Khảo sát tỷ lệ tế bào treg và th17 ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn đợt bùng phát tại bệnh viện bệnh nhiệt đới thành phố hồ chí minh từ tháng 01 2018 đến tháng 12 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ********* PHAN VĨNH THỌ KHẢO SÁT TỶ LỆ TẾ BÀO Treg Th17 Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN ĐỢT BÙNG PHÁT TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TỪ THÁNG 01/2018 ĐẾN THÁNG 12/2018 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ********* PHAN VĨNH THỌ KHẢO SÁT TỶ LỆ TẾ BÀO Treg Th17 Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN ĐỢT BÙNG PHÁT TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TỪ THÁNG 01/2018 ĐẾN THÁNG 12/2018 Chuyên ngành: Truyền nhiễm bệnh nhiệt đới Mã số: CK 62 72 38 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM THỊ LỆ HOA TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả Phan Vĩnh Thọ MỤC LỤC Trang Lời cam đoan I Mục lục II Danh mục chữ viết tắt IV Danh mục bảng VI Danh mục biểu đồ, hình VII MỞ ĐẦU MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu tế bào Treg, Th17 vai trò hệ thống miễn dịch 1.2 Vai trò Th17 Treg bệnh lý gan 11 1.3 Miễn dịch tế bào nhiễm HBV mạn đợt bùng phát 12 1.4 Th17 viêm gan siêu vi B mạn 19 1.5 Treg viêm gan siêu vi B mạn 24 1.6 Cân Treg/Th17 viêm gan siêu vi B mạn 28 1.7 Liệu pháp liên quan Treg Th17 điều trị viêm gan siêu vi B mạn 31 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.2 Dân số nghiên cứu 34 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 34 2.3 Thiết kế nghiên cứu 34 2.4 Tiêu chuẩn chọn bệnh loại trừ 34 2.5 Các biến số định nghĩa biến số dùng nghiên cứu 35 2.6 Định nghĩa biến số dùng nghiên cứu 35 2.7 Kỹ thuật đo lường biến số 36 2.8 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu 39 2.9 Xử lý phân tích số liệu 39 2.10 Vấn đề y đức nghiên cứu 40 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 41 3.2 Đặc điểm đợt bùng phát 42 3.3 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 bệnh nhân đợt bùng phát 47 3.4 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 theo đặc điểm nền, độ nặng đợt bùng phát, tình trạng HBV 48 3.5 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 lúc vào nghiên cứu sau tuần 52 3.6 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 đợt bùng phát tự phát ngưng thuốc 54 3.7 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 suy gan cấp mạn 58 3.8 Đợt bùng phát viêm gan siêu vi B mạn trẻ em 60 Chương 4: BÀN LUẬN 61 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 61 4.2 Đặc điểm đợt bùng phát viêm gan 62 4.3 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 đợt bùng phát 65 4.4 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 sau tuần 70 4.5 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 đợt bùng phát tự phát ngưng thuốc 71 4.6 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 suy gan cấp mạn 72 4.7 Đợt bùng phát viêm gan siêu vi B mạn trẻ em 72 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 75 KẾT LUẬN 76 KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin chấp thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Quần thể Treg Th17 flow cytometry đợt bùng phát lúc bệnh tiến triển hồi phục Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt cho phép thực đề tài DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt tiếng Việt VGSV B viêm gan siêu vi B Viết tắt tiếng Anh ACLF Acute-on-chronic liver failure (Suy gan cấp mạn) ALT Alanine aminotransferase APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Á Thái Bình Dương) APCs Antigen presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên) AST Aspartate aminotransferase CARS Compensatory anti-inflammatory response syndrome (Hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ) CD Cluster of differentiation (Nhóm biệt hóa) cps copies (bản sao) CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen DAMP Damage-associated moleculer pattern (Mơ hình phân tử liên quan đến sản phẩm phá hủy) DC Dendritic cell (Tế bào tua) FoxP3 Forkhead box P3 HBcAg Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan B) HBeAg Hepatitis B envelope Antigen (Kháng nguyên e vi rút viêm gan