olanzapin Tạp B tạp C đối chiếu sử dụng để kiểm tra tạp B tạp C vài mẫu nguyên liệu chế phẩm olanzapin v Master’s Thesis – Academic course: 2018 - 2020 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 8720210 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF OLANZAPIN AMID AND OLANZAPIN N-OXID Thach Giang Supervisor: Assoc Prof Dr Truong Ngoc Tuyen Dr Le Thi Thu Cuc Keywords: Olanzapine amide, 2-methyl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepine-4 [5H]-on, olanzapine related compound B, olanzapine N-oxide, 2-methyl-4-(4methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, olanzapine related compound C Introduction: Olanzapine is one of the drugs used to treat schizophrenia and is often used for a long time Olanzapine amide (impurity B) and olanzapine N-oxide (impurity C) are two related compound arises from the synthesis and preservation process, may influence on the effectiveness and safety of olanzapine The BP 2018 and the USP 41 both require testing of these two impurities in olanzapine raw materials and finished products Up to now, olanzapine impurity B and impurity C reference standard are expensive and there has been no research in the country announcing the process of synthesizing these two From the above practical needs, this study is implemented with the goal of synthesis and standardization of impurity B and C of olanzapine to establishment of reference standard Materials and methods: Materials: olanzapine impurity B and C Methods: impurity B is synthesized by hydrolysis of olanzapine in acid medium, impurity C is synthesized by oxidation of olanzapine with m-CPBA The synthesized products have been structurally determined by modern analytical techniques such as UV-Vis, IR, MS and NMR; Determination of content by standard comparison HPLC method and reference substance establishment Finally, the reference substance B and C were used to check for B and C impurities in olanzapine materials and final products Results: Impurity B and impurity C were synthesized from olanzapine with total yield approximately 54.3% (0.8 g) and 57.1% (0.6 g), respectively Content of impurity B and impurity C are over 95% calculated on the basis and these impurities were established reference standard Conclusion: Olanzapine impurity B and C have been synthesized and standardized successfully as reference standard for related compound test These reference substances were used to test impurity B and C in some raw materials and final phamaceutical products vi MỤC LỤC MỞ ĐẦU .1 MỤC TIÊU: MỤC TIÊU TỔNG QUÁT .2 MỤC TIÊU CỤ THỂ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN 1.1.1 Tính chất vật lý .4 1.1.2 Định tính, định lượng 1.1.3 Các tạp chất liên quan .5 1.1.4 Dược lực học 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Chỉ định 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP OLANZAPIN AMID (TẠP B) 1.2.1 Tính chất vật lý .9 1.2.2 Nguồn gốc phát sinh tạp olanzapin amid (tạp B) 1.2.3 Giới hạn cho phép tạp B theo dược điển nước 10 1.2.4 Một số cơng trình nghiên cứu có liên quan đến tạp B 10 1.2.5 Độc tính .10 1.3 TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN N-OXID (TẠP C) 11 1.3.1 Tính chất vật lý .11 1.3.2 Nguồn gốc phát sinh olanzapin N-oxid (tạp C) 11 1.3.3 Giới hạn cho phép tạp C theo dược điển nước 12 1.3.4 Một số cơng trình nghiên cứu có liên quan đến tạp C 12 1.3.5 Độc tính .12 1.4 KIỂM NGHIỆM TẠP B VÀ C TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ CHẾ PHẨM