Xây dựng quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin và hai chất chuyển hóa ortho hydroxy atorvastatin, para hydroxy atorvastatin trong huyết tương người bằng kỹ thuật lc ms ms

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN CẢNH THU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA ORTHO-HYDROXY ATORVASTATIN, PARA-HYDROXY ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC-MS/MS LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN CẢNH THU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA ORTHO-HYDROXY ATORVASTATIN, PARA-HYDROXY ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC-MS/MS LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất Mã số: 60 72 04 10 Hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN Thành phố Hồ Chí Minh – 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Cảnh Thu ii Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2015 – 2017 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 60 72 04 10 XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA ORTHO-HYDROXY ATORVASTATIN, PARA-HYDROXY ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC-MS/MS Nguyễn Cảnh Thu Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn Từ khóa: LC-MS/MS, amlodipin, atorvastatin, ortho-hydroxy atorvastatin, para-hydroxy atorvastatin Mở đầu: Các dạng thuốc kết hợp amlodipin atorvastatin sử dụng để điều trị huyết áp cao, đau thắt ngực, giảm nguy đột quỵ biến chứng tim mạch Trên giới có số cơng trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin chất chuyển hóa dịch sinh học kỹ thuật khác Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nước cơng bố quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa atorvastatin huyết tương người Do đó, đề tài thực với mục tiêu xây dựng quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa ortho-hydroxy atorvastatin, para-hydroxy atorvastatin huyết tương người kỹ thuật LC-MS/MS để ứng dụng nghiên cứu sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học chế phẩm chứa amlodipin atorvastatin Đối tượng & Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Các mẫu huyết tương người chứa hỗn hợp amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa ortho-hydroxy atorvastatin, para-hydroxy atorvastatin Phương pháp nghiên cứu: Mẫu huyết tương giả lập chứa chất phân tích chuẩn nội rosuvastatin xử lý phương pháp tủa protein với methanol, acetonitril, chiết lỏng-lỏng với tert-butyl methyl ether, ethyl acetat Mẫu sau xử lý định lượng kỹ thuật LC-MS/MS Sau cùng, quy trình định lượng thẩm định theo hướng dẫn FDA EMA thẩm định phương pháp phân tích dịch sinh học Kết quả: Đã xây dựng quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa atorvastatin huyết tương người kỹ thuật LC-MS/MS Phương pháp chiết lỏng-lỏng với hỗn hợp tert-butyl methyl ether ethyl acetat (50:50) cho hiệu suất chiết 75% Điều kiện sắc ký bao gồm cột Gemini C18 (150 x mm; µm), pha động acetonitril đệm amoni acetat 10 mM, pH 3,5 (52:48) Qui trình thẩm định đạt u cầu chung qui trình phân tích mẫu dịch sinh học Kết luận: Đã xây dựng quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa atorvastatin huyết tương người kỹ thuật LC-MS/MS Qui trình ứng dụng để đánh giá tương đương sinh học chế phẩm chứa amlodipin atorvastatin Master’s Thesis – Academic course: 2015 – 2017 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 60 72 04 10 DEVELOPMENT OF A LC-MS/MS METHOD FOR SIMULTANEOUS DETERMINATION OF AMLODIPINE, ATORVASTATIN AND ITS ORTHO-HYDROXY ATORVASTATIN AND PARA-HYDROXY ATORVASTATIN METABOLITES IN HUMAN PLASMA Nguyen Canh Thu Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan Keywords: LC-MS/MS, amlodipine, atorvastatin, ortho-hydroxy atorvastatin, parahydroxy atorvastatin Introduction: The combination drugs of amlodipine and atorvastatin are being used to treat hypertension, angina, to lower the risk of stroke, and cardiovascular complication There have been several studies on simultaneous quantitative determination of amlodipine, atorvastatin and its metabolites in biological fluids by various techniques However, there have been no published local studies on quantitative procedure for amlodipine, atorvastatin, and metabolites so far Therefore, the aim of this study was to develop a simultaneous quantitative procedure of amlodipine, atorvastatin and two metabolites orthohydroxy atorvastatin, para-hydroxy atorvastatin in human plasma by LC-MS/MS that can be applied for bioavailability study and bioequivalence assessment of the pharmaceuticals containing amlodipine and atorvastatin Materials and methods: Object of study: Human plasma samples containing the mixture of amlodipine, atorvastatin and two metabolites ortho-hydroxy atorvastatin and parahydroxy atorvastatin Methods of study: Human plasma samples containing the analytes and rosuvastatin as internal standard, was treated by protein precipitation with methanol, acetonitrile or liquid-liquid extraction with tert-butyl methyl ether and ethyl acetate The extracted samples was then determined by LC-MS/MS Finally, the assay procedure was validated on the basis of guideline on bioanalytical method validation by FDA and EMA Results: The procedure for simultaneous assay of amlodipine, atorvastatin and its metabolites in human plasma by LC-MS/MS was developed Liquid-liquid extraction method with a mixture of tert-butyl methyl ether and ethyl acetate (50:50) used as the extractant, which gave extraction recovery of above 75% The chromatographic separation was achieved on a Gemini C18 (150 x mm; µm) column with the mobile phase containing acetonitrile and ammonium acetate buffer 10 mM, pH 3.5 (52:48) The procedure was successfully validated with general recommendations for a bioanalytical procedure Conclusion: The procedure for simultaneous assay of amlodipine, atorvastatin with two metabolites in human plasma by LC-MS/MS was developed The procedure can be applied for bioequivalence assessement of combination products containing amlodpine and atorvastatin MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA i LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ AMLODIPIN .3 1.2 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN 1.3 