B) HBsAg Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B) HBV Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B) HBV DNA Hepatitis B vius deoxyribonucleic acid (ADN vi rút viêm gan B) IL Interleukin HLA Human leukocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) IL-17 Interleukin 17 IL-25 Inteleukin receptor α chain INFγ Interferon gamma INR International normalized ratio (tỉ số bình thường hóa quốc tế) IQR Interquartile range (khoảng tứ phân vị) HSC Hepatic stellate cell (Tế bào hình gan) MELD score Model for end-stage liver disease (Chỉ số MELD) MHC Major histocompatibility complex (Phức hợp phù hợp tổ chức chính) NAs Nucleoside/nucleotide analogues (Thuốc tương tự nucleoside/nucleotide) NK Natural killer cell (Tế bào giết tự nhiên) PAMP Pathogen-associated molecular pattern (Mơ hình phân tử liên quan đến bệnh nguyên) PBMCs Peripheral blood mononuclear cells (Tế bào đơn nhân máu ngoại vi) PBS Phosphate buffered saline PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PD-1/PD-L1 Programmed cell death protein1/programmed death-ligand PMA Phorbol- 12- myristate 13-acetate RORγt Retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-T SIRS Systemic inflammatory response syndrome (Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân) TCD4+ Cluster of differentiation T-lymphocyte (Tế bào lymphô TCD4+) TCD8+ Cluster of differentiation T-lymphocyte (Tế bào lymphô TCD8+) TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào lymphô T) TGFβ Transforming growth factor beta Th1 Type T helper (Tế bào lymphô T giúp đở loại 1) Th2 Type T helper (Tế bào lymphô T giúp đở loại 2) Th17 T helper 17 cell (Tế bào lymphô T giúp đở 17) TIM-3 T-cell immunoglobulin and mucin domain-3 TLR Toll-like receptor TNFα Tumor necrosis factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha) TRAIL TNF-related apoptosis-inducing ligand (Phối tử gây chết tế bào theo chương trình liên quan đến TNF) Treg Regulatory T cell (Tế bào lymphơ T điều hịa) ULN upper limit of normal (giới hạn giá trị bình thường) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 41 Bảng 3.2: Đặc điểm địa bệnh kèm theo mẫu nghiên cứu 41 Bảng 3.3 Yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát 42 Bảng 3.4 Thời điểm nhập viện thời điểm lấy mẫu nghiên cứu 42 Bảng 3.5 Đặc điểm dấu ấn HBV đợt bùng phát 43 Bảng 3.6 Đặc điểm cận lâm sàng độ nặng lúc vào nghiên cứu 43 Bảng 3.7 Diễn tiến men gan, chức gan, độ nặng sau tuần 44 Bảng 3.8 Đặc điểm trường hợp suy gan cấp mạn 45 Bảng 3.9 Đặc điểm men gan, chức gan, độ nặng, HBV DNA nhóm bùng phát tự phát nhóm ngưng thuốc NAs 46 Bảng 3.10 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17 tỉ số Treg/Th17 48 Bảng 3.11 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo tuổi 48 Bảng 3.12 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo giới tính 49 Bảng 3.13 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo ngày bệnh vào nghiên cứu 49 Bảng 3.14 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo diễn tiến bilirubin máu 49 Bảng 3.15 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo mức độ ALT 49 Bảng 3.16 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo mức độ bilirubin 50 Bảng 3.17 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo mức độ INR 50 Bảng 3.18 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo mức số MELD 50 Bảng 3.19 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo mức độ HBV DNA 51 Bảng 3.20 Tỷ lệ tế bào Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 theo tình trạng HBeAg 51 Bảng 3.21 Tỷ lệ Treg, Th17 tỉ số Treg/Th17 lúc vào nghiên cứu sau tuần 52 Bảng 3.22 Tỷ lệ Treg, Th17, Treg/Th17 đợt bùng phát tự phát ngưng thuốc 54 Bảng 3.23 Tỷ lệ Treg, Th17 tỉ số Treg/Th17 đợt bùng phát tự phát 55 Bảng 3.24 Tỷ lệ Treg, Th17 Treg/Th17 đợt bùng phát ngưng thuốc 56 Bảng 3.25 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 suy gan cấp mạn 58 Bảng 3.26 Đặc điểm trường hợp trẻ em viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát .60 Bảng 4.1 Tỷ lệ Treg, Th17, tỉ số Treg/Th17 qua nghiên cứu 65 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thời điểm lấy mẫu nghiên cứu, ALT đỉnh bilirubin đỉnh 45 Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ Treg đợt bùng phát 47 Biểu đồ 3.3 Phân bố tỷ lệ Th17 đợt bùng phát 47 Biểu đồ 3.4 