Khảo sát bất thường về kiểu gen jak2v617f, calr và mpl trên bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ THẢO KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG VỀ KIỂU GEN JAK2V617F, CALR VÀ MPL TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: Huyết Học - Truyền Máu Mã số: NT 62 72 25 01 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ THẢO KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG VỀ KIỂU GEN JAK2V617F, CALR VÀ MPL TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT Chuyên ngành: Huyết Học - Truyền Máu Mã số: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.BS PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Trần Thị Thảo MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG i DANH MỤC BIỂU ĐỒ ii DANH MỤC HÌNH iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa lịch sử 1.2 Dịch tễ 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.4 Triệu chứng 19 1.5 Cận lâm sàng 20 1.6 Chẩn đoán 21 1.7 Biến chứng 22 1.8 Chẩn đoán phân biệt 24 1.9 Điều trị 25 1.10 Tiên lượng 31 1.11 Tình hình nghiên cứu đột biến gen JAK2V617F, CALR MPL bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát giới Việt Nam 32 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Đối tượng nghiên cứu 35 2.2 Phương pháp nghiên cứu 36 2.3 Các bước tiến hành 38 2.4 Định nghĩa biến số nghiên cứu 43 2.5 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 45 2.6 Vấn đề y đức 46 CHƯƠNG KẾT QUẢ 47 3.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 47 3.2 Xác định tỷ lệ loại đột biến gen (JAK2V617F, CALR, MPL) bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 56 3.3 Đánh giá mối liên quan kiểu gen với lâm sàng số sinh học 59 CHƯƠNG BÀN LUẬN 66 4.1 Bàn luận đặc điểm dịch tễ, lâm sàng số sinh học bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 66 4.2 Bàn luận tỷ lệ đột biến gen bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 74 4.3 Bàn luận mối liên quan kiểu gen với lâm sàng số sinh học 76 KẾT LUẬN 83 Đặc điểm lâm sàng số sinh học bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 83 Tỷ lệ loại đột biến gen (JAK2V617F, CALR, MPL) bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 83 Mối liên quan kiểu gen với lâm sàng số sinh học 83 KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân chia nhóm tuổi lúc chẩn đốn bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 48 Bảng 3.2 Sự phân bố nguy số IPSET-thrombosis 51 Bảng 3.3 Sự phân bố nguy theo BCSH 51 Bảng 3.4 Liên quan nhóm nguy theo số IPSET-thrombosis điều trị 53 Bảng 3.5 Liên quan nhóm nguy theo BCSH điều trị 54 Bảng 3.6 Biến chứng tăng tiểu cầu nguyên phát 55 Bảng 3.7 Huyết đồ lúc nhập viện 55 Bảng 3.8 Sự phân bố số lượng tiểu cầu 56 Bảng 3.9 Các đột biến gen bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 56 Bảng 3.10 Các dạng cụ thể đột biến CALR 57 Bảng 3.11 So sánh độ tuổi bệnh nhân có đột biến JAK2V617F CALR 59 Bảng 3.12 So sánh độ tuổi loại đột biến CALR 59 Bảng 3.13 