Phân tích hiệu quả và chi phí của thuốc tocilizumab trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Sự ra đời của các thuốc sinh học trong những năm gần đây đã mở ra mộttương lai mới cho các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, giúp cải thiện đáng kểđiều trị và tiên lượng bệnh.. Điều trị bện

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớpđặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớpbuổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh [1] Sự tăng sinhtân tạo mạch tại màng viêm pannus là nguyên nhân chính gây ra một loạt cácquá trình sinh bệnh học trong VKDT [2] Màng viêm pannus này xâm lấn vàođầu xương, sụn khớp gây tổn thương xương và sụn khớp càng trầm trọng và hậuquả cuối cùng là dính khớp, biến dạng khớp gây tàn phế người bệnh [2] Cónhiều cytokine liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh như TNF, Il-1, Il-6, Il-7 Hiện nay có nhiều thuốc điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp [3]: nhómthuốc giảm đau chống viêm không steroid, corticoid, điều trị cơ bản bằng cácthuốc chống thấp làm thay đổi tiến triển của bệnh (DMARDs) gồm DMARDskinh điển như Methotrexat, Hydrocloroquin, Sulfasalazin và DMARDs sinhhọc như kháng Interleukin 6, kháng TNF α

Sự ra đời của các thuốc sinh học trong những năm gần đây đã mở ra mộttương lai mới cho các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, giúp cải thiện đáng kểđiều trị và tiên lượng bệnh Tocilizumab (Artemra) là một kháng thể đơn dòng

ức chế yếu tố viêm interleukin-6 (IL- 6) được cơ quan quản lý thực phẩm vàthuốc Hoa Kỳ (FDA) công nhận chỉ định điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp,viêm khớp thiếu niên tự phát [4] Interleukin-6 (IL-6) là một trong nhữngcytokin đóng vai trò quan trọng trong quá trình bệnh sinh của bệnh viêm khớpdạng thấp (VKDT) [5],[6] Tocilizumab được đưa vào danh mục các thuốcsinh học bệnh nhân được chi trả bảo hiểm tại Việt Nam trong vài năm trở lạiđây Điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp cần phải phối hợp nhiều biện phápđiều trị nhằm mục đích hạn chế sự tổn thương sụn khớp và màng hoạt dịch.Theo Fleishmann R [7], Interleukin-6 giữ vai trò quan trọng trong quá trìnhviêm vì IL-6 là sản phẩm của các tế bào khác nhau có vai trò hoạt hoá và kích

thích nguyên bào sợi tăng sinh tạo ra các chất tiêu protein (matrixmetalloproteinase) và IL-6 còn có vai trò kích thích làm tăng các cytokin vàcác chất tiền viêm khác gây nên tình trạng viêm mạn tính trong các bệnh tựmiễn dịch, đặc biệt là bệnh viêm khớp dạng thấp Vì vậy thuốc tocilizumab ứcchế IL-6 sẽ làm giảm nồng độ cytokin IL-6, ức chế quá trình viêm và kiểmsoát sự tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp [5],[8] Hiện nay tocilizumabđược đánh giá là một trong những liệu pháp điều trị sinh học tốt, hiệu quả và

an toàn trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp đặc biệt là các trường hợp bệnhnhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị trước đây đã áp dụng, kể cảcác trường hợp đã điều trị với thuốc có tác dụng sinh học khác [5],[9],[8] Hiệuquả và tính an toàn của DMARDs sinh học đã được chứng minh qua nhiềunghiên cứu của tác giả Trần Thị Minh Hoa [10], tác giả Nguyễn Huy Thông vàcộng sự [11] Tuy nhiên do Tocilizumab là một loại thuốc mới, giá thành thuốccòn cao và phải truyền tĩnh mạch nên việc sử dụng điều trị thuốc này cho bệnhnhân viêm khớp dạng thấp ở nước ta còn hạn chế Xét trên khía cạnh kinh tế, cácthuốc sinh học hiện nay có giá thành còn khá cao so với thu nhập của các bệnhnhân Việt Nam và giá thành thuốc trở thành một rào cản lớn trong việc tiếp cậnvới các thuốc và dịch vụ y tế tiên tiến tại Việt Nam

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Phân tích hiệu quả và chi phí của thuốc Tocilizumab trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp” nhằm 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.1 Định nghĩa

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạntính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khácnhau, bệnh diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề [12]

1.1.2 Dich tễ học

- Theo thống kê, tỷ lệ VKDT rất dao động khoảng từ 0,3 – 1% [13],[14] Tạiviệt nam, VKDT chiếm khoảng 0,5% trong cộng đồng và là bệnh lý chiếmtrên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại bệnh viện[15],[16],[17] Với tỷ lệ mắc bệnh thấp ở cộng đồng, thật khó để các bác sĩ đakhoa hoặc các bác sĩ gia đình ở tuyến cơ sở có đủ kinh nghiệm cũng như các

kỹ năng chẩn đoán, theo dõi và quản lý điều trị bệnh [18]

- Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỷ lệ nữ/nam rất khác nhau tuỳ theo các nghiên cứunhưng không thấp hơn 3/1 Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) là lứa tuổi hay gặpnhất Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp [15] Nữ giới, tuổitrung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT

1.1.3 Nguyên nhân

Nguyên nhân của bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh đượccoi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễmkhuẩn hoặc di truyền

- Tại mô đích, kháng nguyên kết hợp với kháng thể tạo phức hợp miễn dịchlắng đọng trên bề mặt MHD Phức hợp miễn dịch này thu hút các bạch cầu đanhân trung tính, đại thực bào, tế bào mastocyte tập trung đến thực bào phứchợp miễn dịch Đến lượt mình, chính các tế bào này lại tiết ra một loạt cáccytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát triển nội mạc mạchmáu (VEGF) và các yếu tố hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúcđẩy quá trình viêm Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm

nhập một loạt các tế bào viêm khác hình thành nên màng viêm pannus Màngnày xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp làm quá trình viêm MHD ngày mộttăng lên Một loạt các enzym tiêu huỷ tổ chức do các tế bào viêm giải phóngnhư stromelysin, elastase, collagenase cùng sự xâm nhập các nguyên bào xơgây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả cuối cùng là tàn tật [19].

