Hiệu quả và chi phí thở khí nitric oxide ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI DPHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH -  - CAM NGỌC PHƢỢNG HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ THỞ KHÍ NITRIC OXIDE Ở TRẺ SƠ SINH SUY HÔ HẤP NẶNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -  - CAM NGỌC PHƢỢNG HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ THỞ KHÍ NITRIC OXIDE Ở TRẺ SƠ SINH SUY HÔ HẤP NẶNG CHUYÊN NGÀNH : NHI – SƠ SINH MÃ SỐ : 62 72 16 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Vũ Minh Phúc PGS TS Phạm Thị Minh Hồng TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2014 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Ký tên Cam Ngọc Phượng MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Bảng đối chiếu từ chuyên môn Việt – Anh Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ Danh mục hình Trang ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Cơ sở sinh học phân tử cao áp phổi 1.2 Khí Nitric oxide 1.3 Áp dụng lâm sàng thở khí Nitric Oxide 27 1.4 Tác dụng phụ khí Nitric Oxide 38 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu………………… 55 3.2 Kết điều trị thở khí Nitric oxide 64 3.3 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng 70 3.4 Hậu thở NO ……… 72 3.5 Kết điều trị chung- Tỉ lệ tử vong, di chứng lúc 30 ngày tuổi… 75 3.6 Chi phí điều trị trung bình………………………………… 80 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu………………… 83 4.2 Kết điều trị thở NO 89 4.3 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng 92 4.4 Hậu thở NO ……… 96 4.5 Kết điều trị chung- Tỉ lệ tử vong, di chứng lúc 30 ngày tuổi… 97 4.6 Chi phí điều trị trung bình………………………………… 100 KẾT LUẬN 102 KIẾN NGHỊ 104 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ĐT Điều trị SA Siêu âm SHH Suy hô hấp SS Sơ sinh TBS Tim bẩm sinh TIẾNG ANH ALK Activin-like kinase type1 ALI Acute lung injury (Tổn thương phổi cấp) ARDS Acute respiratory distress syndrome (Hội chứng suy hô hấp cấp) ASQ Ages and Stages Questionaire ( Bộ câu hỏi tuổi giai đoạn) BMPR-II Bone morphogenetic protein type II receptor (Thụ thể protein tạo hình xương nhóm II) [Ca2+]I concentration of myoplasmic Ca2+ (Nồng độ Ca2+trong tương cơ) [Ca2+]in Intracellular Ca2+ concentration (Nồng độ Ca2+ nội bào) Ca2+ L channel L-type Ca2+ channel (Kênh Ca2+ loại L) Ca2+ T channel T-type Ca2+ channel (Kênh Ca2+ loại T) cAMP Adenosine 3',5' -cyclic monophosphate (Adenosine 3',5' monophosphate vòng) cGMP Guanosine 3',5' -cyclic monophosphate (Guanosine 3',5' monophosphate vòng) CI Confidence Interval (Khoảng tin cậy) Cl−Ca channel Ca2+ -activated Cl− channel (Kênh Cl− hoạt hóa Ca2+) ECMO Exchange Corporeal Membrane Oxygenation (Trao đổi oxy màng thể) EDRF Endothelium Derived Relaxing Factor (Yếu tố giãn mạch có nguồn gốc nội mô) eNOS endothelial Nitric oxide synthetase (Men tổng hợp Nitric Oxide nội mô) ERK Extracellular signal regulated kinases (Kinases điều hịa tín hiệu ngoại bào) FiO2 Fraction of inspired Oxygen (Phân suất Oxy khí hít vào) GSNO S-nitrosoglutathione 5-HT 5-hydroxytryptamine iNO Inhaled Nitric Oxide (Nitric Oxide hít vào) IP3 inositol 1,4,5 triphosphate IRAG IP3 receptor associated PKG substrate (Thụ thể IP3 kèm chất PKG) IP3 R channel IP3 -sensitive channel (Kênh IP3 nhạy cảm) K+ATP channel ATP-dependent K+ channel (Kênh K+ phụ thuộc ATP) K+Ca channel Ca2+ -dependent K+ channel (Kênh K+ phụ thuộc Ca2+) K+dr