So sánh giới bệnh nhân có đột biến JAK2V617F CALR 59 Bảng 3.14 So sánh giới bệnh nhân với loại đột biến CALR 60 Bảng 3.15 So sánh lượng hemoglobin bệnh nhân với loại đột biến CALR 61 Bảng 3.16 So sánh số lượng tiểu cầu loại đột biến CALR 62 Bảng 3.17 So sánh số lượng bạch cầu bệnh nhân với loại đột biến CALR 63 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Số lượng bệnh nhân tân sinh tăng sinh tủy hàng năm Hàn Quốc Biểu đồ 3.1 Sự phân bố độ tuổi lúc chẩn đoán bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 47 Biểu đồ 3.2 Sự phân bố giới bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 48 Biểu đồ 3.3 Tiền sử bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 49 Biểu đồ 3.4 Sự phân bố lý vào viện bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 49 Biểu đồ 3.5 Sự phân bố triệu chứng bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 50 Biểu đồ 3.6 Các phương thức điều trị bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 52 Biểu đồ 3.7 Các loại đột biến CALR 57 Biểu đồ 3.8 So sánh lượng hemoglobin bệnh nhân có đột biến JAK2V617F CALR 60 Biểu đồ 3.9 Số lượng tiểu cầu bệnh nhân có đột biến JAK2V617F CALR 61 Biểu đồ 3.10 So sánh số lượng bạch cầu bệnh nhân có đột biến JAK2V617F CALR 62 Biểu đồ 3.11 Sống cịn tồn thời gian năm 64 Biểu đồ 3.12 Sống cịn khơng kiện thời gian năm 65 iii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tăng tiểu cầu nguyên phát Hình 1.2 Cấu trúc vùng JAK2 đột biến liên quan Hình 1.3 Con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến chế bệnh sinh tân sinh tăng sinh tủy 10 Hình 1.4 Sơ đồ biểu diễn số tế bào mang allen JAK2V617F, kiểu hình liên quan biến chứng bệnh 11 Hình 1.5 Cấu trúc CALR 12 Hình 1.6 Hoạt động CARL bình thường đột biến 14 Hình 1.7 Hình CARL đột biến CALR tăng tiểu cầu nguyên phát xơ tủy 15 Hình 1.8 Vai trị receptor đặc tính sinh u đột biến JAK2V617F CALR 16 Hình 1.9 Cơ chế đột biến MPL 17 Hình 1.10 Lược đồ đường JAK/STAT liên quan đến chế bệnh sinh tân sinh tăng sinh tủy 19 Hình 1.11 Livedo reticularis 20 Hình 2.1 Sơ đồ gen JAK2V617F vị trí gắn mồi 40 Hình 2.2 Sơ đồ gen CALR vị trí gắn mồi 42 Hình 2.3 Sơ đồ gen MPL vị trí gắn mồi 42 Hình 3.1 Hình ảnh đột biến CALR loại 58 Hình 3.2 Hình ảnh đột biến CALR loại 58 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt - CS: Cộng ĐHCNP: Đa hồng cầu nguyên phát TTCNP: Tăng tiểu cầu nguyên phát TSTST: Tân sinh tăng sinh tủy XTNP: Xơ tủy nguyên phát Tiếng Anh BCSH: Bristish Committee for Standards in Hematology CALR: Calreticulin EFS: Event free survival ELN: European Leukemia Net EPOR: Erythropoietin receptor ET: Essential thrombocythemia IPSET: International Prognostic Score for Essential Thrombocythemia JAK2: Janus kinase JH: Janus homology G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor G-CSFR: Granulocyte colony-stimulating factor receptor GM-CSF: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor HU: Hydroxyurea MPL: Myeloproliferative leukemia OS: Overall survival PMF: Primary Myelofibrosis PV: Polycythemia vera STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription proteins WHO: World Health Organization ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng tiểu cầu nguyên phát thuộc nhóm tân sinh tăng sinh tủy, bất thường đơn dòng tế bào gốc tạo máu, đặc trưng tăng số lượng tiểu cầu Tần suất mắc bệnh năm – 2,5/100000 người, thường gặp giới nữ độ tuổi 50 – 70 tuổi Đồng thời số lượng bệnh nhân mắc bệnh ngày tăng theo thời gian [18] Đây bệnh có tiên lượng tốt tân sinh tăng sinh tủy BCR-ABL âm, với thời gian sống trung bình khoảng 20 năm [69] Chẩn đoán bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát chủ yếu chẩn đoán loại trừ bệnh làm tăng tiểu cầu thứ phát hay bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tủy có tăng số lượng tiểu cầu Sự phát đột biến JAK2V617F năm 2005 tạo bước đột phá lớn cho chẩn đoán tân sinh tăng sinh tủy BCR-ABL âm, sau đột biến MPL exon 10 tìm thấy trở thành tiêu chuẩn chẩn đốn tăng tiểu cầu ngun phát theo WHO 2008 [39], [70] Tuy nhiên đột biến JAK2V617F MPL dương tính khoảng 50 – 60% – 5% trường hợp, khơng có chất điểm sinh học phân tử đặc hiệu để chẩn đoán 40% trường hợp âm tính cịn lại [55], [74] Năm 2013 mở kỉ nguyên với tìm đột biến CALR (hơn 20 loại, thường gặp loại 2) đặc hiệu trở thành tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh phát 50 – 80% bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát xơ tủy ngun phát khơng có đột biến gen JAK2V617F MPL [75] Sau đó, hàng loạt nghiên cứu giới tiến hành bệnh lý Các nghiên cứu khẳng định bệnh nhân có đột biến CALR tuổi trẻ hơn, số lượng bạch cầu, hemoglobin hematocrit nguy huyết khối thấp so với bệnh nhân có đột biến JAK2V617F, ngược lại số lượng tiểu cầu nguy tiến triển xơ tủy bệnh nhân có đột biến CALR lại cao Tuy nhiên, thời gian sống cịn tồn có đột biến CALR tốt so với Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Phụ lục Điều trị theo nhóm nguy theo BCSH [2], [14], [58] Khơng có nguy cao Yếu tố nguy Tuổi Tiền huyết khối xuất Nguy cao Nguy thấp Nguy trung bình > 60 < 40 40 - 60 Có Khơng Khơng huyết lớn Số lượng tiểu cầu > 1500 x 109/L < 1500 x 109/L < 1500 x 109/L Yếu tố nguy tim mạch (hút thuốc, tăng huyết áp, rối loạn lipid Có Khơng Khơng máu, tiểu đường…) Điều trị + Thuốc giảm tế bào + Theo dõi + Aspirin (chống + ± Aspirin định PLT > + ± Thuốc giảm tế bào 1500 x 109/L) - Xếp nguy thấp trung bình đầy đủ yếu tố tuổi, tiền huyết khối số lượng tiểu cầu - Xếp nguy cao có yếu tố tuổi, tiền huyết khối số lượng tiểu cầu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Phụ lục So sánh phân nhóm nguy cho tăng tiểu cầu nguyên phát theo tiêu chuẩn sử dụng [14] Phân nhóm nguy cho tăng tiểu cầu nguyên phát Cổ điển BCSH IPSET IPSET Nguy Nguy Nguy Nguy Nguy Thrombosis Survival cao thấp cao trung bình thấp + – + điểm điểm > 60 tuổi + 40 – 60 tuổi + < 40 tuổi + – + – – điểm điểm Tiền sử huyết khối + – + – – Tiền sử