Phân bố tỉ số Treg/Th17 đợt bùng phát 48 Biểu đồ 3.5 Ma trận phân bố tỷ lệ Treg, tỉ số Treg/Th17 theo nhóm ALT 51 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ Treg lúc vào nghiên cứu sau tuần 53 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ Th17 lúc vào nghiên cứu sau tuần 53 Biểu đồ 3.8 Tỉ số Treg/Th17 lúc vào nghiên cứu sau tuần 54 Biểu đồ 3.9 Ma trận phân bố tỷ lệ Treg, Treg/Th17 theo yếu tố bùng phát 55 Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ Treg tự phát ngưng thuốc 56 Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ Th17 tự phát ngưng thuốc 57 Biểu đồ 12 Tỉ số Treg/Th17 phát ngưng thuốc 57 Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ Treg suy gan cấp mạn hồi phục 59 Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ Th17 suy gan cấp mạn hồi phục 59 Biểu đồ 3.15 Tỉ số Treg/Th17 suy gan cấp mạn hồi phục 60 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Sự chuyển đổi Th17 Treg q trình biệt hóa Hình 1.2: Đáp ứng miễn dịch thích nghi nhiễm HBV mạn 13 Hình 1.3: Cân đáp ứng miễn dịch Treg Th17 nhiễm HBV mạn 16 Hình 1.4: Giả thuyết chế miễn dịch bệnh sinh suy gan cấp mạn 19 Hình 2.1 Quần thể Th17 Treg flow cytometry 38 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 36 Kobayashi E K M, Tsuneyama K, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T., (2009), "Halothane-induced liver injury is mediated by interleukin-17 in mice", Toxicol Sci, 111 (2), pp 302-310 37 Lee G R, (2018), "The Balance of Th17 versus Treg Cells in Autoimmunity", Int J Mol Sci, 19 (3), pp 38 Lemmers A M C, Gustot T, Maréchal R, Degré D, Demetter P, de Nadai P, Geerts A, Quertinmont E, Vercruysse V, Le Moine O, Devière J., (2009), "The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease", Hepatology, 49 (2), pp 646-657 39 Li J, Shi J, Ren W, Wu W, et al, (2014), "Regulatory role of CD4(+)CD25 (+)Foxp3 (+) regulatory T cells on IL-17-secreting T cells in chronic hepatitis B patients", Dig Dis Sci, 59 (7), pp 1475-1483 40 Li W, Han J, Wu H, (2016), "Regulatory T-cells promote hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma progression", Chronic Dis Transl Med, (2), pp 67-80 41 Liang X S, Li C Z, Zhou Y, Yin W, et al, (2014), "Changes in circulating Foxp3(+) regulatory T cells and interleukin-17-producing T helper cells during HBVrelated acute-on-chronic liver failure", World J Gastroenterol, 20 (26), pp 85588571 42 Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G, Ghany M G, (2017), "Hepatitis B cure: From discovery to regulatory approval", J Hepatol, 67 (4), pp 847-861 43 Longhi M S, Ma Y, Mitry R R, Bogdanos D P, et al, (2005), "Effect of CD4 + CD25+ regulatory T-cells on CD8 T-cell function in patients with autoimmune hepatitis", J Autoimmun, 25 (1), pp 63-71 44 Luckheeram RV Z R, Verma AD, Xia B., (2012), "CD4⁺T cells: differentiation and functions", Clin Dev Immunol 2012;2012:925135, pp 45 Lv H P Z, Hu S, Chen Y, Zhuang Q, Yao X, Xu L, Xiao Z, Qiu L, (2014), "Relationship between CD4+CD25+Treg cells, Th17 cells and IL-6 and the prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a metaanalysis", Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2014 Jul;22(7):493-8, 22 (7), pp 493-498 46 Maini M K, Boni C, Lee C K, Larrubia J R, et al, (2000), "The role of virus-specific CD8(+) cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection", J Exp Med, 191 (8), pp 1269-1280 47 Matthaios Speletas N A, Georgios Germanidis, Themistoclis Vasiliadis, Konstantinos Mantzoukis, Kalliopi Patsiaoura, Pavlos Nikolaidis, Vaios Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Karanikas, Konstantinos Ritis, and Anastasios E Germenis (2011), "Foxp3 Expression in Liver Correlates with the Degree but Not the Cause of Inflammation", Mediators Inflamm, 2011: 827565 pp 48 Nagata T, McKinley L, Peschon J J, Alcorn J F, et al, (2008), "Requirement of IL17RA in Con A induced hepatitis and negative regulation of IL-17 production in mouse T cells", J Immunol, 181 (11), pp 7473-7479 49 Niu Y L H, Yin D, Yi R, Chen T, Xue H, Zhang S, Lin S, Zhao Y., (2011), "The balance between intrahepatic IL-17(+) T cells and Foxp3(+) regulatory T cells plays an important role in HBV-related end-stage liver disease", BMC Immunol 