channel Delayed rectifier K+ channel (Kênh K+ chỉnh lưu muộn) K+ir channel Inward rectifier K+ channel (Kênh K+ chỉnh lưu hướng nội) MAP Mean Airway Pressure (Áp lực trung bình đường thở) MetHb MetHemoglobin MLCP myosin light chain phosphatase nicotinamide (myosin chuỗi nhẹ phosphatase) NADP adenine dinucleotide phosphate NNT Number need to treat (Số ca cần điều trị) NO Nitric oxide NOS Nitric Oxide Synthetase (Men tổng hợp Nitric Oxide) NTG Nitroglycerin OI Oxygenation Index (Chỉ số Oxy hóa máu) PaO2 Arterial Oxygen tension (Áp suất phần Oxy máu động mạch) PAOP Pulmonary artery occlusion pressure (Áp lực động mạch phổi bít) ODQ H-(1,2,4) oxadiazole (4,3-a) quinoxallinone PDGF Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) PEEP Positive end expiratory pressure (Áp lực dương cuối kỳ thở ra) PKA cAMP-dependent protein kinase (protein kinase phụ thuộc cAMP) PLC phospholipase C PPHN Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (Cao áp phổi tồn trẻ sơ sinh) ppm Parts per million (Phần triệu) PR Prevalence Risk (Tỷ số tỷ suất mắc) RR Relative risk (Nguy tương đối) RSNOs S-nitrosothiols RTK Receptor tyrosine kinases (Thụ thể tyrosine kinases) RyR channel Ryanodine-sensitive channel (Kênh nhạy cảm Ryanodine) SERCA Sarcoplasmic-endoplasmic reticulum Ca2+ -ATPase (Ca2+ ATPase lưới nội bào tương) sGC soluble guanylyl cyclase (guanylyl cyclase hòa tan) SIN-1 3-Morpholino-sydnonimine SMC Smooth muscle cell (Tế bào trơn) SNAP S-nitroso-N-acetylpenicillamine SN Sodium nitropruside SNC S-nitrosocysteine SOC channel store-operated channel Sarcoplasmic (Kênh điều hòa dự trữ) SR reticulum (Lưới tương) TIE2 Endothelial specific tyrosine kinase (tyrosine kinase nội mô đặc hiệu ) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Đặc điểm đồng phân NOS 11 Bảng 1.2 Kích thích thể dịch yếu tố vận mạch tế bào nội mô 19 Bảng 1.3 So sánh tỷ lệ tử vong nhu cầu ECMO nhóm thở khí NO so với nhóm chứng điều trị suy hô hấp trẻ đủ tháng gần đủ tháng 30 So sánh tỷ lệ tử vong nhóm thở NO nhóm chứng điều trị suy hô hấp trẻ sanh non 32 So sánh tỷ lệ tử vong nhóm thở NO so với nhóm chứng điều trị hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tổn thương phổi cấp trẻ em người lớn 37 Bảng 2.6 Phân loại giá trị biến số……………………………………… 48 Bảng 3.7 Đặc điểm dân số nghiên cứu…………………………………… 56 Bảng 3.8 Triệu chứng lâm sàng 57 Bảng 3.9 Phân bố hình ảnh Xquang ngực theo OI………………………… 57 Bảng 3.10 Giá trị OI………………………………………………………… 58 Bảng 3.11 Đặc điểm siêu âm tim màu 59 Bảng 3.12 Nguyên nhân suy hô hấp…………… 62 Bảng 3.13 Thay đổi khí máu động mạch, OI, dấu hiệu lâm sàng sau thở NO giờ………………………………………………………… 64 Bảng 3.14 Kết sau thở NO theo OI…………………………… 65 Bảng 3.15 Ba mức độ đáp ứng thở khí NO………………………………… 67 Bảng 3.16 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng 71 Bảng 3.17 Tỉ lệ tử vong theo trị số OI trước thở khí NO……………… 75 Bảng 3.18 Tỉ lệ tử vong theo mức độ đáp ứng thở khí NO………………… 75 Bảng 3.19 Chẩn đốn lâm sàng nguyên nhân suy hô hấp tử vong……… 76 Bảng 3.20 Di chứng lâu dài 77 Bảng 3.21 Tái khám thần kinh……………………………………………… 78 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 3.22 Kết chẩn đoán, điều trị tử vong dân số nghiên cứu… 79 Bảng 3.23 Chi phí điều trị trung bình cho bệnh nhi thở NO (Việt nam đồng)…………………………………………………………… 81 Bảng 4.24 Chỉ số hô hấp trước thở NO………………………………… 86 Bảng 4.25 Nguyên nhân suy hô hấp………………………………………… 88 Bảng 4.26 Hậu lâm sàng