xuất huyết điểm Nguy tim a mạch + – – Đái tháo đường hay tăng huyết ápb + – + – – PLT > 1500 x 109/L điểm Bạch cầu > 11 x 109/L điểm Đột biến JAK2V617F Điểm (nguy Điểm (sống huyết cịn trung khối/năm) bình) Thấp: < Thấp: (1,03%) (khơng đạt đến) Trung bình: Trung bình: (2,35%) – (24,5 năm) Cao: > Cao: ≥ (3,56%) (13,8 năm) Nguy tim mạch bao gồm hút thuốc, tăng huyết áp, đái tháo đường - a - b Tăng huyết áp đái tháo đường cần điều trị Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I Hành - Họ tên: - Số lưu trữ - Ngày sinh: - Tuổi - Giới tính: - Nghề nghiệp - Địa chỉ: - Tiền sử: - Lý vào viện - Năm chẩn đoán .Đột biến gen: II Tiền sử thân Thun tắc TM  Có  Khơng Huyết khối ĐM  Có  Khơng Đái tháo đường  Có  Khơng Tăng huyết áp  Có  Khơng Rối loạn lipid  Có  Không Khác III Triệu chứng Huyết khối  Có  Khơng Xuất huyết  Có  Khơng Gan lớn  Có  Khơng Lách lớn  Có  Khơng Khác IV Cận lâm sàng Huyết học Hb: RBC Hct PLT WBC S.Neu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Sinh hóa LDH Tủy đồ Sinh thiết tủy V Điều trị Hydroxyure Aspirin Hydroxyure Aspirin Chiết tách tiểu cầu Theo dõi đơn VI Biến chứng Huyết khối ĐM thời gian phát từ lúc chẩn đoán Thuyên tắc TM thời gian phát từ lúc chẩn đoán AML thời gian phát từ lúc chẩn đoán Xơ tủy thời gian phát từ lúc chẩn đoán Tử vong thời gian từ lúc chẩn đoán Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 HỌ TÊN TRẦN THỊ THU TH NGUYỄN THỊ THANH G HÀ THỊ V ĐỖ THỊ HỒNG NG PHAN ĐÌNH L NGUYỄN THỊ X CAO ANH TH NGUYỄN HUY NH NGUYỄN THỊ B NGÔ THỊ H HUỲNH THỊ L HUỲNH VĂN T DƯƠNG THỊ S CHÂU THÙY H NGUYỄN VĂN K LÊ THỊ Đ TRẦN ANH K TRẦN THỊ KIM H NGUYỄN THỊ NGỌC H TRỊNH THỊ HỒNG TH NGUYỄN MINH H NGUYỄN VĂN HỒNG V TRẦN VĂN H NGUYỄN THANH S HỒ VĂN T VŨ THỊ S LÊ THỊ X TRẦN KIM Y ĐẶNG MINH TH HỒ THỊ R HUỲNH THỊ H LÊ THỊ HỒNG C TÔ MINH S NGUYỄN THỊ H NĂM SINH NAM NỮ 1962 1956 1958 1955 1958 1957 1962 1984 1958 1955 1971 1969 1934 1964 1942 1957 1968 1963 1976 1973 1950 1939 1963 1962 1947 1954 1986 1970 1978 1975 1918 1987 1953 1968 ĐỊA CHỈ Khánh Hịa Tiền Giang TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Quảng Ngãi Tiền Giang Yên Bái Trà Vinh Campuchia TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bến Tre TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Long An TP Hồ Chí Minh Long An Bình Phước TP Hồ Chí Minh Bình Định TP Hồ Chí Minh Bà Rịa Vũng Tàu Bà Rịa Vũng Tàu TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Tiền Giang Long An Bà Rịa Vũng Tàu Long An Tiền Giang Đắk Lắk Đồng Nai Phú Yên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 HỒ THỊ H VÕ CƠNG TR TRẦN THỊ BÍCH TH PHAN THỊ THUẤN A NGUYỄN NGỌC KIỀU NG TRẦN THỊ T LƯU THỊ D NGUYỄN THỊ NG NGÔ THỊ Đ LÝ THỊ N ISSA M NGUYỄN THỊ THU THỦY TRỊNH T TRẦN THỊ MỸ PH NGƠ THỊ KIM H HỒNG THỊ TƯỜNG V CHÂU TÁ X NGUYỄN VĂN V TRẦN THỊ B HỒ THỊ NGUYÊN TH LƯƠNG THỊ BÍCH TH CAO VĂN H NGỤY THỊ H CHU VĂN H ĐẶNG THỊ THANH H PHẠM THỊ NGỌC M NGUYỄN THỊ X NGUYỄN THỊ KIM L LÊ THỊ BÍCH V BÙI THỊ NG DƯƠNG