2011 Aug 19;12:47, 19 (12:47), pp 50 O'Quinn D B, Palmer M T, Lee Y K, Weaver C T, (2008), "Emergence of the Th17 pathway and its role in host defense", Adv Immunol, 99 pp 115-163 51 Oo Y H, Sakaguchi S, (2013), "Regulatory T-cell directed therapies in liver diseases", J Hepatol, 59 (5), pp 1127-1134 52 Pan Q, Yu Y, Tang Z, Xi M, et al, (2014), "Increased levels of IL-21 responses are associated with the severity of liver injury in patients with chronic active hepatitis B", J Viral Hepat, 21 (9), pp e78-88 53 Paquissi F C, (2017), "Immunity and Fibrogenesis: The Role of Th17/IL-17 Axis in HBV and HCV-induced Chronic Hepatitis and Progression to Cirrhosis", Front Immunol, pp 1195 54 Peng G, Li S, Wu W, Sun Z, et al, (2008), "Circulating CD4+ CD25+ regulatory T cells correlate with chronic hepatitis B infection", Immunology, 123 (1), pp 5765 55 Perrillo R P, (2001), "Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease", Gastroenterology, 120 (4), pp 1009-1022 56 Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, et al, (1995), "Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25) Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases", J Immunol, 155 (3), pp 1151-1164 57 Sarin S K, Kedarisetty C K, Abbas Z, Amarapurkar D, et al, (2014), "Acute-onchronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2014", Hepatol Int, (4), pp 453-471 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 Sarin S K, Kumar M, Lau G K, Abbas Z, et al, (2016), "Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update", Hepatol Int, 10 (1), pp 1-98 59 Scotta C, Esposito M, Fazekasova H, Fanelli G, et al, (2013), "Differential effects of rapamycin and retinoic acid on expansion, stability and suppressive qualities of human CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) T regulatory cell subpopulations", Haematologica, 98 (8), pp 1291-1299 60 Seto W K, Lai C L, Yuen M F, (2012), "Acute-on-chronic liver failure in chronic hepatitis B", J Gastroenterol Hepatol, 27 (4), pp 662-669 61 Shen C, Yan W Z, Zhao C Y, Che H H, et al, (2015), "Increased CD4+CD25+ regulatory T cells correlate with poor short-term outcomes in hepatitis B virusrelated acute-on-chronic liver failure patients", J Microbiol Immunol Infect, 48 (2), pp 137-146 62 Stanaway J D, Flaxman A D, Naghavi M, Fitzmaurice C, et al, (2016), "The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013", Lancet, 388 (10049), pp 1081-1088 63 Stoop JN C M, Woltman AM, Binda RS, Kuipers EJ, Janssen HL, van der Molen RG, Boonstra A., (2008), "Intrahepatic regulatory T cells are phenotypically distinct from their peripheral counterparts in chronic HBV patients", Clin Immunol, 129 (3), pp 419-427 64 Stoop J N, van der Molen R G, Baan C C, van der Laan L J, et al, (2005), "Regulatory T cells contribute to the impaired immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection", Hepatology, 41 (4), pp 771-778 65 Stross L, Gunther J, Gasteiger G, Asen T, et al, (2012), "Foxp3+ regulatory T cells protect the liver from immune damage and compromise virus control during acute experimental hepatitis B virus infection in mice", Hepatology, 56 (3), pp 873-883 66 Sun H Q, Zhang J Y, Zhang H, Zou Z S, et al, (2012), "Increased Th17 cells contribute to disease progression in patients with HBV-associated liver cirrhosis", J Viral Hepat, 19 (6), pp 396-403 67 Sun X F, Gu L, Deng W S, Xu Q, (2014), "Impaired balance of T helper 17/T regulatory cells in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice", World J Gastroenterol, 20 (8), pp 2062-2070 68 Tan A, Koh S, Bertoletti A, (2015), "Immune Response in Hepatitis B Virus Infection", Cold Spring Harb Perspect Med, (8), pp a021428 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 69 Tian Z F, You Z L, Yi H, Kuang X M, et al, (2016), "Effect of entecavir on CD4+ T-cell subpopulations in patients with chronic hepatitis B", Ann Hepatol, 15 (2), pp 174-182 70 Unitt E, Rushbrook S M, Marshall A, Davies S, et al, (2005), "Compromised lymphocytes infiltrate hepatocellular carcinoma: the role of T-regulatory cells", Hepatology, 41 (4), pp 722-730 71 Voo K S, Wang Y H, Santori F R, Boggiano C, et al, (2009), "Identification of IL17-producing FOXP3+ regulatory