Tính chất khớp tổn thương: trong các đợt tiến triển, các khớp sưng đaunóng, ít khi đỏ Khớp đau kiểu viêm Các khớp ngón gần ở tay thường códạng hình thoi Thường có biểu hiện cứng khớp buổi sáng, thời gian cứngkhớp ngắn hay dài tùy thuộc vào mức độ viêm, có thể kéo dài nhiều giờ

Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:

Hạt dạng thấp hay còn gọi là hạt thấp dưới da: vị trí xuất hiện của hạtnày thường ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gốihoặc xung quanh các khớp nhỏ ở bàn tay Tính chất của hạt chắc, không diđộng, không đau, không bao giờ vỡ

Ngoài ra còn có tổn thương viêm mao mạch, tổn thương ở gân, cơ, dâychằng và bao khớp, biểu hiện nội tạng

Khi khám 1 bệnh nhân VKDT cần chú ý:

Các hướng dẫn đánh giá bệnh viêm khớp dạng thấp:

- Tiêu chuẩn phân loại của ACR/EULAR 2010

- Các biện pháp đánh giá hoạt động bệnh của ACR 2012

- Định nghĩa về sự thuyên giảm của ACR/EULAR 2010

1.1.6 Các triệu chứng cận lâm sàng

Hội chứng viêm sinh học

- Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độmáu lắng phụ thuộc vào tình trạng viêm khớp

- Tăng các protein viêm: Fibrinogen, Fibrin, Protein phản ứng C, gammaglobulin

- Hội chứng thiếu máu: thiếu máu trong quá trình viêm mạn tính Giai đoạn đầu

có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bình thường Giai đoạnmuộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ.Thường kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, và tình trạng thiếu máukhông đáp ứng với điều trị sắt song được cải thiện khi điều trị viêm khớp

1.1.7 Chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) 1987 [20]:

- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1 giờ

- Viêm tối thiểu 3 nhóm khớp: sưng phần mềm hay tràn dịch tối thiểu 3 trong số

14 nhóm khớp sau (kể cả 2 bên): khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón tay,khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân

- Viêm các khớp ở bàn tay: sưng tối thiểu 1 nhóm trong số các khớp cổ tay,khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay

- Viêm khớp đối xứng

- Hạt dưới da

- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính

- Dấu hiệu X quang điển hình của VKDT: chụp khớp tại bàn tay, cổ tay hoặckhớp tổn thương: hình bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, hẹp khekhớp, mất chất khoáng đầu xương

Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn Triệu chứng viêm khớp (tiêuchuẩn 1-4) cần có thời gian kéo dài diễn biến ≥ 6 tuần và được xác định bởithầy thuốc

Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 – 94% và độ đặc hiệu 89% ởnhững bệnh nhân VKDT đã tiến triển Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độnhạy chỉ dao động từ 40 – 90% và độ đặc hiệu từ 50 – 90%

Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống Thấpkhớp châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 – American College ofRheumatology/ European League Against Rhumatism) Tiêu chuẩn này có thể

áp dụng trong trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, các khớp viêm dưới 06 tuần

và thể ít khớp Tuy nhiên luôn cần theo dõi đánh giá lại chẩn đoán vì nhiềutrường hợp cũng có thể là dấu hiệu sớm của bệnh lý khớp khác không phảiviêm khớp dạng thấp [20]

Đối tượng là các bệnh nhân:

- Có ít nhất một khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng

- Viêm màng hoạt dịch khớp không do bệnh lý khác

Biểu hiện

1 – 3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại khớp lớn) 2

4 – 10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại khớp lớn) 3

Huyết thanh (ít nhất phải làm 1 xét nghiệm)

RF dương tính thấp hoặc anti CCP dương tính thấp 2

RF dương tính cao hoặc anti CCP dương tính cao 3

Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất 1 xét nghiệm)

CRP bình thường và tốc độ máu lắng bình thường 0

Thời gian biểu hiện các triệu chứng

Chẩn đoán xác định: khi số điểm ≥ 6/10

(Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường

Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường)

1.1.8 Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh.

2,9 ≤ DAS 28 < 3,2: Bệnh hoạt động mức độ nhẹ.

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1: Bệnh hoạt động mức độ trung bình

DAS 28 > 5,1: Bệnh hoạt động mức độ mạnh

1.1.8.2 Thang điểm CDAI [ 21 ]

CDAI = Số khớp sưng + số khớp đau + VAS BN + VAS BS

Trong đó VAS BN: điểm đau VAS do bệnh nhân chấm

VAS BS: điểm đau VAS do bác sĩ chấm

CDAI ≤ 2,8: Bệnh có sự thuyên giảm

2,8 – 10: Hoạt động thấp

10 – 22: Hoạt động trung bình

> 22: Hoạt động mạnh

1.1.8.3 Thang điểm SDAI

SDAI = Số khớp đau (tổng số 28 khớp) + Số khớp sưng + VAS bệnhnhân + VAS bác sĩ đánh giá (0-10) + CRP (mg/dl)

SDAI < 3,3: Bệnh không hoạt động

3,3 < SDAI < 11: Hoạt động nhẹ

11 < SDAI < 26: Hoạt động trung bình

SDAI > 26: Hoạt động mạnh

1.1.8.4 Xác định đợt tiến triển theo Liên đoàn chống Thấp khớp châu Âu (EULAR)

VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấptính Trong giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn tớihậu quả là dính và biến dạng khớp Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnhVKDT dựa trên lâm sàng và các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh(DAS28) bao gồm các yếu tố sau:

Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analog Score) [ 22 ]

Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giácchủ quan của người bệnh tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4: Đau nhẹ

Từ 5 đến 7: Đau trung bình

Từ 8 đến 10: Đau nặng

Thời gian cứng khớp buổi sáng:

Trong bệnh VKDT, các khớp sưng đau kéo dài cả ngày, tăng nhiều vềđêm và gần sáng, khi mới ngủ dậy người bệnh thấy khớp có cảm giác cứng,

bó chặt khớp, khó vận động Sau một thời gian mới cảm thấy mềm trở lại và

dễ vận động hơn Dấu hiệu này hay gặp ở hai bàn tay và khớp gối Thời giannày càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng nặng Một số tác giả cho rằng thờigian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến triển của bệnh ít nhất là 45 phút [23]

Số khớp sưng, số khớp đau:

Càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng.Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba khớp sưng đau theo tiêu chuẩnEULAR [23]

Tình trạng viêm trên xét nghiệm:

Tốc độ máu lắng, Protein C phản ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển[24, 25]

Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng nhiềutrên lâm sàng Đó là tiêu chuẩn EULAR và theo DAS

Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR:

Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:

- Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên

- Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút

- Tốc độ máu lắng giờ đầu 28 mm trở lên

Theo ACR, tiêu chuẩn lui bệnh của bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp: Khi

bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp đáp ứng được các yếu tố sau trong 6 thángliền:

- Cứng khớp buổi sáng ≤ 15 phút

- Không mệt

- Không đau khớp

- Khớp không đau khi thăm khám hay vận động

- Không sưng vùng khớp hoặc gân cạnh khớp

- Tốc độ máu lắng giờ đầu < 30mm (đối với nữ), < 20mm (đối với nam)

- Giảm 20%, 50%, 70%số lượng khớp sưng hoặc số khớp đau

- Giảm 20%, 50%, 70% của 3 trong 5 thông số sau: Đánh giá mức độ bệnhcủa bác sỹ, đánh giá mức độ bệnh của bệnh nhân, đánh giá mức độ đau củabệnh nhân, CRP hoặc máu lắng, điểm số trong bộ câu hỏi đánh giá khảnăng vận động của bệnh nhân (HAQ-DI)

1.1.9 Điều trị

1.1.9.1 Nguyên tắc điều trị [ 20 ]

Điều trị toàn diện, tích cực, dài hạn và theo dõi thường xuyên Các thuốc điềutrị cơ bản hay còn gọi là nhóm thuốc DMARDs (Disease-modifying antirheumaticdrugs) kinh điển (methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine ) có vai tròquan trọng trong việc ổn định bệnh và cần điều trị kéo dài Các thuốc sinh họccòn được gọi là DMARDs sinh học (kháng TNF α, kháng Interleukin 6, khánglympho B) được chỉ định đối với thể kháng điều trị với DMARDs kinh điển,thể nặng hoặc tiên lượng nặng Khi chỉ định các thuốc sinh học, cần có ý kiến

của các bác sỹ chuyên khoa cơ xương khớp và thực hiện đúng quy trình: làmcác xét nghiệm tầm soát lao, viêm gan (virus B, C), chức năng gan thận, đánhgiá hoạt tính bệnh bằng chỉ số DAS 28, CDAI,…