VĂN H TRỊNH THỊ B ĐINH THỊ KIM L PHẠM THỊ TH PHẠM TRƯƠNG YẾN NH VÕ VĂN NG NGUYỄN THỊ V TRẦN THỊ THÚY NG 1967 1961 1946 1966 1961 1963 1980 1979 1938 1942 1948 1984 1932 1976 1963 1969 1935 1937 1940 1984 1974 1953 1946 1946 1984 1960 1956 1956 1957 1953 1968 1964 1959 1948 1995 1960 1984 1990 Bình Dương TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bình Thuận Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh An Giang Hậu Giang TP Hồ Chí Minh Khánh Hịa Vĩnh Long TP Hồ Chí Minh Bình Dương TP Hồ Chí Minh Long An Đồng Nai TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng Bến Tre TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng Long An Vĩnh Long TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Trà Vinh Tiền Giang Đồng Nai TP Hồ Chí Minh Long An Bình Thuận TP Hồ Chí Minh Quảng Bình TP Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 TRẦN THỊ PH VŨ THỊ TR NGUYỄN DUY Q HUỲNH THỊ N NGUYỄN VĂN S NGUYỄN THỊ PHƯƠNG O LÊ THỊ L NGUYỄN TH TRƯƠNG Ẩ CAO THỊ C PHẠM THỊ Y PHAN THỊ M NGUYỄN THỊ DIỄM TR NGUYỄN THỊ S NGUYỄN CAO TR TRƯƠNG THỊ ANH CH BÙI THỊ XUÂN Đ ĐẶNG MINH H NGUYỄN THỊ L NGUYỄN THỊ NG NGUYỄN THỤC Đ LÊ PHI B NGUYỄN THỊ H TRẦN LÂM V NGUYỄN THỊ BẠCH L NGUYỄN THỊ L HUỲNH THỊ MỸ H NGUYỄN THỊ Q NGUYỄN THỊ Ơ HUỲNH VĂN D NGUYỄN THỊ TUYẾT M NGUYỄN THỊ R NGÔ THỊ H TRẦN VĂN H NGUYỄN VĂN L TRƯƠNG THỊ L TRƯƠNG VĂN V LÊ H 1956 1961 1947 1979 1952 1974 1949 1920 1954 1942 1965 1962 1991 1970 1954 1969 1958 1974 1946 1961 1970 1966 1937 1972 1988 1954 1974 1931 1963 1971 1967 1933 1958 1955 1947 1966 1951 1958 Bạc Liêu Đắk Lắk Đắk Nơng Cà Mau Vĩnh Long TP Hồ Chí Minh Trà Vinh Kon Tum TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Ninh Bình Vĩnh Long Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng Quảng Ngãi TP Hồ Chí Minh Quảng Ngãi TP Hồ Chí Minh Khánh Hịa Đồng Nai Đồng Nai Bến Tre Long An Bình Thuận TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Đồng Nai An Giang TP Hồ Chí Minh Bình Dương Đồng Nai Tiền Giang An Giang An Giang Tiền Giang Khánh Hòa Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 HOÀNG THỊ V NGUYỄN THỊ Đ HÀ TUYẾT KH HÀ THỊ C TRẦN THỊ TH LƯU MỸ K VY RAD NGÔ THỊ K NGUYỄN THANH TR TRẦN QUANG TH NGUYỄN VĂN PH NGUYỄN VĂN TH HUỲNH TRUNG L VÕ VĂN L NGUYỄN THỊ H NGÔ BÉ H PHẠM H CAO THỊ NG NGUYỄN KIM H NGUYỄN THỊ H NGÔ CÔNG TH NGUYỄN NAM KH VÕ THỊ T VÕ NHƯ H NGUYỄN THỊ TH NGUYỄN THỊ NH NGUYỄN THỊ Á TRỊNH THỊ H NGUYỄN THỊ T PHAN VĂN TH TRẦN THANH T NGUYỄN MINH NH NGUYỄN VĂN TH HUỲNH TRÀ M NGUYỄN THỊ THU TH HOÀNG THỊ NGỌC M NGUYỄN TUẤN H NGÔ THỊ KIM NG 1981 1955 1980 1958 1956 1969 1970 1963 1972 1968 1964 1948 1978 1955 1941 1972 1971 1952 1953 1967 1933 1985 1935 1932 1952 1936 1934 1949 1951 1987 1957 1984 1930 1988 1983 1978 1973 1990 Bình Phước Tiền Giang TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh An Giang Đồng Nai Campuchia Quảng Ngãi TP Hồ Chí Minh Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh Vĩnh