Khảo sát bất thường nhiễm sắc thể gây chậm phát triển trí tuệ bằng các kỹ thuật sinh học phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - ĐINH QUỐC LONG KHẢO SÁT BẤT THƢỜNG NHIỄM SẮC THỂ GÂY CHẬM PHÁT TRIỂN TRÍ TUỆ BẰNG CÁC KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - ĐINH QUỐC LONG KHẢO SÁT BẤT THƢỜNG NHIỄM SẮC THỂ GÂY CHẬM PHÁT TRIỂN TRÍ TUỆ BẰNG CÁC KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC Mã số: 60 72 03 33 NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN VĂN THẮNG Thành phố Hồ Chí Minh – 2016 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận văn Đinh Quốc Long MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chậm phát triển trí tuệ 1.2 Đặc điểm lâm sàng chậm phát triển trí tuệ 1.3 Phân loại chậm phát triển trí tuệ 1.4 Tần suất chậm phát triển trí tuệ 1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố CPTTT 1.6 Phân loại nguyên nhân chậm phát triển trí tuệ 10 1.7 Sự phân bố nguyên nhân di truyền chậm phát triển trí tuệ 12 1.8 Các loại nguyên nhân di truyền 13 1.9 Một số bệnh lý gây CPTTT điển hình 15 1.10 Một số nghiên cứu nguyên nhân di truyền chậm phát triển trí tuệ 25 CHƢƠNG – ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1.Thiết kế nghiên cứu 28 2.2 Đối tượng nghiên cứu 28 2.3 Lựa chọn đối tượng nghiên cứu 29 2.4.Tiêu chuẩn chọn mẫu 30 2.5.Phương pháp thu thập số liệu 31 2.6 Quy trình nghiên cứu 31 2.7 Các kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân di truyền CPTTT 32 2.8 Sơ đồ nghiên cứu 47 2.9 Kiểm soát sai lệch 48 2.10 Phương pháp quản lý phân tích số liệu 49 2.11 Y đức nghiên cứu 49 CHƢƠNG – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Tỷ lệ nguyên nhân di truyền gây CPTTT 52 3.2 Một số nguyên nhân di truyền chậm phát triển trí tuệ 52 3.2.1 Kết chẩn đoán PKU 52 3.2.2 Kết tách chiết DNA 53 3.2.3 Kết QF-PCR 55 3.2.4 Kết MLPA 63 3.2.5 Kết chẩn đoán Fragile X 74 CHƢƠNG – BÀN LUẬN 78 4.1 Tỷ lệ nguyên nhân di truyền 78 4.2 Bệnh phenylketone niệu (bệnh PKU) 80 4.3 Một số đặc điểm nhóm trẻ mắc hội chứng Down 80 4.4 Một số trường hợp đột biến mất/lặp đoạn gen: 81 4.5 Hội chứng NST X dễ gãy 83 4.6 Tư vấn di truyền 85 KẾT LUẬN 86 Tỷ lệ chậm phát triển trí tuệ 86 Một số nguyên nhân di truyền chậm phát triển trí tuệ 86 KIẾN NGHỊ 88 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Khả nhận thức tương ứng theo mức độ CPTTT Bảng 1.2 Phân bố nguyên nhân trẻ CPTTT nặng 12 Bảng 2.1 Danh sách 19 trường chọn vào nghiên cứu 30 Bảng 2.2 Các marker sử dụng lọ 35 Bảng 2.3 Đánh giá tỉ số alen marker 37 Bảng 2.4 Thể tích đoạn mồi đặc hiệu 41 Bảng 3.1 Kết sàng lọc chẩn đoán PKU 52 Bảng 3.2 Nồng độ độ tinh mẫu DNA tách từ máu ngoại vi nhóm người khỏe mạnh 53 Bảng 3.3 Nồng độ độ tinh mẫu DNA tách từ máu ngoại vi nhóm bệnh nhân 54 Bảng 3.4 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT20 57 Bảng 3.5 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT47 59 Bảng 3.6 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT51 61 Bảng 3.7 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT98 62 Bảng 3.8 Tổng kết lệch bội bất thường trẻ CPTTT 63 Bảng 3.9 Tín hiệu khuếch đại đoạn dò đặc hiệu gen kit SALSA MLPA P064 64 Bảng 3.10 Tín hiệu khuếch đại đoạn dị đặc hiệu gen kit SALSA MLPA P096 66 Bảng 3.11 Tóm tắt kết nguyên nhân gây CPTTT 99 trẻ sau nghiên cứu 77 