TỔNG QUAN VỀ SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ LC-MS/MS 1.4 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG THUỐC TRONG DỊCH SINH HỌC THEO HƯỚNG DẪN US-FDA VÀ EMA 14 1.5 TỔNG QUAN CÁC CƠNG TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN VÀ ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI 19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU - ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN KHỐI PHỔ 33 3.2 KHẢO SÁT CHẤT CHUẨN NỘI 34 3.3 KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN SẮC KÝ 35 3.4 KHẢO SÁT QUY TRÌNH XỬ LÝ MẪU 40 3.5 XÁC ĐỊNH KHOẢNG NỒNG ĐỘ ĐỊNH LƯỢNG 46 iii 3.6 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ĐỊNH LƯỢNG AM, AT, OAT, P-AT TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG LC-MS/MS 46 3.7 DỰ THẢO QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA O-AT, P-AT TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC-MS/MS .55 CHƯƠNG BÀN LUẬN .59 4.1 KỸ THUẬT PHÂN TÍCH ÁP DỤNG CHO QUY TRÌNH 59 4.2 QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG AM, AT, O-AT, P-AT TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI 59 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 5.1 KẾT LUẬN 64 5.2 KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Từ gốc Ý nghĩa ACN Acetonitrile AM Amlodipine AT Atorvastatin o-AT Ortho-hydroxy atorvastatin p-AT Para-hydroxy atorvastatin BLK Blank Mẫu trắng Bộ Y Tế BYT Cmax Maximum plasma concentration Nồng độ đỉnh huyết tương CC Calibration curve Đường chuẩn Công thức phân tử CTPT CV Coefficient of variation Hệ số phân tán EMA European Medicines Agency Cơ quan Dược phẩm châu Âu EA Ethyl acetate US-FDA United States - Food & Drug Administration Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HQC High quality control Kiểm chứng nồng độ cao IS Internal standard Chuẩn nội Khối lượng phân tử KLPT v LC-MS/MS Liquid chromatography - tandem mass spectrometry Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ LLE Liquid-liquid extraction Chiết lỏng-lỏng LLOQ Lower limit of quantitation Giới hạn định lượng LOD Limit of detection Giới hạn phát LQC Low quality control Kiểm chứng nồng độ thấp MF Matrix Factor Hệ số ảnh hưởng mẫu MQC Medium quality control Kiểm chứng nồng độ trung bình Phương trình hồi quy PTHQ ULOQ Upper Limit of Quantitation Giới hạn định lượng RP Reverse phase Pha đảo RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối RSU Rosuvasatin SD Standard deviation Độ lệch chuẩn TB Trung bình TBE Tert-butyl methyl ether tR Retention time Thời gian lưu Tiêu chuẩn sở TCCS vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 So sánh hướng dẫn US-FDA EMA 19 Bảng 1.2 Nồng độ tối đa (Cmax) AM, AT, o-AT, p-AT huyết tương người theo tài liệu tham khảo 22 Bảng 1.3 Tóm tắt quy trình định lượng đồng thời amlodipin atorvastatin huyết tương người 23 Bảng 2.1 Dung mơi hóa chất sử dụng nghiên cứu 25 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 25 Bảng 2.3 Chuẩn bị dung dịch chuẩn gốc 26 Bảng 2.4 Cách pha hỗn hợp chuẩn 26 Bảng 2.5 Nồng độ lý thuyết thuốc huyết tương người 29 Bảng 3.1 So sánh hiệu