T cells in humans", Proc Natl Acad Sci U S A, 106 (12), pp 4793-4798 72 W He J H, J Zhao, J Tong, H Wang, (2011), "Elevated CpG methylation of IL17 in acute-on-chronic hepatitis B liver failure ", Journal of Hepatology 54 (S61S208), pp 73 Wang L Y, Meng Q H, Zou Z Q, Fan Y C, et al, (2012), "Increased frequency of circulating Th17 cells in acute-on-chronic hepatitis B liver failure", Dig Dis Sci, 57 (3), pp 667-674 74 Wang Q, Zhou J, Zhang B, Tian Z, et al, (2013), "Hepatitis B virus induces IL-23 production in antigen presenting cells and causes liver damage via the IL-23/IL17 axis", PLoS Pathog, (6), pp e1003410 75 WHO, (2015), "Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection", pp 76 Wilson E M, Tang L, Kottilil S, (2016), "Eradication Strategies for Chronic Hepatitis B Infection", Clin Infect Dis, 62 Suppl pp S318-325 77 Xiang X, Gui H, King N J, Cole L, et al, (2012), "IL-22 and non-ELR-CXC chemokine expression in chronic hepatitis B virus-infected liver", Immunol Cell Biol, 90 (6), pp 611-619 78 Xu D, Fu J, Jin L, Zhang H, et al, (2006), "Circulating and liver resident CD4+CD25+ regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis B", J Immunol, 177 (1), pp 739-747 79 Xu L, Gong Y, Wang B, Shi K, et al, (2014), "Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: regulation of Treg/Th17 cells", J Gastroenterol Hepatol, 29 (8), pp 1620-1628 80 Xue-Song L, Cheng-Zhong L, Ying Z, Mo-Bin W, (2012), "Changes of Treg and Th17 cells balance in the development of acute and chronic hepatitis B virus infection", BMC Gastroenterol, 12 pp 43 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 81 Yang B, Wang Y, Zhao C, Yan W, et al, (2013), "Increased Th17 cells and interleukin-17 contribute to immune activation and disease aggravation in patients with chronic hepatitis B virus infection", Immunol Lett, 149 (1-2), pp 41-49 82 Yang C C F, Chen LM, Gong XY, Qin B., (2016), "Correlation between Th17 and nTreg cell frequencies and the stages of progression in chronic hepatitis B.", Mol Med Rep, 13 (1), pp 853-859 83 Yang G, Liu A, Xie Q, Guo T B, et al, (2007), "Association of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells with chronic activity and viral clearance in patients with hepatitis B", Int Immunol, 19 (2), pp 133-140 84 Yang J, Yi P, Wei L, Xu Z, et al, (2012), "Phenotypes and clinical significance of circulating CD4(+)CD25(+) regulatory T cells (Tregs) in patients with acute-onchronic liver failure (ACLF)", J Transl Med, 10 pp 193 85 Yang X, Li J, Liu J, Gao M, et al, (2017), "Relationship of Treg/Th17 balance with HBeAg change in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving telbivudine antiviral treatment: A longitudinal observational study", Medicine (Baltimore), 96 (23), pp e7064 86 Ye J S X, Hsueh EC, Zhang Y, Koenig JM, Hoft DF, Peng G, (2011), "Human tumor-infiltrating Th17 cells have the capacity to differentiate into IFN-γ+ and FOXP3+ T cells with potent suppressive function", Eur J Immunol, 41 (4), pp 936-935 87 Yi Chen J F, Xuzheng Chen, Chen Pan, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu, (2015), "Effects of the Treg/Th17 cell balance and their associated cytokines in patients with hepatitis B infection", Exp Ther Med, (2), pp 573-578 88 Ying-Hua Niu D-L Y, Hong-Li Liu, Rui-Tian Yi, Yu-Cong Yang, Hong-An Xue, Tian-Yan Chen, Shu-Lin Zhang, Shu-Mei Lin, and Ying-Ren Zhao, (2013), "Restoring the Treg cell to Th17 cell ratio may alleviate HBV-related acute-onchronic liver failure", World J Gastroenterol 2013 Jul 14; 19(26): 4146–4154, 19 (26), pp 4146-4154 89 Yu X G R, Ming D, Su M, Lin C, Deng Y, Lin Z, Su Z., (2014), "Ratios of regulatory T cells/T-helper 17 cells and transforming growth factorβ1/interleukin-17 to be associated with the development of hepatitis B virusassociated liver cirrhosis", J Gastroenterol Hepatol, 29 (5), pp 1065-1072 90 Yu X P, Guo R Y, Su M L, Ming D S, et al, (2013), "Dynamic Changes of Treg and Th17 Cells and Related Cytokines Closely Correlate With the Virological and Biochemical Response in Chronic Hepatitis B Patients Undergoing Nucleos(t)ide Analogues Treatment", Hepat Mon, 13 (12), pp e15332 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 91 