OLANZAPIN THEO MỘT SỐ DƯỢC ĐIỂN THAM CHIẾU 13 1.4.1 Nguyên liệu olanzapin 13 1.4.2 Viên nén olanzapin .16 1.5 CHẤT ĐỐI CHIẾU .18 1.5.1 Định nghĩa 18 1.5.2 Phân loại chất đối chiếu 18 1.5.3 Thiết lập chất đối chiếu 18 1.5.4 Đóng gói, bảo quản sử dụng 19 1.5.5 Độ ổn định chu kỳ đánh giá lại 19 1.5.6 Hạn dùng chất đối chiếu 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU – ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21 vii 2.1.2 Chuẩn tạp 21 2.1.3 Nguyên liệu tổng hợp - hoá chất - dung môi 21 2.1.4 Trang thiết bị 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .23 2.2.1 Tổng hợp tinh chế tạp olanzapin amid (tạp B) .23 2.2.2 Tổng hợp tinh chế tạp olanzapin N-oxid (tạp C) .24 2.2.3 Thử tinh khiết 24 2.2.4 Xác định cấu trúc sản phẩm tạp B C 25 2.2.5 Xây dựng quy trình xác định hàm lượng tạp B C 25 2.2.6 Đánh giá tạp B C 27 2.2.7 Thiết lập chất đối chiếu B C 27 2.2.8 Kiểm tra tạp B C nguyên liệu thành phẩm chứa olanzapin theo USP 41 .30 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 TỔNG HỢP, TINH CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC 31 3.1.1 Tạp olanzapin amid (tạp B) 31 3.1.2 Tạp olanzapin N-oxid (Tạp C) 41 3.2 XÂY DỰNG QUY TRÌNH XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG TẠP B VÀ TẠP C BẰNG HPLC 51 3.2.1 Xây dựng quy trình .51 3.2.2 Thẩm định quy trình .52 3.3 XÁC ĐỊNH HÀM ẨM TẠP B VÀ TẠP C BẰNG TGA 60 3.4 MỨC CHẤT LƯỢNG VÀ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TẠP B VÀ TẠP C 61 3.5 THIẾT LẬP CHẤT ĐỐI CHIẾU 62 3.5.1 Tạp B 62 3.5.2 Tạp C 64 3.6 KIỂM TRA TẠP B VÀ TẠP C TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ THÀNH PHẨM OLANZAPIN THEO USP 41 66 CHƯƠNG BÀN LUẬN 68 4.1 TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ TẠP B VÀ TẠP C .68 4.2 QUY TRÌNH XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG TẠP B VÀ TẠP C BẰNG HPLC .70 4.3 THIẾT LẬP CHẤT ĐỐI CHIẾU TẠP B VÀ TẠP C 70 4.4 KIỂM TRA TẠP B VÀ TẠP C TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ CHẾ PHẨM CHỨA OLANZAPIN THEO USP 41 71 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 viii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, Từ nguyên chữ viết tắt ACN BP 2018 Acetonitril British Pharmacopoeia 2018 (Dược điển Anh 2018) CĐC Chất đối chiếu CH2Cl2 Dicloromethan CH3COOH Acid acetic CHCl3 Cloroform DMPM Dung môi pha mẫu DMSO Dimethylsulfoxid EA Ethyl acetat EDTA Acid ethylenediaminetetraacetic GC GHS Gas Chromatography (Sắc ký khí) Globally Harmonized System (Hệ thống hài hồ tồn cầu) H2 O2 Hydroperoxid H3PO4 Acid phosphoric HPLC ICH IR IUPAC High-performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) International Conference on Harmonization (Hội nghị hòa hợp quốc tế) Phổ hồng ngoại International Union of Pure and Applied Chemistry Nomenclature (Hiệp hội Quốc tế Hóa học túy ứng dụng) ix LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) m-CPBA Acid m- cloroperbenzoic MeOH Methanol MS Mass spectroscopy (Khối phổ) Na2SO4 Natri sulfat NaHCO3 Natri hydrogencarbonat NaOH Natri hydroxid NMR PDA RSD S/N Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) Photodiod array detector (Đầu dò dãy diot quang) Relative Standard Deviation (Độ lệch đương đối) Signal/ Noise (Tín hiệu/ nhiễu) SDS Sodium dodecyl sulfat SKĐ Sắc ký đồ TEA Triethylamin TGA TLC USP 41 UV-Vis Thermal gravimetric analysis (Phân tích nhiệt trọng lượng) Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) United States Pharmacopeia 41 (Dược điển Mỹ 41) Ultraviolet – visible