trước mắt……………………………………… 97 Bảng 4.27 Di chứng đến 12 tháng theo dõi 99 10 LÂM SÀNG Ở NHÓM THỞ NO ĐÁP ỨNG HỒN TỒN VÀ KHƠNG ĐÁP ỨNG Sau tách riêng trường hợp đáp ứng thở NO phần sống nhờ thở HFO, 46 trường hợp phân tích, gồm có 30 trẻ đáp ứng thở NO hồn tồn 16 trẻ khơng đáp ứng đáp ứng phần tử vong 3.3.1 Nguyên nhân suy hô hấp nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn không đáp ứng Trẻ bị bệnh màng trong, cao áp phổi nguyên phát có khả đáp ứng thở NO tốt trẻ nhiễm khuẩn huyết (Fisher p = 0,039, tỷ số chênh odds ratio 1,412 với 95% khoảng tin cậy khoảng 1,067 đến 1,867) 3.3.2 Ngày tuổi lúc bắt đầu thở NO nhóm đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng Có 18/30 (60%) trẻ thuộc nhóm đáp ứng bắt đầu thở NO lúc 24 tuổi, so với 3/16 (18,8%) trẻ nhóm khơng đáp ứng bắt đầu thở NO lúc 24 tuổi (p = 0,002, tỷ số chênh OR 0,529 với 95% khoảng tin cậy khoảng từ 0,34 đến 0,81) 3.3.3.1 Đặc điểm X quang ngực nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng Oxy hố máu dường cải thiện bệnh nhi có hình ảnh tổn thương nhu mô phổi lan toả X quang ngực Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (phép kiểm xác Fisher, p > 0.05) 3.3.3.2 Đặc điểm OI, pH máu nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng Trẻ có pH cao ( 7,3 ± 0,16 so với 7,21 ± 0,17; p = 0,005) OI thấp (44,9 ± 2,8 so với 58,8 ± 4,36; p = 0,01) có hội đáp ứng với thở NO tốt 20/35 trẻ (57,1%) có OI > 40 trước thở NO đáp ứng với thở NO, OI giảm xuống rõ rệt xuất viện 3.4 HẬU QUẢ CỦA THỞ NO 3.4.1 MetHemoglobin máu  Trước vào lô nghiên cứu: 1,1 ± 0,4%  Khi bắt đầu thở NO liều công 20 ppm: 1,4 ± 0,7% 11 Mức nitrogen dioxide trung bình 0,5 ± 0,2 ppm 3.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CHUNG – TỈ LỆ TỬ VONG LÚC 30 NGÀY TUỔI VÀ DI CHỨNG 3.5.1 Tử vong 3.5.1.1.Tỉ lệ tử vong chung: 16/50 = 32% 3.5.1.2 Ti lệ tử vong theo trị số OI trước thở khí NO Khơng có trẻ OI từ 15 đến 24 tử vong Tỷ lệ tử vong nhóm trẻ với OI từ 25 đến 40 1/16, chiếm 6,2%, tỷ lệ tử vong nhóm trẻ với OI > 40 15/16, chiếm 93,8 % so tử vong chung (p =0,000) Bảng 3.17 Ti lệ tử vong theo trị số OI trƣớc thở khí NO OI > 40 < 40 Tổng cộng Tử vong 15 16 Sống 20 14 34 Tổng cộng 35 Tỷ số tỷ suất mắc (PR) 6,4 15 50 Khoảng tin cậy 95% 0,93 - 44,3 3.5.1.3 Tỉ lệ tử vong theo mức độ đáp ứng thở khí NO Bảng 3.18 Tỉ lệ tử vong theo mức độ đáp ứng thở khí NO Mức độ đáp ứng thở khí NO Hồn tồn Một phần Khơng 30 (60%) 11 (22%) (18%) Số ca tử vong,% (0%) 7/11 (63,6%) 9/9 (100%) Tỉ lệ tử vong/ 16 ca tử vong (0%) 7/16 (43,7%) 9/16 ( 56,3%) Số ca, % 12 Bảng 3.19 Chẩn đoán lâm sàng nguyên nhân suy hô hấp tử vong Số ca Nguyên nhân gây suy hơ hấp tử vong bệnh Số ca tử % tử vong/ số ca bệnh % tử /tổng số tử Bệnh màng 13 7,7 6,2 Cao áp phổi tồn 12 16,7 12,5 Hội chứng hít phân su 11 36,4 25 Nhiễm khuẩn huyết /Viêm phổi 11 54,6 37,5 Khác (loạn sản phế nang) 3 100 18,8 Tổng cộng 50 16 - 100 Nhóm trẻ cao áp phổi thứ phát sau loạn sản phế nang, nhiễm khuẩn huyết có tỷ lệ tử vong cao so với nhóm trẻ cao áp phổi tồn tại, bệnh màng 3.5.2 Tỉ lệ di chứng 3.5.2.1 Di chứng đến 12 tháng theo dõi Bảng 3.20 Di chứng đến 12 tháng theo dõi Di chứng Số ca Tỉ lệ (%) Co giật Xuất huyết não nhẹ Bệnh phổi mãn 16 Giảm thính lực 3.5.2.2 Tái khám thần kinh 13 Tháng tuổi 12 Số ca tái khám 34 29 15 Điểm ASQ dƣới ngƣỡng 0 Bại não nhẹ - - Bại não trung bình - - Tổng cộng có 34 trẻ tái khám lúc tháng tuổi, 29 trẻ tái khám lúc tháng tuổi 15 trẻ tái khám lúc 12 tháng tuổi Kết sử dụng câu hỏi ASQ trẻ 12 tháng cho thấy có 2/15 trẻ đạt tổng số điểm thấp điểm ngưỡng Hai trẻ khám chuyên khoa Thần kinh ghi nhận trẻ có phát triển thần kinh bất thường trung bình trẻ có phát triển thần kinh bất thường nhẹ thời điểm 12 tháng 3.6 CHI PHÍ ĐIỀU TRỊ TRUNG BÌNH Chi phí bao gồm chi phí cố định (chi phí giường bệnh) chi phí biến đổi, bao gồm chi phí khí NO, chi phí thở máy, bơm surfactant chi phí khác thuốc (surfactant, kháng sinh), vật tư y tế tiêu hao Bảng 3.24 Chi phí điều trị trung bình cho ca thở NO (VN đồng) Loại chi phí Giá tiền (Việt nam đồng) Giường/ngày 30.000 Thở máy/ ngày 300.000 Khí NO (phạm vi) 28.402.000 (7.375.000 – 49.527.099) Surfactant, có (phạm vi) 34.000.000 – 51.000.000 Khác: kháng sinh, vật tư tiêu hao (phạm vi) 1.200.500 – 2.050.500 7.500 (9.436.000 – 87.842.000) 14 Một bình khí NO đầy chứa dung tích 10 lít khí nén, tương đương 140 bar, với nồng độ 1000 parts per million (ppm) Bình khí NO y tế 10 lít giá thành 42.000.000 VNĐ (khoảng 2000 USD), đắt khí NO cơng nghiệp nhiều lần Chi phí thở NO thay đổi tuỳ theo liều lượng số sử dụng Chi phí khí NO trung bình dùng cho bệnh nhi 28.402.000 VNĐ (7.375.000 – 49.527.099 VNĐ) 3.6.2 Chi phí điều trị Chi phí điều trị trung bình cho bệnh nhi thở NO cứu sống 41.117.500 VNĐ (9.436.000 – 87.842.000 VNĐ) 3.6.3 Chi phí hiệu sống cịn Với hiệu sống cịn xuất viện 68%, chi phí - hiệu sống cịn trung bình nghiên cứu 45.121.323 VND Chƣơng : BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 4.1.1 Triệu chứng lâm sàng Ngày tuổi trung bình vào lơ nghiên cứu 2,7 ± 0,9 ngày Tuổi trung bình bắt đầu thở NO nghiên cứu NINOS năm 1997 1,7 ngày, sớm so với nghiên cứu chúng tơi Ngun nhân khoảng thời gian chuyển viện từ tỉnh lên bệnh viện Nhi đồng 1, hầu hết bệnh nhi nhập khoa Sơ sinh bệnh viện tuyến trước sớm, vịng 10 đầu sau sanh Có trẻ bị hạ huyết áp trước thở NO, bệnh nhiễm khuẩn huyết Nguyên nhân hạ huyết áp suy hơ hấp, giảm oxy máu nặng kéo dài 84% trẻ nhập viện với bệnh cảnh tím, thiếu oxy máu nặng, lại khơng có biểu thở co lõm ngực, nguyên nhân suy hô hấp cao áp phổi, không kèm bệnh lý nhu mô phổi nặng Sau loại trừ trẻ tim bẩm sinh tím, lơ nghiên cứu lại 1/3 trường hợp SpO2 trước ống động mạch = SpO2 sau ống động mạch, chứng tỏ có cao áp phổi kèm luồng thông phổi /hoặc kèm tồn lỗ bầu dục 2/3 trường hợp lại có độ bão hịa oxy trước ống động mạch cao h 15 4.1.2.1 X quang ngực Hình ảnh Xquang ngực bình thường tổn thương khu trú gặp 20/50 (40%) trường hợp lơ nghiên cứu Chẩn đốn PPHN với hình ảnh Xquang bình thường đơi cịn gọi PPHN « phổi đen » thiếu oxy máu nặng (dù cung cấp oxy) mà khơng có hình ảnh Xquang tổn thương nhu mơ phổi gợi ý có luồng thơng phải-trái ngồi phổi, PPHN tim bẩm sinh tím 4.1.2.2 Khí máu Các số hơ hấp trước thở NO nghiên cứu không khác biệt so với nghiên cứu Kinsella Bảng 4.24 Chỉ số hô hấp trƣớc thở NO Chỉ số Lô nghiên cứu Kinsella FiO2 100% 100% MAP (cmH2O) 16,9 ± 3,6 16,7 ± 0,4 Oxy hoá máu (OI) 69,6 ± 6,1 49,3 ± 3,4 PaO2 (mmHg) 34,9 ± 19,1 40,3 ± 1,7 PaCO2 (mmHg) 49,7 ± 11,6 35,5 ± 1,3 AaDO2 (mmHg) 624,7 ± 19,6 - pH 7,2 ± 0,1 7,41 ± 0,02 Mặc dù thử nghiệm lâm sàng thường bắt đầu cho thở NO OI > 25, OI trung bình lơ nghiên cứu gần 69,6 ± 6,1, nghĩa cao, đạt tiêu chuẩn điều trị ECMO giới Mặt khác, câu hỏi đặt bệnh nhi lô nghiên cứu suy hô hấp không nặng thế, tỷ lệ thành cơng thở NO có cao không ? Davidson cộng báo cáo thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, OI trung bình lúc vào lơ nghiên cứu 24 ± Điểm lưu ý quan trọng tác giả nhận thấy thở NO không giảm tỷ lệ sử dụng ECMO 16 Có 28 trẻ nhập viện tím, sau siêu âm tim màu chẩn đoán tim bẩm sinh tím loại khỏi lơ nghiên cứu Siêu âm tim màu lần đầu quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt PPHN với bệnh tim cấu trúc gây giảm oxy máu (như hẹp eo động mạch chủ, bất thường tĩnh mạch phổi tim, ) Hơn nữa, siêu âm tim màu cần thiết giúp chẩn đoán tật tim bẩm sinh mà chống định thở NO, hẹp động mạch chủ, gián đoạn cung động mạch chủ, hội chứng thiểu sản thất trái Ngoài ra, siêu âm tim màu phát luồng thông phải – trái qua ống động mạch (do kháng lực mạch phổi cao) hở hai với luồng thông trái – phải qua lỗ bầu dục gặp rối loạn chức thất trái bệnh nhi tăng áp tĩnh mạch phổi Trong trường hợp có rối loạn chức thất trái nặng kèm tăng áp động mạch phổi, điều trị giãn mạch phổi đơn khơng hiệu cải thiện oxy máu Bệnh cảnh cần điều trị giảm kháng lực mạch phổi kèm thuốc tăng co bóp tim giảm hậu tải thất trái Như vậy, siêu âm tim màu cịn giúp dự đốn cắt nghĩa đáp ứng không đáp ứng bệnh nhi với điều trị 4.1.3 Nguyên nhân suy hô hấp Nguyên nhân nội khoa thường gặp gây suy hô hấp nặng trẻ sơ sinh nghiên cứu bệnh màng trong, chiếm tỷ lệ 26%, so với nghiên cứu David L Wessel hội chứng hít phân su, chiếm tỷ lệ 45% Sự khác biệt tỷ lệ sanh mổ chưa chuyển dạ, theo yêu cầu Bảng 4.25 Nguyên nhân suy hô hấp Nguyên nhân suy hô hấp Lô nghiên cứu (%) David L Wessel (%) Bệnh màng 26 Cao áp phổi tồn 24 23 Hội chứng hít phân su 22 45 Viêm phổi/ Nhiễm trùng huyết 22 24 Khác 6 17 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THỞ KHÍ NO 4.2.1 Nhóm trẻ đáp ứng với thở khí Nitric oxide Tương tự nghiên cứu Kinsella có cải thiện PaO2, OI AaDO2 sau điều trị NO 4.2.2 Ba mức độ đáp ứng thở với thở khí NO Tổng cộng có 68 % trẻ đáp ứng hoàn toàn với thở NO Tuy nhiên, lại 32 % trẻ thất bại với thở NO, biểu khơng đáp ứng xảy sau 48 thở NO Đáp ứng với thở NO ban đầu khơng đảm bảo trẻ có đáp ứng trì Lý trường hợp đáp ứng thống qua liên quan đến khả gây giãn mạch NO đạt mức ranh giới hiệu không hiệu Một ứng dụng lâm sàng quan trọng liên quan thiểu sản phổi đáp ứng thở NO thoáng qua nên sinh thiết phổi cho trẻ giảm liều NO vòng đến 24 sau bắt đầu thở NO Có tỷ lệ nhỏ trẻ sơ sinh tăng áp động mạch phổi tồn vô căn, không kèm bệnh nhu mô phổi Ở nhóm cần giãn mạch phổi chọn lọc cải thiện ngoạn mục oxy hố máu Tuy nhiên, tăng áp động mạch phổi tồn thường xảy kèm với nhiều nguyên nhân suy hô hấp sơ sinh có bệnh lý phổi mức độ trung bình đến nặng Nhiễm trùng huyết giảm trương lực mạch máu hệ thống, dẫn đến tụt huyết áp hệ thống, tăng áp động mạch phổi nặng Bệnh nhân có luồng thơng phải–trái ngồi phổi đáp ứng cải thiện oxy máu nhanh kháng lực mạch máu phổi giảm mạch máu hệ thống thời gian thở NO Riêng bệnh nhân có luồng thơng phổi chủ yếu, ví dụ trẻ bệnh màng trong, đáp ứng với thở NO ngoạn mục Trẻ sơ sinh với hội chứng hít phân su, phân su gây tắc nghẽn số đường thở, gây giảm tỷ lệ thơng khí tưới máu, gia tăng luồng thơng phổi Một số phân thuỳ phổi khác bị thơng khí q mức làm tăng khoảng chết sinh lý Ngồi ra, bệnh nhi hít phân su bị cao áp phổi nặng với luồng thơng phải–trái phổi qua ống động mạch lỗ bầu dục Không chồng chéo chế sinh bệnh làm việc xử trí lâm sàng phức tạp mà khuynh hướng thay đổi theo thời gian chế gây giảm oxy máu đòi hỏi thầy thuốc phải theo dõi 18 cẩn