Kết hợp nhiều nhóm thuốc Các thuốc được sử dụng trong điều trịVKDT bao gồm: thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs), thuốcchống thấp khớp tác dụng chậm DMARDs Các thuốc điều trị có thể phải duythì nhiều năm thậm chí phải dùng suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc vàliều tối thiểu có hiệu quả

1.1.9.2 Điều trị cụ thể [ 20 ]

− Điều trị triệu chứng: nhằm cải thiện triệu chứng viêm, giảm đau, duy

trì khả năng vận động (tuy nhiên các thuốc này không làm thay đổi được sựtiến triển của bệnh)

+ Corticosteroids (Prednisolone, Prednisone, Methylprednisolone)Thường sử dụng ngắn hạn trong lúc chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có hiệulực Chỉ định khi có đợt tiến triển

Thể vừa: 16-32 mg methylprednisolon (hoặc tương đương), uống hàngngày vào 8 giờ sáng, sau ăn

Thể nặng: 40 mg methylprednison TM mỗi ngày

Thể tiến triển cấp, nặng, đe doạ tính mạng (viêm mạch máu, biểu hiệnngoài khớp nặng): bắt đầu từ 500-1.000mg methylprednisolone truyền TMtrong 30-45 phút/ngày, điều trị 3 ngày liên tục Sau đó chuyển về liều thôngthường Liệu trình này có thể lặp lại mỗi tháng nếu cần Sử dụng dài hạn(thường ở những bệnh nhân nặng, phụ thuộc corticoid hoặc có suy thượngthận do dùng corticoid kéo dài), bắt đầu ở liều uống: 20mg hàng ngày, vào 8giờ sáng Khi đạt đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm, giảm dần liều, duy trì liềuthấp nhất (5 - 8mg hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngừng (nếu có thể) khiđiều trị cơ bản có hiệu lực (sau 6-8 tuần)

+ Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs)

Các thuốc kháng viêm ức chế chọn lọc COX2 (được chọn lựa đầu tiên vìthường phải sử dụng dài ngày và ít có tương tác bất lợi với methotrexat) Celecoxib: 200mg, uống 1 đến 2 lần mỗi ngày

Hoặc Meloxicam: 15 mg tiêm bắp ngày 1 lần hoặc uống viên 7.5mgngày 2 lần

Hoặc Etoricoxib: 60 - 90 mg, ngày uống một lần

Các thuốc kháng viêm ức chế không chọn lọc:

Diclofenac: uống hoặc tiêm bắp: 75mg x 2 lần/ngày trong 3 - 7 ngày Sau

đó uống: 50 mg x 2 - 3 lần/ ngày trong 4 - 6 tuần

Brexin (piroxicam + cyclodextrin) 20mg uống hàng ngày

Hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác (liều tương đương) Lưu ý: khi dùng cho các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ có các tác dụngkhông mong muốn của thuốc thuốc chống viêm không steroids (NSAIDs)hoặc điều trị dài ngày, cần theo dõi chức năng thận và bảo vệ dạ dày bằng cácthuốc ức chế bơm proton

Điều trị cơ bản: bằng các thuốc chống thấp làm thay đổi tiến triển của

bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drug-DMARDs) để làm chậm hoặclàm ngừng tiến triển của bệnh, cần điều trị lâu dài và theo dõi các triệu chứnglâm sàng, cận lâm sàng trong suốt thời gian điều trị)

+ Thể mới mắc và thể thông thường: sử dụng các thuốc DMARDs kinhđiển methotrexat khởi đầu 10 mg một lần mỗi tuần Tùy theo đáp ứng mà duytrì liều cao hoặc thấp hơn (7,5 - 15 mg) mỗi tuần (liều tối đa là 20 mg/ tuần) Hoặc Sulfasalazin khởi đầu 500 mg/ngày, tăng mỗi 500 mg mỗi tuần,duy trì ở liều 1.000 mg x 2 lần mỗi ngày

Kết hợp: methotrexat với sulfasalazin hoặc hydroxychloroquine nếu đơntrị liệu không hiệu quả

Kết hợp: methotrexat, sulfasalazin và hydroxychloroquine nếu kết hợptrên không hiệu quả

Methotrexate (Rheumatrex)

Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm –DMARDs hàng đầu được chỉ định đối với viêm khớp dạng thấp và thườngđiều trị kéo dài Thuốc vẫn được sử dụng trong hầu hết các phác đồ điều trịVKDT kể cả những phác đồ kết hợp với các thuốc khác như tác nhân sinh học.Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạntính do tác dụng phụ của Methotrexate

Tác dụng không mong muốn: Thường gặp loét miệng, nôn, buồn nôn Cóthể gặp độc tế bào gan và tủy

Liều: Trung bình 10 – 20mg mỗi tuần tiêm bắp hoặc uống Thường khởiđầu bằng liều 10mg/ tuần Nên uống liều cả tuần vào một ngày cố định trongtuần, liều Methotrexate có thể tăng hoặc giảm tùy theo hiệu quả đạt được.Dùng kéo dài nếu có hiệu quả dung nạp tốt Hiệu quả thường đạt được sau 1 –

2 tháng do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1 – 2 tháng sau đó mới chỉnhliều Cần bổ sung acid folic với liều tương đương Methotrexate nhằm giảmtác dụng phụ của Methotrexate

Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong thờigian dùng thuốc:

Tế bào máu ngoại vi: Ngừng khi số lượng bạch cầu dưới 2.000/mm3.Enzym gan, chức năng gan (Tỉ lệ Prothrombin và albumin huyết thanh)Chức năng thận

Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không đượcchỉ định thuốc này Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi chỉ định

Methotrexate để khẳng định là phổi bình thường Cần chụp lại phổi mỗi khi

có triệu chứng hô hấp

Nếu bệnh nhân là nữ ở độ tuổi sinh đẻ, hoặc nam giới có vợ muốn sinhcon phải có biện pháp tránh thai hiệu quả Ngừng thuốc ít nhất 2 tháng mớiđược phép thụ thai

Hiệu quả của MTX không phụ thuộc vào tuổi, giới, nồng độ RF và tốc

độ máu lắng Trong một nghiên cứu sử dụng MTX liều nhỏ điều trị VKDT thìkết quả tốt nhất của MTX liều nhỏ gặp ở nhóm bệnh nhân có thời gian mắcbệnh ngắn (dưới 2 năm), giai đoạn tổn thương chức năng vận động ở giaiđoạn 2, hội chứng viêm ít trầm trọng [27]

Ngoài ra MTX cũng được sử dụng kết hợp với một số thuốc sinh họcmới như: Tocilizumab (Actemra), Etanercept (Enbrel), Rituximab (Mabthera)khi bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị cơ bản

Chỉ định: bệnh nhân có chống chỉ định với MTX hoặc dùng kết hợp với MTX.Liều dùng: 2 – 3g/ ngày Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên (500mg), ba ngàytiếp theo mỗi ngày 2 viên chia 2 lần Nếu không thấy tác dụng phụ thì duy trìngày 4 viên chia 2 lần

Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa, đau thượng vị, ban ngoài da, loét miệng,hội chứng thận hư, viêm tuyến giáp, giảm tiểu cầu, bạch cầu

Chỉ định: bệnh nhân có chống chỉ định với MTX

Liều 10 – 20mg/ ngày Có thể cho liều cao hơn 100mg/ ngày x 3 ngày đầu sau

đó giảm xuống 20mg/ ngày, hiệu quả điều trị đạt được sau 4 – 6 tuần và cảithiện sau 4 – 6 tháng

Chống chỉ định: Suy gan thận mức độ trung bình tới nặng, nhiễm trùngnặng, suy chức năng tủy xương nặng, suy giảm miễn dịch, phụ nữ có thai, chocon bú

Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa, phát ban, rụng tóc, giảm tế bào máungoại vi, giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng gan

1.1.9.3 Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT

Trên cơ sở hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, về chức năng của mỗi

tế bào, mỗi cytokine mà hiện nay các thuốc điều trị sinh học đã tạo ra cuộccách mạng trong điều trị các bệnh tự miễn như VKDT, lupus ban đỏ hệ thống

… nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh và dụng nạp tốt

Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chứcnăng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT Cácthuốc này đã được sử dụng rộng rãi ở Mỹ, Pháp và một số nước khác Hiệnnay ở Việt Nam đã có một số loại được đưa vào sử dụng tại khoa Cơ xươngkhớp bệnh viện Bạch Mai như Tocilizumab (Actemra), Infliximab(Remicade), Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira)

Các DMARDs sinh học:

Các chất không phải kháng TNF – α:

Thuốc điều trị nhắm đích tế bào Lympho B: Rituximab [29, 30]

- Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo cơ chế sau: Giảm sản xuất tựkháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào T, cản trởtrình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokine ở tế bào B

- Rituximab là một kháng thể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông quacác cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự phát triểncủa tế bào B, làm chết tế bào B

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho T: Abatacept [31]

- Phương thức ức chế tế bào TCD4 bao gồm: sử dụng các kháng thể đơn dòng

để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4 Sử dụng các kháng thểđơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 có hiệu quả hơn làm suy giảm tếbào này

Thuốc ức chế Interleukin 1 (Il-1): Anakira [32]

Thuốc ức chế Interleukin 6 (Il-6): Tocilizumab

Interleukin 6 có 2 tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm tăngtiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động Chất đối kháng Il-6 là mộtkháng thể đơn dòng (mAb) có khả năng gắn với Receptor

Một câu hỏi được đặt ra là tại sao kháng Interleukin 6 lại có vai trò trongđiều trị bệnh VKDT? Câu trả lời nằm trong quá trình tìm kiếm thuốc điều trị ởnhóm bệnh nhân bị VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không đầy đủ vớiđiều trị bằng DMARDs kinh điển Những năm qua, y học đã hiểu biết rõ hơn

về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT, xác định được vai trò của các Cytokin.Một số Cytokin được xác định có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnhVKDT: TNF-α, Il-1, IL-6 Nồng độ của các Cytokin này tăng cao trong khớp,dịch khớp của bệnh nhân

IL6 là 1 cytokin có cả ở khớp và huyết thanh của bệnh nhân [34] Tạikhớp, nguồn IL6 chính từ các nguyên bào sợi hoạt dịch, được tiết thêm bởicác đại thực bào và các tế bào Lympho, được xác định là một yếu tố biệt hóa

tế bào B, IL-6 điều chỉnh một loạt các hoạt động có thể là nền tảng của cả hệthống cũng như các triệu chứng của bệnh VKDT Sản xuất dư thừa của IL-6cũng góp phần vào tình trạng thiếu máu của bệnh mãn tính thường gặp ởVKDT hoạt động bằng cách tăng sản xuất hepcidin, và gây ra tăng tiểu cầuthông qua việc tăng sự khác biệt megakaryocyte Biệt hóa tế bào B có thể dẫnđến tăng gammaglobulin cũng như việc sản xuất các tự kháng thể như yếu tốdạng thấp (RF) và tự kháng thể peptide citrullinated Ngoài ra, IL-6 làm tăng

sự biệt hóa nguyên bào sợi hoạt dịch và kích hoạt tế bào hủy xương, góp phầnhình thành pannus và phá hủy xương

TNF-α có tác dụng thu hút bạch cầu đơn nhân, hoạt hóa đại thực bào,hoạt hóa tăng sinh các tế bào hoạt dịch, hoạt hóa tế bào sụn, biệt hóa và hoạthóa hủy cốt bào, hoạt hóa tế bào nội mạc từ đó gây viêm, giải phóng cáccytokine khác, phá hủy sụn, xương, bào mòn xương [35] Sử dụng thuốckháng TNF –α là nhằm ngăn quá trình này Có 5 chất đối kháng TNF – α đãđược FDA của Mỹ công nhận và phê chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:Phức hợp protein receptor của TNF – α p75 hòa tan: Etanercept-Enbrel [36].Kháng thể bất thường kháng TNF – α: Infliximab [37]

Kháng thể đơn dòng người đầy đủ: Adalimumab [38]

Kháng thể đơn dòng của người: Certolizumab pegol

Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab

Kết hợp methotrexate và thuốc kháng Interleukin 6 (tocilizumab):

Methotrexat 10 - 15 mg mỗi tuần + tocilizumab 4 - 8mg/kg cân nặng, tươngđương 200 – 400 mg truyền TM mỗi tháng một lần

Hoặc kết hợp methotrexate và một trong bốn loại thuốc kháng TNF αsau: Methotrexat 10-15 mg mỗi tuần + etanercept 50 mg tiêm dưới da mỗituần một lần Methotrexat 10-15 mg mỗi tuần + infliximab truyền TM 2-3mg/kg mỗi 4 - 8 tuần Methotrexat 10-15 mg mỗi tuần + adalimumab 40 mgtiêm dưới da 2 tuần một lần Methotrexat 10-15 mg mỗi tuần + golimumab50mg mỗi tháng 1 lần - tiêm dưới da Hoặc kết hợp methotrexate và thuốckháng lympho B (rituximab):

Methotrexat 10 - 15 mg mỗi tuần + rituximab truyền TM 500 – 1.000 mg

x 2 lần, cách 2 tuần, có thể nhắc lại một hoặc hai liệu trình mỗi năm

Chỉ định điều trị DMARDs sinh học:

Sau 3 – 6 tháng điều trị, nếu thuốc sinh học thứ nhất không hiệu quả, cóthể xem xét thuốc sinh học thứ hai, tương tự như vậy, có thể xem xét thuốcsinh học thứ ba khi sau 3 – 6 tháng, thuốc sinh học thứ hai không hiệu quả.Các điều trị phối hợp khác:

− Các biện pháp hỗ trợ

+ Tập luyện, hướng dẫn vận động chống co rút gân, dính khớp, teo cơ Trong đợt viêm cấp: để khớp nghỉ ở tư thế cơ năng, tránh kê, độn tại khớp Khuyến khích tập ngay khi triệu chứng viêm thuyên giảm, tăng dần, tậpnhiều lần trong ngày, cả chủ động và thụ động theo đúng chức năng sinh lýcủa khớp