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Biểu diễn kết phân tích số lượng NST QF-PCR 34 Hình 3.1 Kết MLPA bệnh nhân CPT64 kit SALSA MLPA P064 68 Hình 3.2 Kết MLPA bệnh nhân CPT64 kit SALSA MLPA P096 69 Hình 3.3 Kết MLPA bệnh nhân CPT10 kit SALSA MLPA P064 70 Hình 3.4 Kết MLPA bệnh nhân CPT13 kit SALSA MLPA P064 71 Hình 3.5 Kết MLPA bệnh nhân CPT29 kit SALSA MLPA P064 71 Hình 3.6 Kết MLPA bệnh nhân CPT26 kit SALSA MLPA P064 72 Hình 3.7 Kết MLPA bệnh nhân CPT92 kit SALSA MLPA P064 73 Hình 3.8 Kết MLPA bệnh nhân CPT25 kit SALSA MLPA P064 74 Hình 3.9 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT58 khơng có đột biến 75 Hình 3.10 Kết QF-PCR bệnh nhân CPT43 có đột biến 76 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AMXY Amelogenin XY CPTTT Chậm phát triển trí tuệ DOPA Dihydroxyphenylalanine DNA Deoxyribonucleic acid DNPH Dinitro phenyl hydrazin FISH Fluorescence in situ hybridization FMN1 Formin FMR1 Fragile X mental retardation FMRP Fragile X mental retardation protein GALT Galactose-1-phosphate uridyltransferase gene HPRT Hypoxanthine phosphoribosyltransferase ICD International Classification of Diseases IQ Intelligence Quotient MLPA Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification NST Nhiễm sắc thể OD Optical density PAH Phenylalanine hydroxylase PCR Polymerase Chain Reaction PKU Phenylketonuria PMS Phelan-McDermid QF-PCR Quantitative Flourescence-Polymerase Chain Reaction rfu Relative fluorescent unit RNA Ribonucleic acid SHPT Sinh học phân tử SRY Sex-determination region Y BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Chậm phát triển tâm thần Mental retardation Chậm phát triển trí tuệ Intellectual disability Thương số trí tuệ Intelligence Quotient Phản ứng chuỗi Polymerase Polymerase Chain Reaction 83 4.4.4 Hội chứng DiGeorge Theo nghiên cứu Luis F (2009) báo cáo trường hợp biến thể tương tự với đột biến lặp đoạn 0,4 Mb đột biến đoạn 1,1 Mb vị trí [33] Bệnh nhân có biểu đặc trưng hội chứng DiGeorge chậm phát triển trí tuệ, suy giảm miễn dịch, bất thường tim mạch Trong nghiên cứu phát trường hợp bệnh nhân hội chứng DiGeorge kĩ thuật MLPA 4.4.5 Hội chứng lặp đoạn 7q11.23 Hội chứng lặp đoạn 7q11.23 hội chứng di truyền gặp với tần suất 1/13.000-1/20.000 Bệnh gây lặp đoạn kích thước 1,5 ~ 1,8 Mb nhiễm sắc thể số Bệnh có triệu chứng tương đồng với hội chứng Williams Beuren gây đoạn nhiễm sắc thể số với bệnh lý tim mạch, thiểu trí tuệ, rối loạn lo âu, chậm nói [18] Trong nghiên cứu phát trường hợp bệnh nhân hội chứng lặp đoạn 7q11.23 kĩ thuật MLPA 4.5 Hội chứng NST X dễ gãy Theo Đại học Di truyền Y khoa Mỹ (ACMG), bất thường số lần lặp lại ba CGG chia làm mức độ đột biến hoàn toàn (>200 CGG), tiền đột biến (55-200 CGG) thể trung gian (45-54 CGG) Trong nghiên cứu chúng tôi, phân tích 99 mẫu kỹ thuật sinh học phân tử, chưa phát trường hợp đột biến hồn tồn gen FMR1 Điều cỡ mẫu chưa đủ lớn tập trung nghiên cứu đối tượng học sinh tiểu học, tỉ lệ đột biến hoàn toàn gen FMR1 dân số thấp Nghiên cứu Hà Thị Minh Thi (2008) [5] thực 23.195 đối tượng độ tuổi từ đến 16 phát có trường Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 84 hợp đột biến hoàn toàn Như vậy, nghiên cứu thực 9.508 đối tượng tập trung độ tuổi tiểu học (6-10 tuổi) việc chưa phát trường hợp đột biến hoàn toàn lý giải Bên cạnh đó, thiếu hợp tác gia đình học sinh nguyên nhân gây nên tình trạng mẫu, 250 học sinh nghi ngờ CPTTT có 181 học sinh tham gia khám lâm sàng, 109 học sinh chẩn đốn CPTTT có 99 em chấp thuận gia đình đồng ý cho lấy máu để xét nghiệm tìm nguyên nhân di truyền Điều gây khó khăn cho việc nghiên cứu Từ thấy rằng, việc tư vấn để tất đối tượng tham gia nghiên cứu người giám hộ hiểu ý nghĩa tầm quan trọng việc nghiên cứu yếu tố di truyền công việc cần thiết khó khăn Tuy nhiên, kết nghiên cứu phát trường hợp bất thường gen FMR1 thể tiền đột biến Thể không gây ảnh hưởng rõ ràng kiểu hình thể bất ổn định có nguy gây nên tình trạng đột biến cho hệ sau, cần quan tâm tầm soát kỹ Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu đề cập đến tần suất tỉ lệ thể tiền đột biến nên bàn luận tương đồng nghiên cứu với nghiên cứu trước Việt Nam Tuy nhiên, có nhiều nghiên cứu nước khu vực đề cập đến việc tầm soát tỉ lệ thể Với trường hợp khơng có bất thường số lần lặp lại CGG phần lớn số lần lặp lại CGG nghiên cứu 28 29 lần, Kết tương đồng với nước Châu Á Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Nhật Bản (số lần lặp lại CGG tập trung khoảng 27-30 lần) [16] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 85 4.6 Tƣ vấn di truyền Về phương diện di truyền, gia đình có bị CPTTT nguyên nhân di truyền có nguy cao có sinh thêm CPTTT, bố mẹ người lành có mang bất thường mức NST gen Những người bình thường họ người lành mang nhân tố gây bệnh (carrier) có nguy truyền bệnh cho hệ sau Nghiên cứu phát mơ tả hai nhóm ngun nhân quan trọng bất thường số lượng NST đột biến đoạn/lặp đoạn chiếm 11/99 bệnh nhân nghiên cứu Các phương pháp xét nghiệm để xác định nguyên nhân di truyền nghiên cứu có độ tin cậy cao sử dụng nước giới Từ kết nghiên cứu này, vấn đề cần nghiên cứu việc sàng lọc chẩn đoán trước sinh thai nhi bất thường số lượng NST, đoạn/lặp đoạn đột biến gen FMR1 Việc sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử giúp rút ngắn thời gian phân tích kết xét nghiệm tăng độ xác việc chẩn đoán trước sinh hội chứng CPTTT Bên cạnh đó, nghiên cứu cần thực tư vấn giáo dục đặc biệt cho trẻ độ tuổi tiểu học - lứa tuổi có đáp ứng tốt can thiệp sớm Hy vọng rằng, tương lai có điều kiện nghiên cứu hợp tác tốt nhằm giải tiếp tục vấn đề Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 86 KẾT LUẬN Qua trình khảo sát di truyền 99 trẻ CPTTT, có kết luận rút sau: Tỷ lệ chậm phát triển trí tuệ Tỷ lệ phát nguyên nhân rối loạn cấu trúc số lượng NST điển hình gây CPTTT nghiên cứu 12,1% (12/99) gồm bệnh nhân lệch bội, bệnh nhân có đột biến đoạn/lặp đoạn bệnh nhân Fragile X Kết nghiên cứu cho thấy nguyên nhân di truyền chiếm tỷ lệ đáng kể số nguyên nhân gây CPTTT Một số nguyên nhân di truyền chậm phát triển trí tuệ Nguyên nhân di truyền (bao gồm bất thường nhiễm sắc thể đột biến gen) chiếm 12,1% số trẻ CPTTT 2.1 Nguyên nhân bất thƣờng số lƣợng nhiễm sắc thể - Trong số bất thường NST, Hội chứng Down chiếm đa số (3/4 trường hợp) Phát bệnh nhân bị Klinefelter 2.2 Nguyên nhân đoạn/ lặp đoạn - Kết MLPA phân tích cho thấy bệnh nhân có đột biến đoạn/ lặp đoạn Sáu hội chứng di truyền xác định, bao gồm hội chứng Cri du chat, hội chứng Phelan-Mcdermid, hội chứng đoạn 1p36, hội chứng Wolf-Hirschhorn, hội chứng DiGeorge, hội chứng lặp đoạn 7q11.23 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 87 2.3 Đột biến gen FMR1 (Hội chứng NST X dễ gãy) - Phát bệnh nhân Fragile X phương pháp QF-PCR 2.4 Bệnh PKU Nghiên cứu chưa phát trường hợp mắc bệnh PKU số trẻ CPTTT Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 88 KIẾN NGHỊ Từ kết đề tài nghiên cứu này, số khuyến nghị đề xuất sau: 1) Phát triển kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân chậm phát triển trí tuệ, nguyên nhân di truyền để tạo sở tư vấn cho gia đình có nguy sinh chậm phát triển trí tuệ 2) Triển khai xét nghiệm chẩn đoán sàng lọc trước sinh thai nhi bất thường để ngăn ngừa trường hợp sinh bị chậm phát triển trí tuệ 3) Cần phổ biến kiến thức phát sớm thái độ xử trí trẻ chậm phát triển trí tuệ cho nhân viên y tế sở bậc phụ huynh 4) Từng bước phát triển hệ thống hỗ trợ can thiệp sớm cho trẻ chậm phát triển trí tuệ nhằm tạo điều kiện cho phát triển tối đa chức trí tuệ khả thích ứng sống xã hội trẻ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tài liệu tham khảo Tiếng Việt Đặng Trần Duệ, Lê Mỹ, Lê Ngọc Bình cs (2004), “Nghiên cứu bước đầu dịch tễ học sinh bệnh học bệnh đần độn lưu hành Việt Nam”, Một số cơng trình nghiên cứu khoa học tiêu biểu dự án quốc gia thực bệnh viện Nội Tiết năm 1969-2003, Nhà xuất Y học, tr 61-66 Phan Thị Hoan (2001), Nghiên cứu tần suất tính chất di truyền số dị tật bẩm sinh số nhóm dân cư miền Bắc Việt Nam Nguyễn Đức Khoa, Lê Cự Linh, Nguyễn Thị Minh Thủy (2007), “Yếu tố nguy gây chậm phát triển tâm thần trẻ từ đến 16 tuổi thị xã ng Bí, tỉnh Quảng Ninh”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 50(4), tr 159-164 Trần Viết Nghị, Nguyễn Viết Thiêm, Nguyễn Minh Tuấn cs (2002), “Dịch tễ lâm sàng chậm phát triển tâm thần phường Gia Sàng - thành phố Thái Nguyên”, Tạp chí Y học Việt Nam, tr 26-30 Hà Thị Minh Thi (2008), Nghiên cứu tần suất số nguyên nhân di truyền trẻ chậm phát triển tâm thần thành phố Huế, Đại học Y Hà Nội Trần Thị Lệ Thu (2002), Đại cương giáo dục đặc biệt cho trẻ chậm phát triển trí tuệ, Nhà xuất Đại Học Quốc gia Hà Nội Phạm Quang Vinh, Ngô Quang Huy (2006), “Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể bệnh nhân chậm phát triển trí tuệ, thể chất Viện Huyết học truyền máu trung ương từ 1997-2005”, Tạp chí Y học thực hành, số 545, tr 105108 Tiếng Anh Adler-Abramovich, Lihi, et al (2012), "Phenylalanine assembly into toxic fibrils suggests amyloid etiology in phenylketonuria", Nature chemical biology, 8(8), pp 701-706 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ageranioti-Belanger, Stacey, et al (2012), "Behaviour disorders in children with an intellectual disability", Paediatrics & child health, 17(2), p 84 10 Ahn, Joo Wook, et al (2007), "Detection of subtelomere imbalance using MLPA: validation, development of an analysis protocol, and application in a diagnostic centre", BMC medical genetics, 8(1), p 11 Allen, Emily Graves, et al (2009), "Maternal age and risk for trisomy 21 assessed by the origin of chromosome nondisjunction: a report from the Atlanta and National Down Syndrome Projects", Human genetics, 125(1), pp 41-52 12 Antonarakis, Stylianos E, et al (2004), "Chromosome 21 and down syndrome: from genomics to pathophysiology", Nature reviews genetics, 5(10), pp 725-738 13 Baralle, Diana (2001), "Chromosomal aberrations, subtelomeric defects, and mental retardation", The Lancet, 358(9275), pp 7-8 14 Batshaw, Mark L (2002), "Children with