Long Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh Đắk Lắk Cà Mau Kiên Giang Tiền Giang Vĩnh Long Sóc Trăng Quảng Ngãi TP Hồ Chí Minh Bến Tre TP Hồ Chí Minh An Giang Đắk Nơng TP Hồ Chí Minh Hậu Giang Tiền Giang Hải Phịng Bình Dương Tiền Giang Tiền Giang TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Hải Phịng TP Hồ Chí Minh Bến Tre Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 NGUYỄN THỊ B LÊ THỊ B LÊ THỊ K VŨ ĐÌNH TH LÂM VĂN PH VŨ ĐĂNG KH CAO THỊ A TRẦN THỊ HỒNG H BÀNH THỊ MỸ L VŨ MẠNH TH NGUYỄN VĂN L TRẦN THỊ THANH B PHẠM THỊ H NGUYỄN VĂN T PHAN THỊ L LÊ VĂN NH CAO THỊ D NGUYỄN THỊ S NGUYỄN VĂN CH NGUYỄN THỊ CẨM NH NGUYỄN VĂN D CÙ THỊ G NGUYỄN VĂN TH NGUYỄN THỊ THANH X NGUYỄN TRƯỜNG A TRẦN THỊ TH ĐỖ THỊ H VÕ TRƯỜNG G NGÔ THỊ L NGUYỄN THỊ TH NGUYỄN THỊ HỒNG L VÕ VĂN TH HUỲNH LÊ KIM NG TRƯƠNG NG NGUYỄN THỊ X NGUYỄN THỊ NGH NGUYỄN THỊ THANH TH LÊ THỊ CH 1975 1938 1945 1944 1943 1986 1940 1969 1989 1960 1947 1954 1941 1944 1974 1946 1971 1969 1939 1990 1968 1976 1971 1997 1960 1933 1969 1991 1983 1929 1972 1951 1983 1953 1949 1937 1984 1959 TP Hồ Chí Minh Kiên Giang Long An An Giang TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Tiền Giang TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bình Định Cà Mau Cà Mau TP Hồ Chí Minh Đắk Lắk Vĩnh Long Đồng Tháp Hà Nam TP Hồ Chí Minh Khánh Hịa Tiền Giang Bình Thuận Đắk Lắk Vĩnh Long Bà Rịa Vũng Tàu Long An Long An TP Hồ Chí Minh Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh Hậu Giang TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng Gia Lai Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 TRẦN VĂN TH SO M TỐNG VĂN NGH THI THỊ M TRẦN QUỐC PHONG TRẦN THỊ NGỌC D MAI THỊ L ĐÀO ĐÌNH TR LÊ KIM A NGUYỄN VĂN KH LÊ THANH H NGUYỄN THỊ Y NGUYỄN VĂN H ĐẶNG THỊ Â VĂNG PHƯỚC TH MAI THẾ C BÙI NGỌC D BÙI Đ NGUYỄN THỊ PH TRẦN THỊ S LÊ THỊ NG HUỲNH TRUNG NGH NGUYỄN VĂN T TRƯƠNG ÁNH NG DANH L ĐỖ ANH TH LÊ PHƯỚC K HOÀNG THỊ TH DƯƠNG THỊ T NGUYỄN THỊ Y NGUYỄN VĂN Q TRẦN TUẤN A NGUYỄN VĂN B HUỲNH THỊ B Y H THÁI THỊ NG NGUYỄN VĂN H NGUYỄN THỊ Đ 1926 1966 1976 1963 1978 1957 1960 1966 1949 1934 1981 1961 1956 1950 1973 1960 1979 1942 1959 1954 1978 2002 1990 1948 1959 1967 1955 1989 1939 1993 1983 1956 1941 1941 1983 1939 1954 1932 TP Hồ Chí Minh Campuchia Bình Dương Long An TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Vĩnh Long Đồng Nai An Giang TP Hồ Chí Minh Quảng Nam Tiền Giang TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng TP Hồ Chí Minh Bà Rịa Vũng Tàu Quảng Nam TP Hồ Chí Minh Khánh Hịa Bà Rịa Vũng Tàu Thanh Hóa Tiền Giang An Giang Long An Đồng Nai TP Hồ Chí Minh Bến Tre Thanh Hóa Lâm Đồng Đồng Nai TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Kon Tum Đắk Nơng TP Hồ Chí Minh Cà Mau Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 TRẦN THỊ KH NGUYỄN MINH H PHẠM THỊ X NGUYỄN CHÁNH NGH NGUYỄN THU Y LÊ THỊ H TRẦN THỊ M UN SOK TRƯƠNG HỮU KH PHẠM QUANG D ĐỖ THỊ M HUỲNH Đ TRẦN DUY M NGUYỄN THỊ NH ĐINH THỊ HỒNG