suất chiết với dung môi tủa protein 41 Bảng 3.2 Kết khảo sát dung môi chiết 42 Bảng 3.3 Kết khảo sát tỉ lệ hỗn hợp dung môi chiết 43 Bảng 3.4 Kết khảo sát nồng độ H3PO4 thêm vào 43 Bảng 3.5 Kết khảo sát số lần chiết 44 Bảng 3.6 Nồng độ lý thuyết thuốc huyết tương 46 Bảng 3.7 Kiểm tra tính phù hợp hệ thống 46 Bảng 3.8 Kết xác định tính đặc hiệu 47 Bảng 3.9 Mối tương quan giá trị nồng độ tỷ số diện tích pic (S/SIS) 48 Bảng 3.10 Kết khảo sát tính tương thích phương trình hồi quy ý nghĩa hệ số phương trình hồi quy 49 Bảng 3.11 Kết kháo sát độ độ xác ngày ngày 50 Bảng 3.12 Tỷ lệ thu hồi chất phân tích huyết tương người (n = 6) 51 Bảng 3.13 Kết khảo sát độ ổn định chất phân tích huyết tương người (n=6) 52 vii Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM AT AM p-AT Phụ lục 3: Dữ liệu 20% thẩm định quy trình định lượng AM, AT, o-AT, p-AT huyết tương người Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-4 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-5 AT AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-6 AT AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM M p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-7 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-8 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PL-9 AT AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-10 Ghi rõ nguồn trích dẫn AT AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-11 Ghi rõ nguồn trích dẫn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-12 Ghi rõ nguồn trích dẫn AT AM p-AT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ID#1 Compound Name: o-atorvastatin m/z: 575.25>440.30 Data File SST-1.lcd SST-2.lcd SE-B1.lcd SE-B5.lcd SE-LL1 lcd SE-LL4 lcd D1-B1.lcd D1-B2.lcd D1-S08.lcd D1-S09.lcd D1-S10.lcd D1-LL1 lcd D1-LL2 lcd D1-L1.lcd D1-M1.lcd D1-M2.lcd D1-H1.lcd D1-H2.lcd D1-H3.lcd STA-6H-L1.lcd STA-6H-L2.lcd CR-U1.lcd CR-B1.lcd STA-MP-Mint-1.lcd STA-MP-Mint-2.lcd STA-MP-M-6h-1.lcd D2-B1.lcd D2-B2.lcd D2-Z.lcd D2-S05.lcd D2-S06.lcd D2-LL1.lcd D2-M1.lcd D2-H1.lcd STA-24H-L01.lcd STA-24H-H01.lcd STA-24H-H02.lcd D3-B1.lcd D3-B2.lcd D3-S04.lcd D3-S05.lcd D3-LL3.lcd D3-LL4 lcd D3-L1.lcd D3-M1.lcd D3-M2.lcd D3-H5.lcd D3-H6.lcd STA-FT-L03.lcd STA-FT-H01.lcd B1.lcd Sta-MP-35d-M1.lcd Sta-MP-35d-M2.lcd Sta-MP-35d-M3.lcd Sta-MP-Int-M3.lcd Sta-MP-Int-M4.lcd Sta-35d-L1.lcd Sta-35d-L2.lcd Sta-35d-H1.lcd Sta-35d-H2.lcd MP-L-Ma-1.lcd MP-H-Ma-1.lcd L-Ma-1.lcd L-Ma-2.lcd H-Ma-1.lcd H-Ma-2.lcd Ret Time 5.356 5.418 5.384 5.356 5.345 5.351 5.343 5.317 5.411 5.340 5.343 5.341 5.330 5.338 5.334 5.348 5.348 5.341 -5.331 5.334 5.336 -5.351 5.348 5.320 5.322 5.322 5.332 5.306 5.319 5.345 5.337 5.396 5.367 5.309 5.336 5.334 5.326 5.331 5.339 5.323 -5.443 5.437 5.441 5.444 5.437 5.449 5.445 5.435 5.430 5.420 5.439 5.453 5.432 5.428 5.430 5.369 0.885 0.047 Area 908806 894964 2237 2182 834203 1303830 1663929 1293 1290 4808 813117 790206 1256326 1245620 1236224 4504 4573 1509000 -845541 878404 870376 -206943 435634 2288 1216096 1942529 6638 1826067 1948118 71627 143351 1938 1878 4622 816277 775852 1355995 1220798 5807 1390461 -862189 