thận diễn tiến bệnh Vì vậy, việc hiểu biết chế gây suy hô hấp khác quan trọng chọn lựa biện pháp điều trị Do vai trò quan trọng bệnh lý nhu mô phổi nhiều trường hợp cao áp phổi, việc điều trị giãn mạch phổi đơn khơng trì cải thiện lâm sàng Hiệu thở NO khơng đạt chuẩn thể tích phổi giảm bệnh lý nhu mô phổi Trong trường hợp bệnh nhu mô phổi đồng (X quang tổn thương phổi dạng mờ lan tỏa) phổi nở kém, tình trạng suy hơ hấp khơng cải thiện Trường hợp cần điều trị tình trạng bệnh ngun (ví dụ bơm surfactant cho bệnh nhân bệnh màng trong) cần thiết để giảm cao áp phổi Nghiên cứu chúng tơi có 60% trường hợp đáp ứng với thở NO hoàn toàn, 22 % trường hợp đáp ứng thống qua 18% cịn lại không đáp ứng Trong trường hợp thở NO không đáp ứng, đáp ứng phần, cần tìm nguyên nhân khác gây cao áp phổi loạn sản phế nang mao mạch Trẻ vị hồnh bẩm sinh đáp ứng thở NO kém, với tỷ lệ tử vong tỷ lệ cần ECMO nhóm thở NO cao nhóm chứng Trẻ cao áp phổi thứ phát khơng đáp ứng với thở NO bệnh không điều trị nhiễm khuẩn huyết với sốc kéo dài, thiểu sản phổi Ở trẻ sơ sinh có bệnh lý phổi nặng, thở máy rung tần số cao (HFO) nhằm chuẩn hóa độ giãn phổi giảm thiểu tổn thương phổi Trong nghiên cứu lâm sàng thở khí NO Kinsella, việc phối hợp thở máy rung tần số cao thở khí NO giúp cải thiện oxy hoá máu tốt trẻ sơ sinh PPHN nặng có bệnh lý nhu phổi lan toả thể tích phổi giảm (ví dụ bệnh màng trong, viêm phổi) Thở máy HFO với thở NO có tỷ lệ thành cơng cao thở máy HFO thở khí NO đơn bệnh nhi PPHN nặng, đáp ứng khác biệt bệnh lý kèm theo PPHN Ở bệnh nhi PPHN kèm bệnh phổi nặng, thở NO thở máy HFO hiệu thở NO thở máy thông thường Ngược lại, bệnh nhi khơng có tổn thương phổi, thở NO hiệu thở máy HFO Tỷ lệ đáp ứng nghiên cứu cao (68%, so với nghiên cứu Kinsella, 60%) có lẽ chúng tơi sử dụng HFO tích cực, nhằm làm nở phế nang tối đa trước thở khí NO, với 90% trẻ thở HFO so với 58% nghiên cứu Kinsella 4.3.2 Ngày tuổi lúc bắt đầu thở NO nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng 19 Trong nhóm khơng đáp ứng thở NO, đa số trẻ (81,2%) cần thở NO lúc 24 tuổi Điều chứng tỏ trẻ mắc bệnh lý gây suy hô hấp nặng sớm sau sanh, ví dụ bệnh lý bẩm sinh , loạn sản phế nang mao mạch Trẻ khơng khởi phát suy hơ hấp nặng vịng 24 đầu sau sanh, sau cần điều trị NO, chứng tỏ cao áp phổi biến cố xảy sau sanh, biến cố dễ điều trị 4.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm thở NO nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng 4.3.3.1 Đặc điểm X quang ngực nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng Có vẻ cải thiện oxy hóa máu bệnh nhi kèm tổn thương phổi lan tỏa Mặc dù khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, X quang phổi giúp gợi ý bệnh nhi đáp ứng với thở khí Nitric oxide 4.3.3.2 Đặc điểm OI, pH máu nhóm thở NO đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng Mối liên quan tỷ lệ nghịch OI đáp ứng thở NO tương tự báo cáo nghiên cứu NINOS Kết nghiên cứu cho thấy trẻ có pH cao OI thấp có đáp ứng thở NO tốt Đa số (90%) trẻ có OI trước thở NO từ 25 đến 40 đáp ứng thở NO Trong đó, có 57,1% trẻ OI trước thở NO > 40 có cải thiện oxy hoá máu xuất viện Ở nước có trung tâm ECMO, trẻ gọi nhóm khỏi ECMO Vì vậy, trung tâm Hồi sức sơ sinh chuyên sâu nước phát triển, người ta thử điều trị thở NO trước định dùng ECMO 4.4 HẬU QUẢ THỞ NO 4.4.1 MetHemoglobin máu Tăng MetHemoglobin, định nghĩa nghiên cứu MetHb qua da > 5% Mức MetHemoglobin cao 2,8%, thấp nhiều so với báo cáo tác giả Dennis Davidson năm 1997 (11,9%), thời điểm bắt đầu triển khai thở NO, tác giả sử dụng liều NO cơng 80 ppm 4.4.2 Tăng NO2 khí hít vào 20 Mức NO2 khí thở vào tỷ lệ thuận với nồng độ NO khí hít vào nồng độ khí Oxy hít vào Do vậy, nghiên cứu với liều thở NO 20 ppm, mức NO2 đo trung bình 0,5 ± 0,2 ppm, thấp đáng kể so với nghiên cứu tác giả Dennis Davidson với liều thở NO 80 ppm, trung bình – ppm Do đó, sử dụng NO liều 20 ppm không gây tăng NO2 mức quy định chuẩn an toàn 4.