Zenewicz LA Y G, Valenzuela DM, Murphy AJ, Karow M, Flavell RA., (2007), "Interleukin-22 but not interleukin-17 provides protection to hepatocytes during acute liver inflammation", Immunity, 27 (4), pp 647-659 92 Zhai S, Zhang L, Dang S, Yu Y, et al, (2011), "The ratio of Th-17 to Treg cells is associated with survival of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure", Viral Immunol, 24 (4), pp 303-310 93 Zhang G L, Xie D Y, Lin B L, Xie C, et al, (2013), "Imbalance of interleukin-17producing CD4 T cells/regulatory T cells axis occurs in remission stage of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure", J Gastroenterol Hepatol, 28 (3), pp 513-521 94 Zhang J Y, Song C H, Shi F, Zhang Z, et al, (2010), "Decreased ratio of Treg cells to Th17 cells correlates with HBV DNA suppression in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir treatment", PLoS One, (11), pp e13869 95 Zhang J Y, Zhang Z, Lin F, Zou Z S, et al, (2010), "Interleukin-17-producing CD4(+) T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B", Hepatology, 51 (1), pp 81-91 96 Zhang Y, Cobleigh M A, Lian J Q, Huang C X, et al, (2011), "A proinflammatory role for interleukin-22 in the immune response to hepatitis B virus", Gastroenterology, 141 (5), pp 1897-1906 97 Zhang Z, Chen D, Yao J, Zhang H, et al, (2007), "Increased infiltration of intrahepatic DC subsets closely correlate with viral control and liver injury in immune active pediatric patients with chronic hepatitis B", Clin Immunol, 122 (2), pp 173-180 98 Zhao J, Zhang Z, Luan Y, Zou Z, et al, (2014), "Pathological functions of interleukin-22 in chronic liver inflammation and fibrosis with hepatitis B virus infection by promoting T helper 17 cell recruitment", Hepatology, 59 (4), pp 1331-1342 99 Zhao R H, Shi Y, Zhao H, Wu W, et al, (2018), "Acute-on-chronic liver failure in chronic hepatitis B: an update", Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 12 (4), pp 341-350 100 Zongyi Y, Dongying C, Baifeng L, (2016), "Global Regulatory T-Cell Research from 2000 to 2015: A Bibliometric Analysis", PLoS One, 11 (9), pp e0162099 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Tỷ lệ tế bào Treg Th17 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát Mã số nghiên cứu: BP [ | ] Tên viết tắt: [ | | ] ] Giới tính: Nam  Nữ  Năm sinh: [ | | | ] Số điện thoại liên hệ [ ] Nơi tại:[ _] Nghề nghiệp: [ ] Ngày nhập viện: [ | ] / [ | ] / [ | ] (ngày/tháng/năm) Ngày thu nhận vào nghiên cứu: [ | ]/[ | ]/[ | ] (ngày/tháng/năm) Ngày lấy mẫu lần 1: [ | ]/[ | ]/[ | ] (ngày/tháng/năm) Ngày lấy mẫu lần 2: [ | ]/[ | ]/[ | ] (ngày/tháng/năm) Tiêu chuẩn chọn mẫu - Bệnh nhân có HBsAg (+) > tháng  HBsAg (+) IgM anti HBc (-)  - ALT ≥ giới hạn bình thường (ULN)  - HBV DNA > 105 cps/ml bệnh nhân có HBeAg (+)  HBV DNA >104 cps/ml bệnh nhân có HBeAg (-)  Bệnh nhân khơng có tiêu chuẩn loại trừ - Có chứng đồng nhiễm với siêu vi viêm gan khác: IgM anti HAV dương, anti HCV dương, IgM anti HEV dương  - Có chứng viêm gan nguyên nhân khác viêm gan rượu, viêm gan tự miễn, viêm gan nhiễm mỡ  - Đồng nhiễm HIV, mắc bệnh lao, mắc bệnh ung thư, có bệnh lý dị ứng (suyễn, chàm, viêm mũi dị ứng), có bệnh tự miễn, có chứng nhiễm trùng cấp vào thời điểm chọn vào nghiên cứu  - Có dùng thuốc kháng siêu vi HBV nhóm tương tự nucleos(t)ide vịng tháng trước hay dùng thảo dược, thuốc ức chế miễn dịch vịng tháng trước  - Có kèm ung thư tế bào gan hay xơ gan (đã chẩn đốn xơ gan trước đây, có báng bụng, tuần hồn bàng hệ, dãn tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan, mạch, lòng bàn tay son), Fibroscan F3 trở lên thời điểm vào nghiên cứu  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Biến số nền: Cân nặng: [ | ] kg Chiều cao: [ | | ] cm Bệnh mạn tính kèm theo: [ ] [ ] [ ] Tiền vàng da: Có  Biết nhiễm HBV mạn: [ | ] tháng Yếu tố bùng phát Do ngưng thuốc: có  khơng  thời gian ngưng [ | ] tháng thời gian uống thuốc[ | ] tháng loại thuốc NAs: [ _] có  Do tự phát: khơng  Đặc điểm HBV HBeAg: dương  âm  S/CO : [ ] HBV DNA (cps/ml): [ _] Biểu đợt bùng phát Mệt mỏi: Có  Khơng  Thời gian mệt mỏi [ ] ngày Vàng da: Có  Khơng  Thời gian vàng da [ ] ngày Gan to: Có  Khơng  Đau bụng: Có  Khơng  Suy gan cấp: Có  Không  Biểu suy gan cấp Thời gian