841876 862039 846122 841380 3819 4547 1177526 1192507 5350 1583215 5738 6121 1621638 1620503 725799 87.229 633108 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-13 Ghi rõ nguồn trích dẫn Data Acquired 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/29/2017 Time Acquired 5:42:02 PM 5:54:32 PM 6:47:08 PM 7:22:09 PM 7:38:58 PM 8:05:19 PM 8:40:47 PM 8:49:31 PM 10:08:08 PM 10:16:54 PM 10:25:39 PM 10:32:59 PM 10:41:44 PM 11:26:51 PM 12:19:22 AM 12:28:09 AM 1:11:55 AM 1:20:39 AM 1:29:23 AM 2:13:02 AM 2:21:46 AM 4:06:37 AM 4:15:21 AM 5:51:32 AM 6:00:18 AM 6:44:01 AM 6:13:35 PM 6:22:21 PM 6:31:06 PM 7:14:48 PM 7:23:33 PM 8:06:35 PM 9:52:09 PM 10:44:34 PM 11:45:46 PM 12:38:14 AM 12:46:59 AM 3:01:27 PM 3:10:11 PM 3:53:49 PM 4:02:33 PM 5:10:28 PM 5:19:00 PM 5:45:39 PM 6:39:52 PM 6:48:35 PM 8:07:12 PM 8:15:57 PM 8:50:54 PM 9:25:52 PM 5:43:14 PM 4:42:02 PM 4:50:46 PM 4:59:31 PM 4:07:02 PM 4:15:47 PM 7:37:03 PM 7:45:50 PM 8:29:34 PM 8:38:18 PM 9:22:04 PM 10:14:31 PM 11:07:05 PM 11:15:49 PM 11:59:36 PM 12:08:21 AM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ID#2 Compound Name: p-atorvastatin m/z: 575.25>440.30 Data File SST-1.lcd SST-2.lcd SE-B1.lcd SE-B5.lcd SE-LL1 lcd SE-LL4 lcd D1-B1.lcd D1-B2.lcd D1-S08.lcd D1-S09.lcd D1-S10.lcd D1-LL1 lcd D1-LL2 lcd D1-L1.lcd D1-M1.lcd D1-M2.lcd D1-H1.lcd D1-H2.lcd D1-H3.lcd STA-6H-L1.lcd STA-6H-L2.lcd CR-U1.lcd CR-B1.lcd STA-MP-Mint-1.lcd STA-MP-Mint-2.lcd STA-MP-M-6h-1.lcd D2-B1.lcd D2-B2.lcd D2-Z.lcd D2-S05.lcd D2-S06.lcd D2-LL1.lcd D2-M1.lcd D2-H1.lcd STA-24H-L01.lcd STA-24H-H01.lcd STA-24H-H02.lcd D3-B1.lcd D3-B2.lcd D3-S04.lcd D3-S05.lcd D3-LL3.lcd D3-LL4 lcd D3-L1.lcd D3-M1.lcd D3-M2.lcd D3-H5.lcd D3-H6.lcd STA-FT-L03.lcd STA-FT-H01.lcd B1.lcd Sta-MP-35d-M1.lcd Sta-MP-35d-M2.lcd Sta-MP-35d-M3.lcd Sta-MP-Int-M3.lcd Sta-MP-Int-M4.lcd Sta-35d-L1.lcd Sta-35d-L2.lcd Sta-35d-H1.lcd Sta-35d-H2.lcd MP-L-Ma-1.lcd MP-H-Ma-1.lcd L-Ma-1.lcd L-Ma-2.lcd H-Ma-1.lcd H-Ma-2.lcd Ret Time 2.824 2.851 2.823 2.854 2.824 2.826 2.825 2.818 2.796 2.807 2.822 2.819 2.816 2.820 2.817 2.823 2.811 2.818 -2.814 2.817 2.817 -2.824 2.819 2.841 2.816 2.813 2.814 2.810 2.809 2.818 2.823 2.820 2.830 2.804 2.818 2.814 2.816 2.815 2.802 5.320 -2.841 2.839 2.842 2.838 2.841 2.835 2.842 2.836 2.833 2.837 2.836 2.840 2.844 2.830 2.833 2.870 11.734 0.337 Area 985693 974157 2441 2673 835968 1323311 1649266 1606 1215 5043 805951 790778 1205494 1271344 1271111 5053 4593 1626482 -921112 944538 957507 -199528 422714 2394 1228600 2055145 7246 1674983 1886090 78816 156268 2149 1816 5240 857334 807799 1394629 1292671 5236 1293498 -964708 960802 976444 958536 945976 5381 5492 1379955 1401919 6587 1849363 7179 7306 1846141 1849577 765870 86.784 664651 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-14 Ghi rõ nguồn trích dẫn Data Acquired 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/29/2017 Time Acquired 5:42:02 PM 5:54:32 PM 6:47:08 PM 7:22:09 PM 7:38:58 PM 8:05:19 PM 8:40:47 PM 8:49:31 PM 10:08:08 PM 10:16:54 PM 10:25:39 PM 10:32:59 PM 10:41:44 PM 11:26:51 PM 12:19:22 AM 12:28:09 AM 1:11:55 AM 1:20:39 AM 1:29:23 AM 