+ Phục hồi chức năng, vật lý trị liệu, tắm suối khoáng, phẫu thuật chỉnhhình (cắt xương sửa trục, thay khớp nhân tạo khi có chỉ định)

− Phòng ngừa và điều trị các biến chứng của điều trị, các bệnh kèm theo:+ Viêm, loét dạ dày tá tràng: cần chủ động phát hiện và điều trị vì trên80% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng

+ Phòng ngừa (khi có các yếu tố nguy cơ) và điều trị bằng thuốc ức chếbơm proton, kèm thuốc điều trị Helicobacter Pylori (nếu có nhiễm HP)

+ Khi sử dụng corticosteroid bất cứ liều nào trên 01 tháng, cần bổ xungcalci, vitamin D để phòng ngừa loãng xương Nếu bệnh nhân có nguy cơloãng xương cao có thể sử dụng bisphosphonates Khi đã có loãng xương, tùytheo mức độ loãng xương, tuổi, giới và điều kiện cụ thể của người bệnh màlựa chọn các thuốc phù hợp (thường là bisphosphonate)

+ Thiếu máu: acid folic, sắt, vitamin B12…

1.1.9.4 Những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Một thử nghiệm lâm sàng năm 2001, mù đôi, đa trung tâm, 164 bệnhnhân không đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch được chia làm 3 nhóm: giảdược, 4 mg và 8 mg Tocilizumab/kg/4 tuần, tổng cộng 3 lần, hoạt động bệnhVKDT được đánh giá sau 12 tuần Sau 12 tuần, đáp ứng ACR20 ở nhóm giảdược là 11%, nhóm 4 mg là 57% và nhóm 8 mg là 78% Cải thiện ở nhóm8mg là cao hơn, có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại [39]

Như vậy liều lượng thuốc Tocilizumab có ảnh hưởng đến hiệu quả điềutrị bệnh VKDT

Đối với tất cả quốc gia trên thế giới, nguồn lực nói chung và nguồn lựcdành cho y tế nói riêng là luôn luôn khan hiếm Nguồn lực có thể là tiền bạc,con người, trang thiết bị và thời gian… và tất cả những nguồn lực này đều cóthể dùng để phục vụ nhiều mục đích khác nhau trong đó có mục đích tăngcường và bảo vệ sức khỏe người dân Vấn đề đặt ra cho các nhà hoạch địnhchính sách, thiết lập kế hoạch và tất cả cán bộ y tế là phải làm sao để sử dụngnguồn lực sẵn có một cách hiệu quả nhất

Đánh giá kinh tế y tế là phương pháp xác định, đo lường, định giá và sosánh chi phí và kết quả của nhiều phương án sử dụng nguồn lực khác nhau

Đánh giá kinh tế y tế có thể được chia làm 3 cấp độ: Đánh giá hiệu suất

về mặt lâm sàng, hiệu suất về kĩ thuật và hiệu suất về phân bổ nguồn lực.Nghiên cứu này tập trung đánh giá hiệu suất kĩ thuật

Ví dụ đánh giá hiệu suất kĩ thuật: lựa chọn giữa các phương pháp điều trịmột bệnh đặc hiệu nào đó Nếu các phương pháp có cùng kết quả thì chắcchắn phương pháp nào có chi phí thấp nhất sẽ được lựa chọn và phương phápnày gọi là phân tích chi phí tối thiểu (cost-minimization) Nếu các phươngpháp lại đưa ra các kết quả khác nhau thì phương pháp phân tích phức tạp hơnquan tâm đển cả chi phí và hiệu quả sẽ được áp dụng gọi là phương pháp phântích chi phí – hiệu quả (cost effectiveness analysis)

1.2.1 Phân tích chi phí tối thiểu [ 41 ]

Khi đầu ra hay hiệu quả của các can thiệp là tương đương nhau thìchúng ta chỉ cần quan tâm đến đầu vào Chương trình nào có chi phí thấp hơnthì được coi là hiệu quả hơn Phương pháp này được gọi là phân tích chi phítối thiểu (CMA – Cost Minimization Analysis)

1.2.2 Phân tích chi phí hiệu quả [ 41 ]

Phân tích chi phí - hiệu quả (Cost effectivenss analysis – CEA) làphương pháp đánh giá kinh tế xem xét đến chi phí kết quả của các phương ánkhác nhau nhằm đạt được một mục tiêu nhất định Thông thường kết quảđược biểu thị bằng chi phí/một đơn vị hiệu quả của từng phương án, và chiphí hiệu quả của các phương án này được so sánh với nhau Phương án có chiphí/một đơn vị hiệu quả thấp nhất được coi là phương án hiệu quả nhất

Phương pháp phân tích chi phí – hiệu quả được vận dụng phổ biến trongcông tác y tế, đặc biệt là đối với chương trình y tế Hàng loạt câu hỏi có thểtrả lời được nhờ vận dụng kỹ thuật này, từ những vấn đề lớn như nên đầu tư

cho chương trình chăm sóc sức khỏe nào, chọn thuốc nào điều trị bệnh chođến vấn đề nhỏ như thời gian một khóa học nên là bao nhiêu.

Phân tích chi phí - hiệu quả gồm 6 bước:

- Xác định mục tiêu của chương trình

- Xác định các phương án có thể để đạt được mục tiêu

- Xác định chi phí của từng phương án

- Xác định và đo lường hiệu quả của từng phương án

- Xác định chi phí - hiệu quả của từng phương án và so sánh kết quả này giữacác phương án

- Phân tích độ nhậy

1.2.3 Phân tích chi phí thỏa dụng

1.2.3.1 Khái niệm phân tích chi phí - thỏa dụng (Cost Utility analysis-CUA) [ 42 ]

Phân tích chi phí – thỏa dụng là dạng đặc biệt của phân tích chi phí –hiệu quả với đơn vị đầu ra là QALYs (quality Adjusted Life years)

Ví dụ chương trình phòng thấp tim cấp II nhằm ngăn ngừa không chobệnh thấp tim tái phát Tuy nhiên bệnh nhân thấp không thể phục hổi chứcnăng tim một cách hoàn toàn, vì vậy những năm sống và mang theo bệnh cógiá trị cuộc sống thấp hơn so với người không bị bệnh, ví dụ bằng 80%.Trường hợp này nếu sống thêm 10 năm thì giá trị cuộc sống quy ra QALYsbằng 10 năm x 0,8 = 8 năm sống khỏe mạnh

Tỷ số chi phí – thỏa dụng dùng để so sánh hiệu quả của các chương trìnhhay dự án y tế A và B khác nhau được tính bằng:

CUA dựa trên số đo đầu ra chung cho mọi nghiên cứu (cả trong và ngoàingành Y) còn CEA chỉ sử dụng số liệu đầu ra riêng cho chương trình Y tế.CUA phản ánh ưa thích của khách hàng còn CEA chỉ phản ảnh bản thângiá trị hiệu quả.