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CHUNG – TỈ LỆ TỬ VONG LÚC 30 NGÀY TUỔI VÀ DI CHỨNG 4.5.1 Tử vong 4.5.1.1.Tỉ lệ tử vong chung Bảng 4.27 Hậu lâm sàng trƣớc mắt Hậu Lô nghiên cứu David L.Wessel (n=50) (n= 26) Số ca (%) Số ca (%) Tử vong lúc 30 ngày tuổi 16 (32%) (8%) ECMO - (31%) Thời gian thở máy trung bình, ngày (phạm vi) 12 (4 – 80) Thời gian nằm viện trung bình, ngày (phạm vi) 24 ( – 82) 22 Do khơng có điều trị ECMO, tỷ lệ tử vong nghiên cứu cao so với nghiên cứu David L Wessel 1997 4.5.1.2 Tử vong theo OI trước thở NO Dùng số đo PR (Prevalence risk) phân tích cho thấy nhóm trẻ có OI > 40 có nguy tử vong cao gấp 6,4 lần nhóm có OI < 40 4.5.1.3 Tử vong theo mức độ đáp ứng thở NO Tất trẻ nhóm khơng đáp ứng với điều trị NO thất bại với thuốc giãn mạch khác Prostacyclin, Magnesium sulfate, Sildenafil tử vong 21 4.5.1.4 Tử vong theo nguyên nhân suy hơ hấp Trẻ bệnh viêm phổi hít phân su, cao áp phổi nguyên phát có tỷ lệ sống 71,4% 93,3%, tương tự so với nghiên cứu tác giả Gupta năm 2002, với tỷ lệ cứu sống 89,2% 97,4% Tuy nhiên, trẻ cao áp phổi thứ phát nhiễm khuẩn huyết nghiên cứu có tỷ lệ cứu sống thấp 53,3%, so với báo cáo Gupta, 72,7%, có lẽ tác giả Gupta sử dụng ECMO điều trị 45% trường hợp cao áp phổi thứ phát sau nhiễm khuẩn huyết 4.5.2 Di chứng 4.5.2.1 Di chứng đến 12 tháng theo dõi Bảng 4.28 Di chứng đến 12 tháng theo dõi Hậu Lô nghiên cứu G Ganesh Konduri Bại não trung bình -nặng 1/15 (6,7 %) 4,9% Bại não nhẹ 2/15 (13,3%) 16% Mù 0/30 0,9% Giảm thính lực 1/30 3% Co giật 1/40 3,7% 4.5.2.2 Tái khám thần kinh Dữ liệu theo dõi 30 trẻ cho thấy khơng có trẻ bị điếc, trẻ có bất thường thần kinh nhẹ Như vậy, khoảng 86,7% trẻ đánh giá phát triển thần kinh bình thường, tương tự nghiên cứu tác giả Konduri 84% 4.6.CHI PHÍ ĐIỀU TRỊ TRUNG BÌNH 4.6.1 Chi phí khí NO Trong nghiên cứu này, chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VNĐ /một bệnh nhi (7.375.000 – 38.999.000 VNĐ) Chi phí khí NO khơng q đắt tiền so sánh với chi phí điều trị surfactant Tổng viện phí điều trị 22 cho bệnh nhi trung bình 30.682.500 VNĐ, so với tác giả Philip Jacobs Canada năm 2000 21.163 đô la Canada (Tỷ giá đôla Canada = 20.331 VNĐ) Trong nghiên cứu này, chi phí khí NO chiếm 27,3% tổng viện phí 4.6.2 Chi phí điều trị Chi phí điều trị trung bình cho bệnh nhi thở NO cứu sống 41.117.500 VNĐ cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhi thởNO tử vong, có 16.266.000VNĐ ( P = 0,018) thời gian nằm viện nhóm cứu sống kéo dài 4.6.3 Chi phí hiệu sống Với hiệu sống xuất viện 68%, chi phí - hiệu trung bình nghiên cứu 45.121.323 VND, so với tác giả Philip Jacobs 30.187 đôla Canada cho trường hợp NO cứu sống Chi phí điều trị Canada cao cơng chăm sóc nhân viên y tế Canada tính cao hơn, đặc biệt chi phí giường bệnh Canada 793 đô la Canada/ngày, bao gồm chi phí chăm sóc, chi phí bác sĩ chi phí khác, 376, 38 379 đô la Canada/ngày), so với Việt nam 30.000 VNĐ/ ngày KẾT LUẬN Các trẻ có ngày