2:13:02 AM 2:21:46 AM 4:06:37 AM 4:15:21 AM 5:51:32 AM 6:00:18 AM 6:44:01 AM 6:13:35 PM 6:22:21 PM 6:31:06 PM 7:14:48 PM 7:23:33 PM 8:06:35 PM 9:52:09 PM 10:44:34 PM 11:45:46 PM 12:38:14 AM 12:46:59 AM 3:01:27 PM 3:10:11 PM 3:53:49 PM 4:02:33 PM 5:10:28 PM 5:19:00 PM 5:45:39 PM 6:39:52 PM 6:48:35 PM 8:07:12 PM 8:15:57 PM 8:50:54 PM 9:25:52 PM 5:43:14 PM 4:42:02 PM 4:50:46 PM 4:59:31 PM 4:07:02 PM 4:15:47 PM 7:37:03 PM 7:45:50 PM 8:29:34 PM 8:38:18 PM 9:22:04 PM 10:14:31 PM 11:07:05 PM 11:15:49 PM 11:59:36 PM 12:08:21 AM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ID#3 Compound Name: Atorvastrain m/z: 559.30>440.20 Data File SST-1.lcd SST-2.lcd SE-B1.lcd SE-B5.lcd SE-LL1 lcd SE-LL4 lcd D1-B1.lcd D1-B2.lcd D1-S08.lcd D1-S09.lcd D1-S10.lcd D1-LL1 lcd D1-LL2 lcd D1-L1.lcd D1-M1.lcd D1-M2.lcd D1-H1.lcd D1-H2.lcd D1-H3.lcd STA-6H-L1.lcd STA-6H-L2.lcd CR-U1.lcd CR-B1.lcd STA-MP-Mint-1.lcd STA-MP-Mint-2.lcd STA-MP-M-6h-1.lcd D2-B1.lcd D2-B2.lcd D2-Z.lcd D2-S05.lcd D2-S06.lcd D2-LL1.lcd D2-M1.lcd D2-H1.lcd STA-24H-L01.lcd STA-24H-H01.lcd STA-24H-H02.lcd D3-B1.lcd D3-B2.lcd D3-S04.lcd D3-S05.lcd D3-LL3.lcd D3-LL4 lcd D3-L1.lcd D3-M1.lcd D3-M2.lcd D3-H5.lcd D3-H6.lcd STA-FT-L03.lcd STA-FT-H01.lcd B1.lcd Sta-MP-35d-M1.lcd Sta-MP-35d-M2.lcd Sta-MP-35d-M3.lcd Sta-MP-Int-M3.lcd Sta-MP-Int-M4.lcd Sta-35d-L1.lcd Sta-35d-L2.lcd Sta-35d-H1.lcd Sta-35d-H2.lcd MP-L-Ma-1.lcd MP-H-Ma-1.lcd L-Ma-1.lcd L-Ma-2.lcd H-Ma-1.lcd H-Ma-2.lcd Ret Time 6.314 6.392 6.341 6.243 6.301 6.305 6.307 6.262 6.302 6.327 6.297 6.289 6.284 6.284 6.280 6.266 6.312 6.289 -6.294 6.287 6.287 -6.296 6.280 6.339 6.268 6.269 6.267 6.253 6.260 6.283 6.293 6.277 6.313 6.250 6.290 6.289 6.272 6.276 6.256 6.269 -6.420 6.427 6.429 6.422 6.422 6.445 6.414 6.414 6.414 6.412 6.418 6.388 6.430 6.414 6.408 6.324 0.999 0.063 Area 1537242 1509915 3527 3397 1522594 2366012 2857708 2463 2843 8840 1211133 1477738 2179725 2378614 2245844 8580 8783 2498052 -1554480 1636369 1719695 -283614 622801 3288 1705016 2944149 9114 2660502 2954238 130336 248261 3114 3369 8277 1517787 1450981 2509608 2237520 10326 2512746 -1533459 1486299 1434196 1606861 1579878 5765 6294 1698764 1685798 7547 2205158 8219 7669 2218140 2213799 1204481 84.842 1021903 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-15 Ghi rõ nguồn trích dẫn Data Acquired 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/29/2017 Time Acquired 5:42:02 PM 5:54:32 PM 6:47:08 PM 7:22:09 PM 7:38:58 PM 8:05:19 PM 8:40:47 PM 8:49:31 PM 10:08:08 PM 10:16:54 PM 10:25:39 PM 10:32:59 PM 10:41:44 PM 11:26:51 PM 12:19:22 AM 12:28:09 AM 1:11:55 AM 1:20:39 AM 1:29:23 AM 2:13:02 AM 2:21:46 AM 4:06:37 AM 4:15:21 AM 5:51:32 AM 6:00:18 AM 6:44:01 AM 6:13:35 PM 6:22:21 PM 6:31:06 PM 7:14:48 PM 7:23:33 PM 8:06:35 PM 9:52:09 PM 10:44:34 PM 11:45:46 PM 12:38:14 AM 12:46:59 AM 3:01:27 PM 3:10:11 PM 3:53:49 PM 4:02:33 PM 5:10:28 PM 5:19:00 PM 5:45:39 PM 6:39:52 PM 6:48:35 PM 8:07:12 PM 8:15:57 PM 8:50:54 PM 9:25:52 PM 5:43:14 PM 4:42:02 PM 4:50:46 PM 4:59:31 PM 4:07:02 PM 4:15:47 PM 7:37:03 PM 7:45:50 PM 8:29:34 PM 8:38:18 PM 9:22:04 PM 10:14:31 PM 11:07:05 