CUA bao gồm đo lường số lượng và chất lượng cuộc sống còn CEA chỉnêu được hiệu quả hoặc số lượng hoặc chất lượng

1.2.3.2 Phân tích chi phí – thỏa dụng được áp dụng khi nào [ 42 ]

Người ta thường áp dụng “chi phí – thỏa dụng” trong các trường hợp sau đây:

- Khi đầu ra của nghiên cứu liên quan đến chất lượng cuộc sống Ví dụ: Cácchương trình điều trị thấp khớp, người ta không quan tâm đến tỷ lệ tử vong

mà chỉ quan tâm đến chức năng sinh lý, xã hội và tình trạng tâm lý

- Khi kết quả của chương trình đồng thời liên quan đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệmắc bệnh Ví dụ trong điều trị bệnh ung thư, người ta quan tâm đồng thời đếnviệc kéo dài tuổi thọ và chất lượng cuộc sống tốt hơn về lâu dài, nhưng chấtlượng cuộc sống lại giảm đi trong thời gian điều trị

- Khi chương trình đòi hỏi nhiều đầu ra và người ta lại muốn những đầu ra này

- Khi đầu ra hiệu quả có tác dụng như nhau đối với người sử dụng

- Khi hiệu quả của một chương trình này rõ hơn chương trình kia và chi phí của

nó cũng rõ ràng hơn chương trình kia

- Khi những chi phí để có được giá trị thỏa dụng mong muốn rõ ràng là không

có được ý nghĩa chi phí hiệu quả

1.3 Khái niệm về số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (Quality Adjusted Life Years – QALYs)

1.3.1 Khái niệm QALYs [ 42 ]

Khái niệm QALYs được Herbert Klaman và cộng sự bắt đầu sử dụng từnăm 1969 trong một nghiên cứu về suy thận mạn Khái niệm này được sửdụng rộng rãi kể từ năm 1977 khi có một bài báo được đăng trên tạp chí NewEngland Journal of Medicine của trường đại học Harvard

QALYs là một đơn vị đo lường thể hiện được cả số lượng những nămsống (số năm sống tới khi tử vong – kỳ vọng sống) và cả chất lượng củanhững năm sống đó (mức độ ưa thích đối với các tình trạng sức khỏe khácnhau) QALYs còn được sử dụng dưới các tên khác như: Year of Healthy Life(YHL), Health Adjusted Person Year (HAPY), Health adjusted Lifeexpectancy (HALE)

- Đo lường dựa trên thang điểm (biến khoảng chia)

- Tính toán QALYs

- Tính thời gian của mỗi trạng thái

- Tính hệ số cho mỗi trạng thái (đo lường mức ưa thích: thỏa dụng hoặc giá trị)dựa trên bộ câu hỏi EQ-5D-5L

- Nhân và cộng.

- Đưa hệ số chiết khấu (Discount rate)

Ví dụ: Một người có kỳ vọng sống là 7 năm, trong đó 2 năm ông ta đạttrạng thái sức khỏe hoàn toàn khỏe mạnh, 1,5 năm đạt trạng thái sức khỏe cómức thỏa dụng là 0,7, 1 năm đạt trạng thái sức khỏe có mức thỏa dụng là 0,3

và 2,5 năm có mức thỏa dụng là 0,9 Khi đó QALYs sẽ được tính như sau (vớigiả thiết là không quan tâm đến hệ số chiết khấu):

QALYs = 2 × 1 + 1,5 × 0,7 + 1 × 0,3 + 2,5 × 0,9 = 5,6

Có nhiều phương pháp xác định hệ số QALYs như cho thang điểm, đolường may rủi chuẩn mực, hành trình lựa chọn, bù trừ thời gian, bù trừ conngười hoặc dựa trên bảng mẫu cho sẵn như EuroQoL…

Giả định rằng 1 năm sống hoàn hảo có giá trị 1 QALYs [43]

QALYs ngày càng được sử dụng như thước đo của của kết quả sức khỏe[43] Điều này phần lớn là do ba đặc điểm quan trọng Thứ nhất, QALYs kếthợp các thay đổi về bệnh suất (chất lượng) và tử vong (lượng) trong một chỉ

số Thứ hai, QALYs dễ dàng tính toán thông qua phép nhân đơn giản, mặc dùước tính trước của các tiện ích liên quan đến các trạng thái sức khoẻ đặc biệt

là một vấn đề phức tạp Cuối cùng, QALYs tạo thành một phần không tách rờicủa một loại phân tích kinh tế cụ thể trong chăm sóc sức khoẻ, tức là phântích chi phí - lợi ích

QALYs là thước đo tuổi thọ và chất lượng cuộc sống của một người [44].Mặc dù một điều trị có thể giúp một người sống lâu hơn nhưng nó cũng có thể

có tác dụng phụ nghiêm trọng Các năm sống được điều chỉnh chất lượng(QALYs) là thước đo của gánh nặng bệnh tật, bao gồm cả chất lượng và sốlượng của cuộc sống Phương pháp này giúp đo các yếu tố này để có thể sosánh các phương pháp điều trị khác nhau cho cùng một bệnh QALYs dựa trên

số năm của cuộc đời mà sẽ được bổ sung bởi sự can thiệp Mục tiêu chính của

QALYs là kết hợp bệnh suất và tử vong vào một biện pháp quan trọng Do đó,QALY đưa ra một ý tưởng về bao nhiêu tháng thêm hoặc năm của cuộc sống cóchất lượng hợp lý một người có thể đạt được như là kết quả của điều trị.

HAQ: Health assesement questionnaire là công cụ đánh giá ảnh hưởngcủa bệnh mạn tính: mức độ tử vong, tàn tật, khó chịu, chi phí kinh tế

Bản câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ) ban đầu được phát triển vào năm

1978 bởi James F Fries, MD, và các đồng nghiệp tại Đại học Stanford Đó làmột trong những biện pháp tự báo cáo (khuyết tật) chức năng đầu tiên và đãtrở thành công cụ chủ yếu ở nhiều bệnh, bao gồm viêm khớp Nó được sửdụng rộng rãi trong suốt thế giới và đã trở thành một thước đo kết quả bắt buộccho các thử nghiệm lâm sàng trong viêm khớp dạng thấp và một số khác

Chỉ số khuyết tật HAQ (HAQ DI) đánh giá khuyết tật của HAQ [46] Có

20 câu hỏi trong 8 loại hoạt động thể hiện chức năng toàn diện: mặc quần áo,

sự trở dậy, ăn uống, đi bộ, vệ sinh, tiếp cận, cầm nắm và hoạt động Có 2 hoặc

3 câu hỏi cho mỗi phần Chấm điểm trong mỗi phần là từ 0 (không có bất kỳkhó khăn nào) đến 3 (không thể làm) Đối với mỗi phần, điểm số cho phần đó

là điểm số tồi tệ nhất trong phần, nghĩa là nếu một phần câu hỏi được ghi 1 và

2 thì điểm cho phần này là 2 Ngoài ra, nếu cần người trợ giúp hoặc dụng cụtrợ giúp thì điểm tối thiểu cho phần đó là 2 Sau đó điểm HAQ là điểm trungbình của 8 mục

Tuổi thọ trung bình là một trong những chỉ số tổng hợp nhất phản ánhtình trạng sức khỏe dân cư Năm 2013, tuổi thọ trung bình của người ViệtNam đạt 73,1 tuổi theo ước tính của Tổng cục Thống kê Số liệu ước tính của

Liên Hợp Quốc cho thấy tuổi thọ trung bình của người dân Việt Nam cao nhấttrong số các nước đang phát triển châu Á có mức thu nhập tương đương ViệtNam, thậm chí còn cao hơn so với một số nước giàu hơn.