xuất kể từ lúc vàng da: [ ] ngày Bệnh não gan: Có  Báng bụng: Khơng  Có  Khơng  Vỡ dãn TMTQ: Có  Hội chứng gan thận: Khơng  Có  Nhiễm trùng dịch báng: Kết cục: hồi phục  Có  Khơng  Khơng  tử vong  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng  Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Diễn tiến đợt bùng phát Ngày bệnh Ngày /tháng Báng bụng Bệnh não gan Xuất huyết tiêu hóa Tổn thương thận Nhiễm trùng Na máu (mmol/l) Creatinin máu (µmol/l) AST (U/L) ALT (U/L) Bilirubin TP (µmol/l) INR Albumin máu (g/l) TC (k/µl) MELD TDF/ETV/TAF Treg (%) Th17 (%) ngày NC [_|_]/[_|_] Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  [_|_|_] [_|_|_] tuần [_|_]/[_|_] Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  [_|_|_] [_|_|_] tuần [_|_]/[_|_] Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  [_|_|_] [_|_|_] tuần [_|_]/[_|_] Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  [_|_|_] [_|_|_] tuần [_|_]/[_|_] Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  Có  Khơng  [_|_|_] [_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_] [_|_] [_|_] [_|_|_] [_|_] [ ] [_|_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_] [_|_] [_|_] [_|_|_] [_|_] [ ] [_|_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_] [_|_] [_|_] [_|_|_] [_|_] [ ] [_|_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_] [_|_] [_|_] [_|_|_] [_|_] [ ] [_|_|_|_] [_|_|_|_] [_|_|_] [_|_] [_|_] [_|_|_] [_|_] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ALT đỉnh (U/L): [ | | ] ] , ngày/tháng: [ | ] / [ | ] Bilirubin đỉnh (µmol/l): [ | | ], ngày/tháng: [ | ] / [ | ] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 2: PHIẾU CUNG CẤP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU Đặc điểm quần thể tế bào Treg Th17 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát Bạn mời tham gia nghiên cứu Tham gia nghiên cứu hay khơng hồn tồn định bạn Xin vui lịng đọc kỹ phiếu thơng tin nhờ người khác đọc cho bạn nghe để bạn hiểu đầy đủ nghiên cứu mục tiêu nghiên cứu Nếu bạn đồng ý tham gia vào nghiên cứu, bạn yêu cầu ký vào phiếu Xin vui lòng hỏi nhân viên nghiên cứu để giải thích thêm thông tin mà bạn chưa hiểu rõ Bạn giữ phiếu thông tin Mục đích tiến hành nghiên cứu gì? Viêm gan siêu vi B vấn đề sức khỏe quan trọng Việt Nam, vùng lưu hành cao bệnh Mặc dù có tiến quản lý điều trị kết cục khỏi bệnh thấp Tái phát sau ngưng thuốc hay tái hoạt bệnh nhân không điều trị thường dẫn đến bùng phát viêm gan nặng có nguy hiểm Các liệu pháp điều trị để đạt khỏi bệnh nghiên cứu Trong số đó, liệu pháp miễn dịch ln ý Chúng tơi muốn tìm hiểu đáp ứng loại tế bào miễn dịch (Treg/Th17) viêm gan siêu vi B mạn bùng phát Chúng nghỉ rằng, hiểu biết tốt vấn đề giúp hiểu rõ tương tác siêu vi B hệ thống miễn dịch tế bào người bị nhiễm, tiền đề cho nghiên cứu sâu rộng để có biện pháp trị liệu miễn dịch thích hợp Điều xảy tơi tham gia? Nếu bạn định tham gia nghiên cứu, lấy thêm 4ml máu bạn để làm xét nghiệm đo tỷ lệ tế bào Treg/Th17 Việc lấy thêm 4ml máu không ảnh hưởng đến sức khỏe bạn khơng gây đau thêm tiến hành lấy máu lúc với xét nghiệm cần thiết trình điều trị Mẫu máu bạn gửi qua phịng thí nghiệm Đại học y dược TP HCM, nơi có chun mơn cao để nghiên cứu tế bào bạn Mẫu máu ẩn danh, phịng thí nghiệm khơng biết thơng tin cá nhân bạn Có rủi ro phản ứng phụ khơng? Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Khơng có rủi ro Lấy máu gây đau chút ít, thường nhẹ thống qua Thể tích máu bạn hiến phần nhỏ tổng thể tích máu bạn thay nhanh chóng Xét nghiệm đo tế bào Treg/Th17 bạn khơng phải phần chăm sóc thường quy Kết công bố cho nhà nghiên cứu khác họ bạn thông tin tế bào Có ích lợi tham gia nghiên cứu này? Bạn khơng có lợi ích trực tiếp tham gia nghiên cứu Nghiên cứu giúp cho số thông tin bệnh viêm gan siêu vi B mạn mang lại lợi ích cho cộng đồng bạn Chúng nghỉ nghiên cứu không gây nguy cho bạn, nghiên cứu khơng can thiệp vào q trình theo dõi định điều trị cho bạn Chi phí xét nghiệm phục vụ cho nghiên cứu chi trả nhóm nghiên cứu, bạn khơng phải trả thêm cho chi phí Tham gia nghiên cứu Việc tham gia nghiên cứu hay không định bạn Dù bạn lựa chọn việc chăm sóc bạn bệnh viện nơi khác không bị ảnh hưởng Bạn rút khỏi nghiên cứu lúc Sự bảo mật Chúng không tiết lộ với việc bạn tham