PM 11:15:49 PM 11:59:36 PM 12:08:21 AM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ID#4 Compound Name: Amlodipin m/z: 409.15>238.05 Data File SST-1.lcd SST-2.lcd SE-B1.lcd SE-B5.lcd SE-LL1 lcd SE-LL4 lcd D1-B1.lcd D1-B2.lcd D1-S08.lcd D1-S09.lcd D1-S10.lcd D1-LL1 lcd D1-LL2 lcd D1-L1.lcd D1-M1.lcd D1-M2.lcd D1-H1.lcd D1-H2.lcd D1-H3.lcd STA-6H-L1.lcd STA-6H-L2.lcd CR-U1.lcd CR-B1.lcd STA-MP-Mint-1.lcd STA-MP-Mint-2.lcd STA-MP-M-6h-1.lcd D2-B1.lcd D2-B2.lcd D2-Z.lcd D2-S05.lcd D2-S06.lcd D2-LL1.lcd D2-M1.lcd D2-H1.lcd STA-24H-L01.lcd STA-24H-H01.lcd STA-24H-H02.lcd D3-B1.lcd D3-B2.lcd D3-S04.lcd D3-S05.lcd D3-LL3.lcd D3-LL4 lcd D3-L1.lcd D3-M1.lcd D3-M2.lcd D3-H5.lcd D3-H6.lcd STA-FT-L03.lcd STA-FT-H01.lcd B1.lcd Sta-MP-35d-M1.lcd Sta-MP-35d-M2.lcd Sta-MP-35d-M3.lcd Sta-MP-Int-M3.lcd Sta-MP-Int-M4.lcd Sta-35d-L1.lcd Sta-35d-L2.lcd Sta-35d-H1.lcd Sta-35d-H2.lcd MP-L-Ma-1.lcd MP-H-Ma-1.lcd L-Ma-1.lcd L-Ma-2.lcd H-Ma-1.lcd H-Ma-2.lcd Ret Time 1.943 1.929 1.941 1.941 1.931 1.931 1.935 1.929 1.933 1.931 1.936 1.934 1.933 1.937 1.933 1.938 1.933 1.937 -1.940 1.940 1.942 1.956 1.956 -1.959 1.957 1.991 1.966 1.964 1.961 1.965 1.968 1.968 1.978 1.970 1.975 1.987 1.983 2.013 1.976 1.974 1.980 1.979 1.978 1.982 -1.918 1.918 1.918 1.925 1.924 1.901 1.908 1.902 1.899 1.912 1.908 1.905 1.905 1.896 1.898 1.944 1.438 0.028 Area 602761 688174 6106 6411 627143 968339 1205185 4037 3881 12855 611185 643413 941907 1003176 991134 11135 11623 1225282 -727723 813827 846812 10483 12163 -126268 272995 6263 724748 1208220 15796 1169244 1224836 11907 13166 76806 131577 6035 6232 13703 760984 747770 1169013 1035399 12113 1044357 -723582 734346 672901 743745 747345 9517 10177 773678 752716 13362 1032382 14332 14034 1098771 1126397 512194 89.493 458379 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-16 Ghi rõ nguồn trích dẫn Data Acquired 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/29/2017 Time Acquired 5:42:02 PM 5:54:32 PM 6:47:08 PM 7:22:09 PM 7:38:58 PM 8:05:19 PM 8:40:47 PM 8:49:31 PM 10:08:08 PM 10:16:54 PM 10:25:39 PM 10:32:59 PM 10:41:44 PM 11:26:51 PM 12:19:22 AM 12:28:09 AM 1:11:55 AM 1:20:39 AM 1:29:23 AM 2:13:02 AM 2:21:46 AM 4:06:37 AM 4:15:21 AM 5:51:32 AM 6:00:18 AM 6:44:01 AM 6:13:35 PM 6:22:21 PM 6:31:06 PM 7:14:48 PM 7:23:33 PM 8:06:35 PM 9:52:09 PM 10:44:34 PM 11:45:46 PM 12:38:14 AM 12:46:59 AM 3:01:27 PM 3:10:11 PM 3:53:49 PM 4:02:33 PM 5:10:28 PM 5:19:00 PM 5:45:39 PM 6:39:52 PM 6:48:35 PM 8:07:12 PM 8:15:57 PM 8:50:54 PM 9:25:52 PM 5:43:14 PM 4:42:02 PM 4:50:46 PM 4:59:31 PM 4:07:02 PM 4:15:47 PM 7:37:03 PM 7:45:50 PM 8:29:34 PM 8:38:18 PM 9:22:04 PM 10:14:31 PM 11:07:05 PM 11:15:49 PM 11:59:36 PM 12:08:21 AM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ID#5 Compound Name: Rosuvastatin m/z: 482.20>258.15 Data File SST-1.lcd SST-2.lcd SE-B1.lcd SE-B5.lcd SE-LL1 lcd SE-LL4 lcd D1-B1.lcd D1-B2.lcd D1-S08.lcd D1-S09.lcd D1-S10.lcd D1-LL1 lcd D1-LL2 lcd D1-L1.lcd D1-M1.lcd D1-M2.lcd D1-H1.lcd D1-H2.lcd D1-H3.lcd STA-6H-L1.lcd STA-6H-L2.lcd CR-U1.lcd CR-B1.lcd STA-MP-Mint-1.lcd STA-MP-Mint-2.lcd STA-MP-M-6h-1.lcd D2-B1.lcd