disabilities" 15 Battaglia, Agatino (2013), "1p36 deletion syndrome" 16 Battaglia, Agatino and Carey, John C (2003), "Diagnostic evaluation of developmental delay/mental retardation: An overview", American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, Wiley Online Library, pp 3-14 17 Behjati, Farkhondeh, et al (2013), "Identification of chromosome abnormalities in subtelomeric regions using Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA) Technique in 100 Iranian patients with idiopathic mental retardation", Iranian Red Crescent Medical Journal, 15(10) 18 Berg, Jonathan S, et al (2007), "Speech delay and autism spectrum behaviors are frequently associated with duplication of the 7q11 23 WilliamsBeuren syndrome region", Genetics in Medicine, 9(7), pp 427-441 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 19 Bergemann, Andrew D, Cole, Francesca, and Hirschhorn, Kurt (2005), "The etiology of Wolf–Hirschhorn syndrome", Trends in genetics, 21(3), pp 188195 20 Boat, Thomas F and Wu, Joel T (2015), Mental disorders and disabilities among low-income children, National Academies Press 21.Camfield, Carol and Camfield, Peter (2007), "Preventable and unpreventable causes of childhood-onset epilepsy plus mental retardation", Pediatrics, 120(1), pp e52-e55 22.CARULLA, LUIS SALVADOR, et al (2011), "Intellectual developmental disorders: towards a new name, definition and framework for “mental retardation/intellectual disability” in ICD‐11", World Psychiatry, 10(3), pp 175-180 23 Chapman, Robin S and Hesketh, Linda J (2000), "Behavioral phenotype of individuals with Down syndrome", Mental retardation and developmental disabilities research reviews, 6(2), pp 84-95 24 Christianson, AL, et al (2002), "Children with intellectual disability in rural South Africa: prevalence and associated disability", Journal of Intellectual Disability Research, 46(2), pp 179-186 25 Chudley, Albert E and Hagerman, Randi J (1987), "Fragile X syndrome", The Journal of pediatrics, 110(6), pp 821-831 26 Costales, Jesse L and Kolevzon, Alexander (2015), "Phelan–McDermid Syndrome and SHANK3: Implications for Treatment", Neurotherapeutics, 12(3), pp 620-630 27 Croen, Lisa A, Grether, Judith K, and Selvin, Steve (2001), "The epidemiology of mental retardation of unknown cause", Pediatrics, 107(6), pp e86e86 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 28 Desai, Sindoor S (1997), "Down syndrome: a review of the literature", Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology, 84(3), pp 279-285 29 Drew, Clifford J, Logan, Don R, and Hardman, Michael L (1984), Mental retardation: A life cycle approach, Times Mirror Magazine 30 Durkin, Maureen S, Hasan, ZM, and Hasan, KZ (1998), "Prevalence and correlates of mental retardation among children in Karachi, Pakistan", American journal of epidemiology, 147(3), pp 281-288 31 Dykens, Elisabeth M, Hodapp, Robert M, and Finucane, Brenda M (2000), Genetics and mental retardation syndromes: A new look at behavior and interventions, Paul H Brookes Publishing 32 El Hazmi, MAF, et al (2003), "Prevalence of mental retardation among children in Saudi Arabia" 33 Fernández, Luis, et al (2009), "A deletion and a duplication in distal 22q11 deletion syndrome region Clinical implications and review", BMC medical genetics, 10(1), p 34 Fernell, Elisabeth (1996), "Mild mental retardation in schoolchildren in a Swedish suburban municipality: prevalence and diagnostic aspects", Acta Paediatrica, 85(5), pp 584-588 35.Fombonne, Eric (2009), "Epidemiology of pervasive developmental disorders", Pediatric research, 65(6), pp 591-598 36 Fry, Michael and Loeb, Lawrence A (1994), "The fragile X syndrome d (CGG) n nucleotide repeats form a stable tetrahelical structure", Proceedings of the National Academy of Sciences, 91(11), pp 4950-4954 37 Fu, Ying-Hui, et al (1991), "Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox", Cell, 67(6), pp 1047-1058 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 38 Garber, Kathryn B, Visootsak, Jeannie, and Warren, Stephen T (2008), "Fragile X syndrome", European Journal of Human Genetics, 16(6), pp 666-672 39 Gardner, RJM and Sutherland, GR (2004), "Down syndrome, other full aneuploidies, and polyploidy", Chromosome abnormalities and genetic counseling, pp 249-263 40.Genuis, Stephen J (2008), "Toxic causes of mental illness are overlooked", Neurotoxicology, 29(6), pp 1147-1149 41 Ghosh, Kanjaksha and Gorakshakar, Ajit (2009), "Genetics of autism and mental retardation: A spoonful from the sea!", Indian journal of human genetics, 15(3), p 85 42 Gustavson, Karl‐Henrik (2005), "Prevalence and aetiology of congenital birth defects, infant mortality and mental retardation in Lahore, Pakistan: a prospective cohort study", Acta Paediatrica, 94(6), pp 769-774 43 Haveman, Meindert, et al (1997), "Differences in service needs, time demands, and caregiving burden among parents of persons with mental retardation across the life cycle", Family Relations, pp 417-425 44 Herman, James G, et al (1996), "Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands", Proceedings of the National Academy of Sciences, 93(18), pp 9821-9826 45.Heward, William L (2009), Exceptional children: An introduction to special education, Pearson College Div 46 Hou, J‐W, Wang, T‐R, and Chuang, S‐M (1998), "An epidemiological and aetiological study of children with intellectual disability in Taiwan", Journal of Intellectual Disability Research, 42(2), pp 137-143 47 Huang, Jichong, et al (2016), "Prenatal, Perinatal and Neonatal Risk Factors for Intellectual Disability: A Systemic Review and Meta-Analysis", PloS one, 11(4), p e0153655 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 48.Jacquemont, Sébastien, et al (2003), "Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome: molecular, clinical, and neuroimaging correlates", The American Journal of Human Genetics, 72(4), pp 869-878 49 Jin, Peng and Warren, Stephen T (2000), "Understanding the molecular basis of fragile X syndrome", Human molecular genetics, 9(6), pp 901-908 50 Jorde, LB, et al (2003), "Medical Genetics, Mosby, St", Louis, MO, pp 107-135 51.Katz, Gregorio and Lazcano-Ponce, Eduardo (2008), "Intellectual disability: definition, etiological factors, classification, diagnosis, treatment and prognosis", salud pública de méxico, 50, pp s132-s141 52 Kaufman, Liana, Ayub, Muhammad, and Vincent, John B (2010), "The genetic basis of non-syndromic intellectual disability: a review", Journal of neurodevelopmental disorders, 2(4), p 182 53 Kaufmann, Walter E and Reiss, Allan L (1999), "Molecular and cellular genetics of fragile X