tuổi trung bình vào lơ nghiên cứu 2,7 ± 0,9 ngày 100% trẻ nhập viện có triệu chứng tím trước vào lơ nghiên cứu Hai phần ba trường hợp có SpO2 trước ống ĐM cao SpO2 sau ống ĐM Khí máu động mạch trước vào lơ có pH trung bình 7,2 ± 0,1 OI trung bình lơ nghiên cứu 69,6 ± 6,1 Siêu âm tim Doppler màu phát 81,5% trẻ có luồng thơng hai chiều luồng thơng phải – trái ngồi phổi (qua lỗ bầu dục /hoặc qua ống động mạch) thời điểm bắt đầu vào lơ nghiên cứu Có 60% trƣờng hợp đáp ứng với thở NO hoàn toàn, 22% trường hợp đáp ứng thống qua 18% cịn lại không đáp ứng Trẻ tăng áp động mạch phổi tồn thứ phát sau nhiễm khuẩn huyết với sốc kéo dài, thiểu sản phổi, loạn sản phổi đáp ứng với thở NO thời gian đáp ứng thở NO khác với trẻ tăng áp động mạch phổi có phổi phát triển bình thường Trẻ có pH cao OI thấp có đáp ứ 23 ppm 30 - 60 phút Đáp ứng ban đầu với thở khí NO khơng đảm bảo đáp ứng trì, khơng bệnh nhi tránh tử vong tránh không sử dụng ECMO Có 52 % trẻ lúc nhập viện OI > 40 cứu sống với thở NO Sau thở khí NO, mức MetHemoglobin cao 2,8% Mức NO2 đo đƣợc trung bình 0,5 ± 0,2 ppm Tỷ lệ bệnh phổi mãn nghiên cứu 16% Tỷ lệ xuất huyết não nhẹ ghi nhận 3% trường hợp Kết theo dõi tái khám 30 trẻ cho thấy khơng có trẻ bị điếc, trẻ có bất thường thần kinh nhẹ Tỷ lệ tử vong chung lúc 30 ngày tuổi nhóm điều trị 32% Nhóm trẻ cao áp phổi thứ phát sau loạn sản phế nang nhiễm khuẩn huyết có tỷ lệ tử vong cao so với nhóm trẻ cao áp phổi tồn tại, bệnh màng Thời gian điều trị thở NO trung bình 25,1 ± 11 thời gian thở máy trung bình 12 ngày Thời gian nằm viện trung bình 24 ngày Chi phí - hiệu sống cịn trung bình nghiên cứu 45.121.323 VNĐ, với hiệu sống cịn xuất viện 68%, chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VNĐ /một bệnh nhi, chiếm 62,9% tổng viện phí 24 KIẾN NGHỊ Xây dựng hƣớng dẫn chi tiết điều trị thở khí Nitric oxide suy hơ hấp sơ sinh nặng Biện pháp an tồn bệnh nhi mơi trƣờng: - Biện pháp an toàn bệnh nhi: Để loại bỏ độc tính NO q trình điều trị cần theo dõi nồng độ NO, NO2 khí hít vào, nồng độ MetHb - Biện pháp an tồn mơi trường: Đường thở máy thở nối với hệ thống hút trung tâm, tránh khí NO NO2 đường thở thải vào phòng bệnh Kiểm tra hệ thống cung cấp NO, đảm bảo khơng có dị rỉ khí trước cho bệnh nhi thở NO Trang bị hệ thống thở khí NO nên tập trung trung tâm sơ sinh tuyến cuối, có khả theo dõi hỗ trợ hô hấp, bao gồm thở máy rung tần số cao cho trẻ sơ sinh suy hơ hấp nặng Chi phí điều trị thở khí NO cần đƣợc bảo hiểm y tế tốn, phương pháp điều trị cấp cứu cho trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng Bước đầu áp dụng kỹ thuật thở khí NO cho thấy hiệu cải thiện oxy hóa máu an tồn, khơng có tác dụng phụ Vì vậy, mạnh dạn đề xuất tiếp tục nghiên cứu đa trung tâm, với cở mẫu lớn hơn, đặc biệt quan tâm chi phí hiệu sống cịn trước định triển khai kỹ thuật Việt nam ... CỨU HIỆU QUẢ CHI PHÍ THỞ KHÍ NITRIC OXIDE Ở TRẺ SƠ SINH SUY HÔ HẤP NẶNG Giới thiệu khảo sát: Suy hô hấp cấp vấn đề thường gặp trẻ sơ sinh đủ tháng, gần đủ tháng (>34 tuần) nhập khoa Hồi sức sơ sinh. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -  - CAM NGỌC PHƢỢNG HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ THỞ KHÍ NITRIC OXIDE Ở TRẺ SƠ SINH SUY HÔ HẤP NẶNG CHUYÊN NGÀNH : NHI – SƠ SINH. .. đáp PHỤ LỤC PHIẾU LẤY CHẤP THUẬN CỦA THÂN NHÂN BỆNH NHÂN HIỆU QUẢ CHI PHÍ THỞ KHÍ NITRIC OXIDE Ở TRẺ SƠ SINH SUY HÔ HẤP NẶNG Chấp thuận từ bệnh nhân người bảo hộ Tôi thông tin đầy đủ nguy có