H NGUYỄN THỊ NGỌC D NGUYỄN VĂN S NGUYỄN THỊ HỒNG PH ĐỖ THỊ T VĂN THỊ NGỌC Y NGUYỄN VĂN Đ PHẠM THỊ V TRẦN ĐÌNH T VƯƠNG VĂN N NGUYỄN THỊ B NGUYỄN THỊ XUÂN H HÀ THỊ H TRIỆU THỊ V LÊ THỊ TÚ A TRẦN VĂN Q TRƯƠNG VĂN NG HÀ THỊ KIM O NGUYỄN THỊ M NGUYỄN THẾ H LÊ QUỐC TH TĂNG THỊ T LÊ THỊ K LƯU TRỌNG R 1940 1947 1954 1983 1995 1953 1950 1957 1956 1953 1944 1946 1962 1988 1965 1964 1935 1950 1934 1962 1953 1952 1952 1969 1966 1965 1966 1996 1970 1951 1946 1985 1968 1980 1994 1967 1938 1939 Bình Định TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bình Dương TP Hồ Chí Minh Long An Long An Campuchia TP Hồ Chí Minh Gia Lai Long An Lâm Đồng Tiền Giang Long An TP Hồ Chí Minh Bình Dương Trà Vinh Vĩnh Long Long An Long An TP Hồ Chí Minh Quảng Ngãi TP Hồ Chí Minh Bình Dương Trà Vinh Bình Dương Hậu Giang Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Long An Lâm Đồng TP Hồ Chí Minh An Giang Lâm Đồng Trà Vinh TP Hồ Chí Minh Nam Định Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 TRẦN MỸ C TRẦN VĂN KH QUÁCH THỊ L TRẦN THỊ H NGUYỄN KIM D TRẦN THỊ THU H TRẦN ĐỨC H NGUYỄN THỊ H NGUYỄN THỊ BÉ T TRẦN THỊ Đ NGUYỄN THỊ H HỒ NGỌC A TRẦN XUÂN H VĂN THỊ NGỌC M NGUYỄN THỊ THU H LÊ THỊ NHƯ NG NGUYỄN THỊ M HÀ THỊ KIM NG TRẦN THỊ H LƯU THỊ TH NGUYỄN THỊ L NGUYỄN L NGUYỄN THỊ MINH TH NGUYỄN THỊ THANH D LÊ THỊ THU B NGUYỄN THỊ V ĐOÀN HỮU T LÊ VĂN Ú MAI THỊ TH NGUYỄN NGỌC T PHAN THỊ CH DƯƠNG VĂN NH HỨA CÔNG TH NGUYỄN THỊ MỸ NG VÕ THỊ NGỌC NH HỒ NGỌC CH UNG THỊ X NGUYỄN THỊ VI T 1951 1952 1982 1962 1970 1952 1953 1980 1957 1939 1947 1958 1933 1978 1980 1980 1972 1985 1973 1969 1958 1938 1960 1976 1971 1984 1940 1967 1990 1986 1955 1967 1991 1987 1987 1963 1955 1977 Đồng Nai Cà Mau Bạc Liêu Quy Nhơn An Giang TP Hồ Chí Minh Bà Rịa Vũng Tàu Đồng Nai An Giang Tiền Giang Đắk Lắk Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh Long An TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Lâm Đồng TP Hồ Chí Minh Trà Vinh Bình Định Tây Ninh Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh Bình Dương An Giang Đắk Lắk Bà Rịa Vũng Tàu Long An Thừa Thiên Huế Lâm Đồng Bình Thạnh TP Hồ Chí Minh Bạc Liêu Đồng Nai TP Hồ Chí Minh Vĩnh Long Bà Rịa Vũng Tàu Đồng Nai Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 LÊ VĂN NG HUỲNH THỊ MỸ D NGÔ THỊ ÁNH T PHẠM THỊ KH VŨ THỊ L NGUYỄN THỊ KIM H LÃ VĂN M NGÔ HIỆP L NGUYỄN THỊ ÚT NH 1987 Tây Ninh 1951 1963 1962 1970 1966 1963 1960 VÕ THỊ CẨM T NGUYỄN VĂN PH 1970 NGUYỄN HỮU CH LÊ THỊ NGUYỆT Á ĐOÀN THỊ T 1973 LÊ VĂN H 1942 Vĩnh Long Đồng Nai 1957 1970 NGÔ THỊ PH NGUYỄN VÕ BẢO CH TÔ THỊ TH 1987 ĐỖ MINH KH CHÂU HỚN H 1954 1947 1969 1978 NGUYỄN THỊ L NGUYỄN VĂN T LÂM THỊ MỸ CH 1975 Bến Tre Bà Rịa Vũng Tàu TP Hồ Chí Minh Tây Ninh Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh 1949 1969 1950 Bến Tre Quảng Ngãi Đồng Nai Đắk Lắk TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bình Thuận An Giang 1959 Khánh Hịa Sóc Trăng TP Hồ Chí Minh Đắk Lắk Tiền Giang Bình Định 1963 