Tuổi thọ trung bình chênh lệch 6,2 năm giữa vùng có dân cư sống thọnhất là vùng Đông Nam Bộ và vùng có tuổi thọ thấp nhất là Tây Nguyên(Hình 8) Hai vùng có tuổi thọ thấp nhất là những vùng có điều kiện địa lýkhó đi lại, mật độ dân cư thưa, điều kiện nước sạch và vệ sinh còn hạn chế và

tỷ lệ hộ nghèo cao Tuy nhiên, để đơn giản thì nghiên cứu này tính theo tuổithọ trung bình của người Việt Nam là 73,1 tuổi

Biểu đồ 1.1: Tuổi thọ trung bình theo vùng, ước tính năm 2003

Nguồn: Tổng cục thống kê, niên giám thống kê năm 2013

1.6 EQ-5D-5L

1.6.1 Nhóm EuroQ0

Là mạng lưới các nhà nghiên cứu đa ngành quốc tế về vấn đề đo lường

sức khỏe Được thành lập năm 1987 [48], ban đầu gồm các nhà nghiên cứuđến từ châu Âu, ngày nay gồm các thành viên đến từ Bắc Mỹ, châu Á, châuPhi, úc và New Zealand Nhóm nhà chịu trách nhiệm phát triển EQ-5D dựatrên mức độ ưu tiên về tình trạng sức khỏe hiện đang được sử dụng rộng rãitrong các thử nghiệm lâm sàng, các nghiên cứu quan sát và các cuộc điều trasức khỏe

1.6.2 EQ-5D [ 49 ]

EQ-5D là thước đo tiêu chuẩn về tình trạng sức khỏe do nhóm EuroQoL

phát triển nhằm cung cấp một thước đo sức khỏe chung cho việc đánh giá lâm

sàng và kinh tế Áp dụng cho nhiều tình trạng sức khỏe, nó cung cấp mô tảđơn giản và giá trị duy nhất cho tình trạng sức khỏe, có thể sử dụng để đánhgiá lâm sàng và kinh tế của chăm sóc sức khỏe EQ-5D được người trả lời tự

hoàn thiện, lý tưởng cho việc sử dụng trong các buổi phỏng vấn mặt đối mặt,chỉ mất vài phút để hoàn thiện

EQ-5D-3L [48]:

EQ-5D-3L được giới thiệu vào năm 1990, bao gồm 2 trang: hệ thống mô

tả EQ-5D (trang 2) và EQ VAS (trang 3) Hệ thống mô tả EQ-5D bao gồm 5yếu tố sau: di chuyển, tự chăm sóc, hoạt động hàng ngày, đau/khó chịu, lolắng/trầm cảm Người trả lời được yêu cầu cho biết trạng thái sức khỏe củamình bằng cách đánh dấu vào hộp trống phù hợp với trạng thái sức khỏe củamình Mỗi yếu tố gồm 3 mức độ tương ứng với số 1 đến 3 Từ đó đưa ra 243trạng thái sức khỏe khác nhau

Trạng thái sức khỏe [50]

Mỗi mục chia làm 5 cấp bậc:

Bậc 1: không vấn đề gì

Bậc 2: có 1 chút vấn đề

Bảng 1.1: Hệ số tiện ích được tra từ “EQ-5D-5L crosswalk_ index_

Denmar

k

Franc e

German y

Japa n

Netherland s

Spai n

German y

Japa n

Netherland s

Spai n

0.352 0.015

-55545 -0.423 -0.438 -0.083 0.043- -0.183 0.551- -0.370 0.436- 0.026

-55551 -0.257 -0.326 -0.140 0.001 -0.004 0.510- -0.342 0.358- 0.024

-55552 -0.311 -0.397 -0.140

-0.049 -0.102

0.559 -0.367

0.414

0.037

0.594

0.109Tra hệ số tiện ích từ “EQ-5D-5L crosswalk_index_calculator”, tuy nhiênViệt Nam không có dữ liệu có sẵn, nghiên cứu này sẽ chọn tra theo Thái Lan,

-là 1 nước Đông Nam Á rất gần Việt Nam và có những đặc tính gần giống vớingười Việt Nam

Từ bảng trên chúng ta thấy hệ số tiện ích cao nhất là 1 tương ứng vớitrạng thái hoàn toàn khỏe mạnh 0 tương ứng với trạng thái chết Nếu trạng

thái sức khỏe tồi tệ hơn cả chết thì hệ số tiện ích mang giá trị âm

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩnACR 1987 hoặc EULAR /ACR 2010 điều trị tại khoa cơ xương khớp bệnh việnBạch Mai, thời gian nghiên cứu từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 8 năm 2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR 1987 hoặcEULAR/ACR 2010

- Từ 18 tuổi trở lên

- Chưa điều trị thuốc sinh học trước đó

- Bệnh hoạt động ở mức độ trung bình trở lên

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Đang có thai hoặc cho con bú

- Mắc các bệnh lao, viêm gan B,C

- Mức lọc cầu thận < 30 ml/ phút/ 1,73 m2 da

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Hồi cứu, tiến cứu, mô tả cắt ngang

2.3 Cỡ mẫu

Chọn cỡ mẫu thuận tiện: 60 bệnh nhân chia làm 2 nhóm

Nhóm nghiên cứu: 30 bệnh nhân, trong đó hồi cứu 10 bệnh nhân, vừahồi cứu vừa tiến cứu 17 bênh nhân, tiến cứu 3 bệnh nhân

Nhóm chứng: 30 bệnh nhân, trong đó hồi cứu 10 bệnh nhân, vừa hồi cứuvừa tiến cứu 7 bệnh nhân, tiến cứu 13 bệnh nhân

2.4 Quy trình nghiên cứu

2.4.1 Lựa chọn BN

- Lựa chọn bệnh nhân: lựa chọn những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiêncứu, những BN này thuộc 2 nhóm: nhóm nghiên cứu gồm 30 bệnh nhân điềutrị Tocilizumab 400 mg mỗi 4 tuần kết hợp MTX, nhóm chứng gồm 30 bệnhnhân điều trị MTX kết hợp HCQ

2.4.2 Tất cả BN được khám lâm sàng gồm các thông số sau

Chiều cao, cân nặng.

Tuổi: Tính theo năm

Nghề nghiệp: làm việc trong các lĩnh vực dịch vụ, công nghiệp, nông –lâm – ngư nghiệp, nội trợ, thất nghiệp, phụ thuộc

Thời gian chẩn đoán bệnh: Tính bằng năm, tính đến thời điểm T0

Tiền sử dùng thuốc: Corticoids, NSAIDs, giảm đau thông thường, MTX…Triệu chứng cơ năng:

Số khớp sưng

Số khớp đau

Thời gian cứng khớp buổi sáng

Điểm đau VAS

- Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analog Scales):thang điểm VAS được dùng để đánh giá cảm giác đau chủ quan của bệnh nhântại thời điểm nghiên cứu

+ Cấu tạo thước đo VAS: được chia 10 vạch (từ 0 - 10, tương đương 10cm) mỗi vạch lại chia nhỏ 10 mm (tổng 100 mm) Vạch 0 tương ứng là khôngđau = 0 điểm, vạch 10 tối đa là đau dữ dội nhất = 10 điểm

Biểu đồ 2.1: Thang điểm VAS + Cường độ đau tính theo VAS

Cường độ đau tính theo VAS được đánh giá theo 4 mức sau: Không đau:

0 điểm; Đau nhẹ: 1- 4 điểm; Đau trung bình: 5- 7 điểm; Đau nặng: 8-10 điểmThời gian cứng khớp buổi sáng

Nhóm nghiên cứu gồm 30 bệnh nhân điều trị gồm: Tocilizumab(Actemra) 400mg mỗi 4 tuần, kết hợp Methotrexate đường uống, calcivitamin D và thuốc điều trị triệu chứng

Nhóm chứng điều trị bằng các thuốc cơ bản gồm:

MTX liều trung bình 10mg/ tuần, uống vào 1 ngày cố định trong tuần.Tăng, giảm liều tùy theo đáp ứng bệnh

HCQ 200mg/ ngày

Calci, vitamin D.