spectroscopy (Phổ tử ngoại - khả khiến) x DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp olanzapin [14] Sơ đồ 1.2: Olanzapin bị phân huỷ thành tạp B Sơ đồ 1.3: Nguyên liệu tổng hợp bị kiềm hoá thành tạp B Sơ đồ 1.4: Olanzapin bị oxy hoá thành tạp C 11 Sơ đồ 3.1: Sơ đồ tổng hợp tinh chế tạp B olanzapin 31 Sơ đồ 3.2: Sơ đồ tổng hợp tinh chế tạp C olanzapin 41 PL -79 BQYT~ VIi::N KIEM NGHI)::M THUOC TP.HCM 200 Co Bile, Q.1, TP H6 Chi Minh BT: 38368453 - FAX: 38367900 K Ma s5/Code: DC/P-QA-03.F04 CQNG HOA XA HQI CHU NGHIA Vl¢T NAM l>Qc lip - Tv - H;mh phuc A r PHIEU PHAN TICH (Dung cho kiim nghi?m vien tra Im nQi b9) Miu phan tich Don vi san xuit S6 lo S6 dang ky phan tich : T~p C olanzapin : 0~i hQc Y Duqc Tp :- H6 Chi Minh :38NB0605 Don vi gui miu : 0~i hQc Y Duqc Tp H6 Chi Minh Ngtroi giao m§u : Th~ch Giang Ngtroi nhin mh : Nguy~n Thj Phuong Uyen Phong chuyen mon : Khoa Nghien C(ru - Pha Tri~n · Ngay giao mlu : 13/11/2019 : IQ ·S6 ltrQ11g m§u Yeu du phan tich : 0jnh luqng Tieu chu§n hoJc tai li~u ap d\lng : Tai li~u khach hang cung cfip Tinh tr, ng m§u nhin Chi tieu : M!u dvng IQ thuy tinh nau, nip d~y kin Dan nhan ~m Mfrc chit ltrQ11g K~t qua Tinh chit Bi)t mau vang Dinh ltrQ11g LQ I (97,74 LQ (97,53 LQ (97,78 LQ (97,75 LQ (97,83 LQ (97,75 T Chi Minh :Hi,mdung:- S6 dang ky phan tich :38NB0604 Don vj girl miu Nguoi giao miu S6DKSX:- · : D\li h9c Y DuQ'c Tp Hf> Chi Minh : Th~ch Giang Nguoi nhin miu : NguyBn Thi Phuong Uyen Phong chuyen mon : Khoa TLCC-CDC Ngay giao miu : 13/11/2019 S6 luQ'llg miu : IQ Yeu ciu phan tich : Dinh lugng · Tieu chuin hoJc tai lifu ap d1.mg: Tai li~u khach hang cung dp Tinh tn,mg miu nhin Chi tieu Tinh chit Djnh luQ'llg Tc ljp - T11 - Hfnh phuc PHIEU PHAN TICH JC " , (Dung cho kiJm nghijm vien tra / ID#1 Compound Name: Tap B Title Ret Time Blank.lcd 0.000 366T1.lcd 3.938 366T2.lcd 3.930 Average 3.934 %RSD 0.140 Standard Deviation 0.006 ID#2 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 366T1.lcd 5.051 366T2.lcd 5.042 Average 5.047 %RSD 0.120 Standard Deviation 0.006 ID#3 Compound Name: Tap C Title Ret Time Blank.lcd 0.000 366T1.lcd 12.550 366T2.lcd 12.557 Average 12.553 10 15 Area 29385 29398 29392 0.030 Area 2729 3575 3152 18.987 598 Area 4013 3727 3870 20 Height 3301 3315 3308 0.296 10 Height 291 335 313 10.047 31 Height 218 196 207 25 30 35 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 1.800 4573 0.000 1.818 4588 0.000 1.809 4581 0.000 0.698 0.226 0.000 0.013 10 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 4.657 2.193 6800 4.352 1.610 5230 4.505 1.901 6015 4.778 21.695 18.463 0.215 0.413 1111 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 19.174 1.472 8732 18.720 1.461 9191 18.947 1.466 8961 Title Ret Time %RSD 0.038 Standard Deviation 0.005 ID#4 Compound Name: Olanzapin Title Ret Time Blank.lcd 0.000 366T1.lcd 14.477 366T2.lcd 14.483 Average 14.480 %RSD 0.027 Standard Deviation 0.004 ID#5 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 366T1.lcd 18.705 366T2.lcd 18.704 Average 18.704 %RSD 0.003 Standard Deviation 0.000 PL -87 Area 5.215 202 Height Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 7.541 1.694 0.532 3.620 16 0.321 0.008 324 Area Height 14440060 14451622 14445841 0.057 8176 Area 4136 5581 4859 21.024 1021 632056 633099 632578 0.117 737 Height 509 629 569 14.917 85 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 3.354 1.450 8954 3.396 1.446 9005 3.375 1.448 8979 0.872 0.223 0.408 0.029 0.003 37 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 