Trà Vinh Đồng Tháp ĐỖ THỊ TUYẾT M NGUYỄN THỊ TH ĐẶNG THỊ Đ 1948 1957 1933 TP Hồ Chí Minh Trà Vinh Long An ĐỖ TRẦN LỆ TR HUỲNH THỊ H 1983 1977 Đắk Nông LÊ NGỌC XUÂN PH LẠI VĂN O NGUYỄN VĂN X TĂNG THÀNH L 1984 1965 NGUYỄN THỊ PHƯƠNG L LÊ THỊ H TRẦN VĂN KH ĐỖ THỊ M VÕ MINH CH NGUYỄN THỊ BẠCH T 1981 1965 1946 1982 1967 1962 1947 Tiền Giang Cần Thơ Bến Tre Vĩnh Long TP Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 LƯƠNG THỊ H NGUYỄN ĐĂNG M ĐỖ THỊ KIM TH VÕ VĂN N NGUYỄN THỊ TH NGUYỄN THỊ ÁNH T VÕ THỊ C NGUYỄN VĂN NG DƯƠNG THỊ G TRẦN THỊ Ý NGUYỄN THỊ TH TRẦN VĂN H PHAN VĂN TH BÙI THỊ TH HUỲNH M NGUYỄN THIỆN T NGUYỄN VĂN TH VÕ THỊ T QCH ĐÌNH TH HỒNG THỊ H NGUYỄN THỊ TH ĐỖ MINH THÙY A ĐÀO THỊ Đ NGUYỄN VĂN PH LÊ VĂN L NGUYỄN THỊ NG HÀ THỊ B TRẦN THỊ THU H NGUYỄN THỊ NGH NGUYỄN THỊ TUYẾT M VŨ ĐÌNH PHI L DƯƠNG MINH TR NGUYỄN THỊ NGỌC TH CAO THỊ Đ LÊ HỒNG L HỒ VĂN TR NGUYỄN VĂN NH NGUYỄN NGỌC TH 1962 1970 1963 1948 1956 1955 1941 1938 1954 1985 1971 1947 1936 1979 1946 1990 1948 1939 1938 1933 1941 1985 1942 1979 1956 1963 1934 1979 1929 2012 2009 1984 1984 1940 1944 1950 1966 1959 Đắk Lắk Bình Định TP Hồ Chí Minh Tiền Giang Đồng Nai Đồng Tháp TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Bình Phước Bạc Liêu An Giang Đồng Tháp Trà Vinh Bình Phước Bình Dương Long An TP Hồ Chí Minh An Giang Bình Định TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Quảng Ngãi Bến Tre Bà Rịa Vũng Tàu Cần Thơ Cần Thơ TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Quảng Bình Nam Định Kiên Giang Khánh Hịa TP Hồ Chí Minh Bình Định Thanh Hóa Bến Tre TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 ĐỒN THỊ PH NGUYỄN ĐÌNH H DƯƠNG THỊ THANH H BÙI THỊ NH NGUYỄN VĂN V NGUYỄN THỊ KIM PH LƯU MINH PH DƯƠNG MINH TH TRỊNH THỊ T PHẠM VĂN Q TRƯƠNG KIM H CHẮNG A S TRẦN THỊ B LÊ THỊ NGH LÊ VĂN C HUỲNH VĂN B NGUYỄN THỊ TH PHAN VĂN NHẬT H NGUYỄN VĂN TH 1940 1949 1984 1950 1941 1972 1957 1975 1960 1951 1957 1943 1951 1950 1954 1967 1959 2014 1961 TP Hồ Chí Minh Long An TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Tiền Giang Long An Phú n Bình Định Đồng Nai TP Hồ Chí Minh Đồng Nai Bình Phước TP Hồ Chí Minh Tây Ninh Bến Tre Long An TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh Xác nhận Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh Ngày tháng năm 2018 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ THẢO KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG VỀ KIỂU GEN JAK2V617F, CALR VÀ MPL TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT Chuyên... lâm sàng bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 47 3.2 Xác định tỷ lệ loại đột biến gen (JAK2V617F, CALR, MPL) bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 56 3.3 Đánh giá mối liên quan kiểu gen với... số sinh học bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 83 Tỷ lệ loại đột biến gen (JAK2V617F, CALR, MPL) bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát 83 Mối liên quan kiểu gen với lâm