Thuốc điều trị triệu chứng

2.4.3 Theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.

Mỗi đối tượng nghiên cứu đều được hỏi bệnh, thăm khám và khai thácthông tin theo một bệnh án nghiên cứu thống nhất

Nhóm nghiên cứu: Được sàng lọc các bệnh viêm gan, HIV, lao trướcđiều trị Tocilizumab, được đánh giá lại sau mỗi 4 tuần

Xét nghiệm huyết học và sinh hóa: được thực hiện tại khoa Huyết học vàsinh hóa Bệnh viện Bạch Mai

Cả 2 nhóm được đánh giá chất lượng cuộc sống theo thang điểm HAQ,mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm DAS28-CRP ở thời điểm bắt đầu(T0) và sau 20 tuần điều trị (T5)

HAQ là công cụ đánh giá ảnh hưởng của bệnh mạn tính: mức độ tửvong, tàn tật, khó chịu, chi phí kinh tế

Mỗi bệnh nhân đều được đánh giá hệ số chất lượng cuộc sống dựa vàothang điểm EQ-5D-5L và hệ số tiện ích tra từ EQ-5D-5L crosswalk-index-calculator, tính theo hệ số của Thái Lan từ đó tính ra được số QALYs tăngthêm sau nghiên cứu

Số QALYs tăng thêm trong nghiên cứu tính theo công thức: (Hệ số chấtlượng cuộc sống T5 – T0) x 5/12 (Thời gian nghiên cứu kéo dài 5 tháng, 12 là sốtháng trong 1 năm, 1 năm sống hoàn toàn khỏe mạnh tương ứng với 1QALYs)

2.4.4 Phân tích chi phí – hiệu quả ở từng nhóm bệnh nhân và tính toán QALYs cũng như chi phí cho 1 QALYs tăng thêm ở từng nhóm BN.

Tính chi phí điều trị:

Mỗi BN trong mỗi đợt điều trị đều được tính chi phí Chi phí gồm chiphí trực tiếp và chi phí gián tiếp

Chi phí trực tiếp: tiền giường (giường thường, giường tự nguyện, nằmđơn, nằm ghép), tiền thuốc, xét nghiệm, đi lại, ăn uống, người chăm sóc.Nhóm nghiên cứu gồm các loại chi phí trực tiếp sau:

Tiền viện phí: tiền giường bệnh, tiền xét nghiệm, sàng lọc, thuốc sinhhọc, thuốc hằng ngày

Tiền đơn thuốc ngoại trú

Chi phí người chăm sóc

Chi phí đi lại, ăn uống

Nhóm chứng gồm các loại chi phí trực tiếp sau:

Tiền công khám/ xét nghiệm

Tiền đơn thuốc ngoại trú

Chi phí người chăm sóc

Tiền đi lại, ăn uống

Chi phí gián tiếp: mất thu nhập do nghỉ làm, do thất nghiệp liên quan đến VKDT.Chi phí: /1 QALYs tăng thêm

2.5 Xử lý số liệu

Số liệu thu thập được nhập và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

2.6 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 1/2017-8/2018

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu

- Đề cương nghiên cứu được sự đồng ý của Hội đồng xét duyệt đề cươngnghiên cứu trường Đại học Y Hà Nội

- Các phác đồ điều trị được tiến hành với sự cho phép của Bộ Y tế, bệnhviện Bạch Mai và khoa Cơ Xương Khớp (Phần phụ lục)

- Trước khi tiến hành thu thập thông tin cho nghiên cứu, các đối tượngnghiên cứu được thông báo về mục đích, quy trình nghiên cứu và chỉ tiếnhành nghiên cứu đối với những người tự nguyện tham gia nghiên cứu Nghiên

cứu không ảnh hưởng gì đến quyền lợi của người bệnh trong quá trình khám

và chữa bệnh

- Người bệnh có thể ngừng tham gia nghiên cứu vào bất cứ thời điểm nào

- Các thông tin về bệnh và cá nhân đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật

- Các khía cạnh đạo đức khác trong nghiên cứu đều được tuân thủ theotuyên ngôn Helsinki năm 1966 và những điểm trọng tâm trong hội nghị vềđạo đức trong nghiên cứu khoa học tại Tokyo năm 2000

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Hiệu quả và chi phí của thuốc Tocilizumab

So sánh

LS,CLS tại T5 chi phí điều trị

Đặc điểm LS,CLS tại T0

Hai nhóm tương đồng về thời gian mặc bệnh, số khớp đau, CRP, thời gian cứng khớp buổi sáng

Nhóm chứng(n=30)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ

3.1 Đặc điểm chung của hai nhóm đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Các đặc điểm về nhân trắc học ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm về tuổi

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về tuổi ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu Nhận xét:

Tuổi trung bình ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng lần lượt là 53,17 tuổi

và 55,4 tuổi, không có sự khác biệt với p > 0,05

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi Nhận xét:

Độ tuổi của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu chủ yếu là 35-65 tuổi, chiếm86,7% ở cả 2 nhóm Các độ tuổi khác < 35 và > 65 chiếm rất ít: 3,33% và 6,67%

3.1.1.3 Đặc điểm nghề nghiệp ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc điểm nghề nghiệp hai nhóm đối tượng nghiên cứu:

Nhận xét: Tỉ lệ thành phần nghề nghiệp ở 2 nhóm có sự tương đồng nhau với

nông – lâm – ngư là 40% và 43,33% ở 2 nhóm bệnh nhân, là đối tượng chiếm

tỉ lệ cao nhất Ngành dịch vụ chiếm 36,67% và 33,33% ở nhóm nghiên cứu vànhóm chứng

3.1.2 Tiền sử sử dụng thuốc ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.2: Tiền sử sử dụng thuốc ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu

Nhóm Tên thuốc

Nhóm nghiên cứu (n = 30)

Nhóm chứng (n = 30)

Tỉ lệ sử dụng Corticoid ở 2 nhóm nghiên cứu khá cao, 100% bệnh nhân

Đa số bệnh nhân ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu có tiền sử sử dụngMethotrexate trước đó Tỉ lệ phụ thuộc Corticoids ở hai nhóm khá cao với16/30 và 14/30 số bệnh nhân

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng của hai nhóm đối tượng nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu

nghiên cứu Nhóm

Chỉ số

Nhóm nghiên cứu (n = 30)

Số khớp đau ở hai nhóm tương tự nhau với p > 0,05, cụ thể 12,43 khớp ởnhóm nghiên cứu và 10,9 khớp ở nhóm chứng