syndrome", American journal of medical genetics, 88(1), pp 11-24 54 Koriakin, Taylor A, et al (2013), "Classification of intellectual disability using the Wechsler Intelligence Scale for children: Full scale IQ or general abilities index?", Developmental Medicine & Child Neurology, 55(9), pp 840-845 55 MacIntyre, DJ, et al (2003), "Chromosomal abnormalities and mental illness", Molecular psychiatry, 8(3), pp 275-287 56 Macpherson, J and Sawyer, H (2005), "Practice Guidelines for molecular diagnosis of Fragile X Syndrome", Clinical Molecular Genetics Society (CMGS) workshop 57.Macrocephaly, Fragile X Syndrome (2012), "FRAGILE X SYNDROME", Atlas of X-Linked Intellectual Disability Syndromes, p 89 58 Matilainen, R, et al (1995), "A population‐based study on the causes of mild and severe mental retardation", Acta Paediatrica, 84(3), pp 261-266 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 59 Mitchell, John J, Trakadis, Yannis J, and Scriver, Charles R (2011), "Phenylalanine hydroxylase deficiency", Genetics in Medicine, 13(8), pp 697-707 60 Nandhagopal, R and Udayakumar, AM (2014), "Cri-du-chat syndrome", The Indian journal of medical research, 140(4), p 570 61.O'Donnell, William T and Warren, Stephen T (2002), "A decade of molecular studies of fragile X syndrome", Annual review of neuroscience, 25(1), pp 315-338 62.Olley, JG and Baroff, GS (1999), "Psychiatric Disorders in Mental Retardation", Mental retardation: nature, cause, and management, 3rd edn Philadelphia, Brunner/Mazel, pp 396-431 63.Organization, World Health (2004), International statistical classification of diseases and related health problems, Vol 1, World Health Organization 64 Palmer, Emma, et al (2014), "Changing interpretation of chromosomal microarray over time in a community cohort with intellectual disability", American Journal of Medical Genetics Part A, 164(2), pp 377-385 65 Pandey, UB, Phadke, SR, and Mittal, B (2004), "Molecular diagnosis and genetic counseling for fragile X mental retardation", Neurology India, 52(1), p 36 66 Paul, Diane B and Brosco, Jeffrey P (2013), The PKU paradox: A short history of a genetic disease, JHU Press 67 Pey, Angel L, et al (2003), "Phenylketonuria: genotype–phenotype correlations based on expression analysis of structural and functional mutations in PAH", Human mutation, 21(4), pp 370-378 68 Psychiatric, Amencan (1994), "kssociation Diagnostic and Statistical Manual of Menml Disorders (DSMqV) Washing-ton", DC: American Psychiatric" Association, 143 69 Reschly, Daniel J, Myers, Tracy G, and Hartel, Christine R (2002), Mental retardation: Determining eligibility for social security benefits, National Academies Press Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 70 Rodríguez-Revenga, Bodi L, Madrigal-Bajo, I, and Mila-Racasens, M (2006), "[Genetic mental retardation]", Revista de neurologia, 43, pp S181-6 71.Ropers, H-Hilger and Hamel, Ben CJ (2005), "X-linked mental retardation", Nature Reviews Genetics, 6(1), pp 46-57 72 Santos, CB, et al (2000), "Chromosomal investigations in patients with mental retardation and/or congenital malformations", Genetics and Molecular Biology, 23(4), pp 703-707 73.Saxena, Shekhar, Jane-Llopis, E, and Hosman, Clemens (2006), "Prevention of mental and behavioural disorders: implications for policy and practice", Organization (WHO), 1, p 74 Sireteanu, Adriana, et al (2014), "Detection of chromosomal imbalances using combined MLPA kits in patients with syndromic intellectual disability", Romanian Review of Laboratory Medicine, 22(2), pp 157-164 75 Sonnander, K and Claesson, M (1997), "Classification, prevalence, prevention and rehabilitation of intellectual disability: an overview of research in the People's Republic of China", Journal of Intellectual Disability Research, 41(2), pp 180-192 76 Stegmann, APA, Jonker, LMH, and Engelen, JJM (2008), "Prospective screening of patients with unexplained mental retardation using subtelomeric MLPA strongly increases the detection rate of cryptic unbalanced chromosomal rearrangements", European journal of medical genetics, 51(2), pp 93-105 77 Strømme, P and Valvatne, K (1998), "Mental retardation in Norway: prevalence and sub‐classification in a cohort of 30 037 children born between 1980 and 1985", Acta Paediatrica, 87(3), pp 291-296 78 Strømme, Petter (2005), "ARX and other single genes in X-linked mental retardation: revisiting a population-based study", Journal of Pediatric Neurology, 3(02), pp 121-122 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 79 Tartaglia, Nicole R, et al (2010), "A review of trisomy X (47, XXX)", Orphanet journal of rare diseases, 5(1), p 80 Tassone, Flora, et al (2000), "Elevated levels of FMR1 mRNA in carrier males: a new mechanism of involvement in the fragile-X syndrome", The American Journal of Human Genetics, 66(1), pp 6-15 81 Terracciano, Alessandra, Chiurazzi, Pietro, and Neri, Giovanni (2005), "Fragile X syndrome", American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, Wiley Online Library, pp 32-37 82 Thapar, Anita, et al (1994), "The genetics of mental retardation", The British Journal of Psychiatry, 164(6), pp 747-758 83 Wang, Jin-Chen C (1999), "Autosomal aneuploidy", The principles of clinical cytogenetics, Springer, pp 157-190 84.Waters, Paula J (2003), "How PAH gene mutations cause hyper‐phenylalaninemia and why mechanism matters: Insights from in vitro expression", Human mutation, 21(4), pp 357-369 85.Wellesley, Diana, Hockey, Athel, and Stanley, Fiona (1991), "THE AETIOLOGY OF INTELLECTUAL DISABILITY IN WESTERN AUSTRALIA: A COMMUNITY‐BASED STUDY", Developmental Medicine & Child Neurology, 33(11), pp 963-973 86 Williams, Robin A, Mamotte, Cyril DS, and Burnett, John R (2008), "Phenylketonuria: an inborn error of phenylalanine metabolism", metabolism, 12, p 13 87 Wu, Ye, et al (2010), "Submicroscopic subtelomeric aberrations in Chinese patients with unexplained developmental delay/mental retardation", BMC medical genetics, 11(1), p Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... đề tài ? ?Khảo sát bất thƣờng nhiễm sắc thể gây chậm phát triển trí tuệ kỹ thuật sinh học phân tử? ?? 3 Xác định bất thường nhiễm sắc thể (NST) gây chậm phát triển trí tuệ học sinh tiểu học Thành... ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - ĐINH QUỐC LONG KHẢO SÁT BẤT THƢỜNG NHIỄM SẮC THỂ GÂY CHẬM PHÁT TRIỂN TRÍ TUỆ BẰNG CÁC KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC... Minh kỹ thuật sinh học phân tử 1) Khảo sát bất thường số lượng cấu trúc NST gây CPTTT học sinh tiểu học trường địa bàn thành phố Hồ Chí Minh kỹ thuật sinh học phân tử (SHPT) 2) Xác định tỷ lệ bất