D2-B2.lcd D2-Z.lcd D2-S05.lcd D2-S06.lcd D2-LL1.lcd D2-M1.lcd D2-H1.lcd STA-24H-L01.lcd STA-24H-H01.lcd STA-24H-H02.lcd D3-B1.lcd D3-B2.lcd D3-S04.lcd D3-S05.lcd D3-LL3.lcd D3-LL4 lcd D3-L1.lcd D3-M1.lcd D3-M2.lcd D3-H5.lcd D3-H6.lcd STA-FT-L03.lcd STA-FT-H01.lcd B1.lcd Sta-MP-35d-M1.lcd Sta-MP-35d-M2.lcd Sta-MP-35d-M3.lcd Sta-MP-Int-M3.lcd Sta-MP-Int-M4.lcd Sta-35d-L1.lcd Sta-35d-L2.lcd Sta-35d-H1.lcd Sta-35d-H2.lcd MP-L-Ma-1.lcd MP-H-Ma-1.lcd L-Ma-1.lcd L-Ma-2.lcd H-Ma-1.lcd H-Ma-2.lcd Ret Time 3.133 3.165 3.129 3.129 3.131 3.141 3.136 3.128 3.125 3.133 3.134 3.129 3.127 3.133 3.127 3.131 3.129 3.131 -3.125 3.125 3.124 3.130 3.131 3.124 3.122 3.119 3.119 3.116 3.112 3.113 3.124 3.131 3.120 3.119 3.115 3.121 3.115 3.118 3.121 3.115 3.112 -3.156 3.152 3.154 3.156 3.155 3.151 3.151 3.150 3.145 3.146 3.148 3.147 3.152 3.146 3.148 3.132 0.441 0.014 Area 216709 219240 238997 236514 204251 250793 210861 185540 186160 210752 207115 210219 195430 204417 215441 199529 204047 209791 -234156 224387 235628 210921 206180 213101 248024 222323 232842 231821 213318 232048 210291 209034 238675 256396 204505 228146 219555 227905 210079 231412 210533 -239694 243307 235587 213974 214216 200758 221487 216409 214471 234444 230729 246012 246834 245581 250777 221632 7.630 16910 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử PL-17 Ghi rõ nguồn trích dẫn Data Acquired 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/20/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/21/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 6/22/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/28/2017 7/29/2017 Time Acquired 5:42:02 PM 5:54:32 PM 6:47:08 PM 7:22:09 PM 7:38:58 PM 8:05:19 PM 8:40:47 PM 8:49:31 PM 10:08:08 PM 10:16:54 PM 10:25:39 PM 10:32:59 PM 10:41:44 PM 11:26:51 PM 12:19:22 AM 12:28:09 AM 1:11:55 AM 1:20:39 AM 1:29:23 AM 2:13:02 AM 2:21:46 AM 4:06:37 AM 4:15:21 AM 5:51:32 AM 6:00:18 AM 6:44:01 AM 6:13:35 PM 6:22:21 PM 6:31:06 PM 7:14:48 PM 7:23:33 PM 8:06:35 PM 9:52:09 PM 10:44:34 PM 11:45:46 PM 12:38:14 AM 12:46:59 AM 3:01:27 PM 3:10:11 PM 3:53:49 PM 4:02:33 PM 5:10:28 PM 5:19:00 PM 5:45:39 PM 6:39:52 PM 6:48:35 PM 8:07:12 PM 8:15:57 PM 8:50:54 PM 9:25:52 PM 5:43:14 PM 4:42:02 PM 4:50:46 PM 4:59:31 PM 4:07:02 PM 4:15:47 PM 7:37:03 PM 7:45:50 PM 8:29:34 PM 8:38:18 PM 9:22:04 PM 10:14:31 PM 11:07:05 PM 11:15:49 PM 11:59:36 PM 12:08:21 AM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn ... 10 XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA ORTHO- HYDROXY ATORVASTATIN, PARA -HYDROXY ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC- MS/ MS... tài “XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI AMLODIPIN, ATORVASTATIN VÀ HAI CHẤT CHUYỂN HÓA ORTHO- HYDROXY ATORVASTATIN, PARAHYDROXY ATORVASTATIN TRONG HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI BẰNG KỸ THUẬT LC- MS/ MS”... amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển hóa orthohydroxy atorvastatin, para -hydroxy atorvastatin huyết tương người - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời amlodipin, atorvastatin hai chất chuyển