9.978 1.485 101092 9.834 1.481 90961 9.906 1.483 96026 1.032 0.158 7.460 0.102 0.002 7164 PL -88 ======= DATA REPORT ======== Summary(Compound) Blank.lcd uV 10000 5000 PDA Multi 10 15 20 25 30 35 18.458 / Tap 13.697 / Olanzapin 5000 11.887 / Tap C 10000 4.924 / Tap 3.895 / Tap B 371T1.lcd uV PDA Multi 10 15 20 25 30 35 18.459 / Tap 13.702 / Olanzapin 5000 11.880 / Tap C 10000 4.926 / Tap 3.897 / Tap B 371T2.lcd uV PDA Multi > ID#1 Compound Name: Tap B Title Ret Time Blank.lcd 0.000 371T1.lcd 3.895 371T2.lcd 3.897 Average 3.896 %RSD 0.051 Standard Deviation 0.002 ID#2 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 371T1.lcd 4.924 371T2.lcd 4.926 Average 4.925 %RSD 0.041 Standard Deviation 0.002 ID#3 Compound Name: Tap C Title Ret Time Blank.lcd 0.000 371T1.lcd 11.887 371T2.lcd 11.880 Average 11.883 10 15 Area 87848 87903 87876 0.045 39 Area 7216 6923 7069 2.932 207 Area 14513 12053 13283 20 Height 9922 9947 9935 0.184 18 Height 818 802 810 1.404 11 Height 708 649 678 25 30 35 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 1.649 3743 0.000 1.643 3746 0.000 1.646 3745 0.000 0.256 0.056 0.000 0.004 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 4.083 1.433 6235 4.124 1.430 6501 4.103 1.431 6368 0.700 0.102 2.956 0.029 0.001 188 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 17.287 1.580 7308 18.205 1.375 8367 17.746 1.478 7837 PL -89 Title Ret Time %RSD 0.042 Standard Deviation 0.005 ID#4 Compound Name: Olanzapin Title Ret Time Blank.lcd 0.000 371T1.lcd 13.697 371T2.lcd 13.702 Average 13.700 %RSD 0.026 Standard Deviation 0.004 ID#5 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 371T1.lcd 18.458 371T2.lcd 18.459 Average 18.459 %RSD 0.002 Standard Deviation 0.000 Area 13.096 1739 Height Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 6.116 3.656 9.826 9.550 41 0.649 0.145 748 Area Height 14925771 14945377 14935574 0.093 13864 Area 10777 11395 11086 3.939 437 648268 649940 649104 0.182 1183 Height 1157 1188 1172 1.889 22 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 3.090 1.464 7923 3.215 1.472 7964 3.152 1.468 7944 2.806 0.375 0.359 0.088 0.006 29 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 10.783 1.491 76098 10.706 1.522 72360 10.744 1.506 74229 0.508 1.438 3.561 0.055 0.022 2644 PL -90 ======= DATA REPORT ======== Summary(Compound) Blank.lcd uV 5000 PDA Multi 10 15 20 25 30 35 14.424 / Olanzapin 5000 12.518 / Tap C 3.928 / Tap B 372T1.lcd uV PDA Multi 10 15 20 25 30 35 14.429 / Olanzapin 5000 12.525 / Tap C 3.922 / Tap B 372T2.lcd uV PDA Multi > ID#1 Compound Name: Tap B Title Ret Time Blank.lcd 0.000 372T1.lcd 3.928 372T2.lcd 3.922 Average 3.925 %RSD 0.113 Standard Deviation 0.004 ID#2 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 372T1.lcd 0.000 372T2.lcd 0.000 Average 0.000 %RSD 0.000 Standard Deviation 0.000 ID#3 Compound Name: Tap C Title Ret Time Blank.lcd 0.000 372T1.lcd 12.518 372T2.lcd 12.525 Average 12.521 10 15 Area 130679 131387 131033 0.382 500 Area 0 0 0.000 Area 19561 19803 19682 20 Height 16284 16329 16306 0.195 32 Height 0 0 0.000 Height 835 857 846 25 30 35 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 1.649 5008 0.000 1.641 4991 0.000 1.645 5000 0.000 0.311 0.236 0.000 0.005 12 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 19.599 1.724 5853 20.186 1.644 6317 19.893 1.684 6085 Title Ret Time %RSD 0.045 Standard Deviation 0.006 ID#4 Compound Name: Olanzapin Title Ret Time Blank.lcd 0.000 