gia nghiên cứu Mọi thông tin bạn bảo mật Tên bạn không sử dụng tài liệu mẫu lưu trữ báo cáo hay công bố nghiên cứu Thắc mắc Nếu bạn có thắc mắc liên quan đến nghiên cứu, vui lòng liên hệ: BS Phan Vĩnh Thọ (số điện thoại 0942381011) Nếu bạn có câu hỏi liên quan đến việc tham gia nghiên cứu, vui lòng liên hệ với Hội đồng đạo đức bệnh viện Bệnh nhiệt đới Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tỷ lệ tế bào Treg Th17 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát Tôi đọc thông tin cung cấp tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu Tôi đưa phiếu để giữ Tơi giải thích nguy lợi ích Mọi thắc mắc tơi giải đáp hiểu rõ vấn đề Tôi đồng ý để nhân viên nghiên cứu thu thập thông tin sức khỏe sử dụng thông tin cho nghiên cứu y khoa viêm gan siêu vi B tương lai Tơi hiểu tơi ngừng tham gia nghiên cứu lúc Nếu ngừng tham gia, việc điều trị không bị ảnh hưởng Nếu định ngừng tham gia, đồng ý thông tin thu thập tới thời điểm ngừng tham gia nghiên cứu tiếp tục sử dụng □ Tôi đồng ý □ Tôi không đồng ý mẫu lưu trữ cho nghiên cứu tương lai Bằng cách ký tên đây, xác nhận điều viết Chữ ký người tham gia Họ tên Ngày ký Hoặc- Nếu khác đại diện cho người tham gia nghiên cứu cho chấp thuận Tên bệnh nhân: Chữ ký người Họ tên cho chấp thuận Quan hệ với người Ngày ký tham gia Tơi, người ký tên bên dưới, giải thích đầy đủ thông tin liên quan đến nghiên cứu cho người có tên cung cấp cho ông/bà phiếu chấp thuận Chữ ký nghiên cứu viên Họ tên Ngày ký Nếu người cho chấp thuận tự đọc phiếu này, nhân chứng phải diện ký đây: Phiếu đọc xác cho người tham gia nghe, tấc câu hỏi từ người tham gia trả lời Chữ ký nhân chứng Họ tên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ngày ký Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 3: Quần thể Treg Th17 flow cytometry đợt bùng phát lúc bệnh tiến triển hồi phục BP22 vào ngày 10 bệnh: lúc ALT ghi nhận cao (2433 U/L), Treg, Th17, Treg/Th17 3,28; 3,62; 0,91 BP 22 sau tuần: bệnh giai đoạn hồi phục, ALT = 93 U/L, Treg, Th17, Treg/Th17 1,64; 1,13; 1,45 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 4: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU Mã số nghiên cứu Tên viết tắt Số nhập viện Mã y tế BP01 N V Tr 18.04312 1802009993 BP02 HNT 18.04140 1802008956 BP03 DVV 18.03732 04003527 BP04 HTC 18.04283 11064315 BP05 H H Ph 18.04497 11086343 BP06 LVT 18.04679 1803002602 BP07 H V Ph 18.005225 1707005614 BP08 LVT 18.006223 1803012960 BP10 NĐN 18.006994 1804000330 BP12 P V Th 18.007426 1804003900 BP13 TTH 18.007372 1804003570 BP14 Đ V Th 18.007848 1804007410 BP15 NVS 18.007758 1607004360 BP16 P V Tr 18.008222 1804009753 BP17 LVS 18.007751 1804006257 BP18 T X Ph 18.008145 1804009174 BP20 L T Nh 18.008669 1804013416 BP21 N V Tr 18.008898 1804014991 BP22 N H Qu 18.008910 1804014663 BP23 NXD 18.008870 1804014945 BP24 NBB 18.008880 12153828 BP25 NVH 18.008973 1804011910 BP26 H T Nh 18.009354 1805001123 BP27 N H Tr 18.009622 1805003297 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BP28 NVS 18.009680 1412000517 BP29 PVL 18.009720 1611000046 BP30 TTKL 18.009855 1805005532 BP31 VTH 18.010185 1805008014 BP32 UVX 18.009940 1805005390 BP33 PVT BP34 NTS 18.010435 1805008554 BP35 N V Th 18.010728 1805012083 BP36 Đ V Gi 18.010824 1805008449 BP37 N V Ph 18.10719 09079171 BP38 P V Ngh 18.010930 1805013896 BP39 L V Ph 18.010960 1805014015 BP40 TVĐ 18.010774 1805012459 BP41 N V Ph 18.011053 11101631 BP42 TVL 18.011441 1805017621 1708016959 Xác nhận phòng Kế hoạch tổng hợp Ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn tháng năm ... chuyên biệt Mô tả tỷ lệ tế b? ?o Treg, Th17, tỉ số Treg/ Th17 diễn tiến đợt b? ?ng phát vi? ?m gan siêu vi B mạn So sánh tỷ lệ tế b? ?o Treg, Th17, tỉ số Treg/ Th17 nhóm vi? ?m gan siêu vi B mạn đợt b? ?ng phát. .. B? ?? GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B? ?? Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ********* PHAN VĨNH THỌ KHẢO SÁT TỶ LỆ TẾ B? ?O Treg Th17 Ở B? ??NH NHÂN VI? ?M GAN SIÊU VI B MẠN ĐỢT B? ?NG PHÁT TẠI B? ??NH VI? ??N B? ??NH... 1.3.2 Miễn dịch đợt b? ?ng phát vi? ?m gan siêu vi B mạn Đợt b? ?ng phát vi? ?m gan siêu vi B mạn xảy giai đoạn b? ??nh Trong giai đoạn thải miễn dịch, vi? ?m gan siêu vi B mạn HBeAg dương, b? ?ng phát xảy khoảng