372T1.lcd 14.424 372T2.lcd 14.429 Average 14.427 %RSD 0.024 Standard Deviation 0.003 ID#5 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 372T1.lcd 0.000 372T2.lcd 0.000 Average 0.000 %RSD 0.000 Standard Deviation 0.000 PL -91 Area 0.870 171 Height Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 1.866 2.089 3.368 5.400 16 0.416 0.057 329 Area Height 18438862 18417759 18428311 0.081 14922 Area 0 0 0.000 0 788901 793493 791197 0.410 3247 Height 0 0 0.000 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 2.982 1.485 8536 3.046 1.481 8673 3.014 1.483 8605 1.503 0.201 1.127 0.045 0.003 97 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 PL -92 ======= DATA REPORT ======== Summary(Compound) Blank.lcd uV 10000 5000 PDA Multi 10 15 20 25 30 35 13.707 / Olanzapin 11.881 / Tap C 5000 4.933 / Tap 3.906 / Tap B 10000 18.467 / Tap 379T1.lcd uV PDA Multi 10 15 20 25 30 35 13.718 / Olanzapin 11.882 / Tap C 5000 4.942 / Tap 3.909 / Tap B 10000 18.475 / Tap 379T2.lcd uV PDA Multi > ID#1 Compound Name: Tap B Title Ret Time Blank.lcd 0.000 379T1.lcd 3.906 379T2.lcd 3.909 Average 3.907 %RSD 0.055 Standard Deviation 0.002 ID#2 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 379T1.lcd 4.933 379T2.lcd 4.942 Average 4.938 %RSD 0.126 Standard Deviation 0.006 ID#3 Compound Name: Tap C Title Ret Time Blank.lcd 0.000 379T1.lcd 11.881 379T2.lcd 11.882 Average 11.881 10 15 Area 7841 7992 7917 1.355 107 Area 1693 1953 1823 10.109 184 Area 3864 4049 3957 20 Height 746 753 749 0.696 Height 208 211 210 1.155 Height 211 222 217 25 30 35 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 0.000 1.579 2931 0.000 1.592 2924 0.000 1.585 2927 0.000 0.600 0.152 0.000 0.010 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 3.877 1.414 6678 3.843 2.039 6327 3.860 1.726 6503 0.608 25.574 3.808 0.023 0.442 248 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 18.875 1.195 9230 18.277 1.229 8654 18.576 1.212 8942 Title Ret Time %RSD 0.006 Standard Deviation 0.001 ID#4 Compound Name: Olanzapin Title Ret Time Blank.lcd 0.000 379T1.lcd 13.707 379T2.lcd 13.718 Average 13.713 %RSD 0.053 Standard Deviation 0.007 ID#5 Compound Name: Tap Title Ret Time Blank.lcd 0.000 379T1.lcd 18.467 379T2.lcd 18.475 Average 18.471 %RSD 0.031 Standard Deviation 0.006 PL -93 Area 3.305 131 Height Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 3.538 2.278 2.023 4.552 0.423 0.025 407 Area Height 15088954 15111610 15100282 0.106 16020 Area 3732 4274 4003 9.572 383 655118 655182 655150 0.007 45 Height 427 456 442 4.698 21 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 3.293 1.483 7957 3.261 1.480 7959 3.277 1.481 7958 0.697 0.181 0.018 0.023 0.003 Resolution Tailing FactorTheoretical Plate# 0.000 0.000 10.900 1.495 81591 10.712 1.563 73221 10.806 1.529 77406 1.228 3.144 7.646 0.133 0.048 5919 ... lý tr? ?n, đề tài ? ?Tổng hợp xây dựng tiêu chu? ?n tạp olanzapin amid olanzapin N- oxid olanzapin? ?? thực với mong mu? ?n tổng hợp tiêu chu? ?n hóa tạp olanzapin amid olanzapin N- oxid olanzapin dùng làm... tiêu tổng hợp xây dựng tiêu chu? ?n tạp B tạp C olanzapin Đối tượng phương pháp nghi? ?n cứu Đối tượng nghi? ?n cứu: tạp B tạp C olanzapin Phương pháp nghi? ?n cứu: tạp B tổng hợp cách thủy ph? ?n olanzapin. .. chiếu để kiểm tra tạp chất li? ?n quan nguy? ?n liệu thành phẩm chứa olanzapin MỤC TIÊU: MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Tổng hợp xây dựng tiêu chu? ?n tạp olanzapin amid olanzapin N- oxid olanzapin MỤC TIÊU CỤ THỂ ̶