Khảo sát hiệu quả và an toàn của imatinib mesylate trong điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa tái phát, di căn: Cập nhật sau 3 năm điều trị

Đề tài này được thực hiện với mục tiêu khảo sát hiệu quả và an toàn của imatinib mesylate trong điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa tái phát, di căn; nghiên cứu tiến hành nghiên cứu mô tả hồi cứu trên 90 bệnh nhân được chẩn đoán là BMĐĐTH tại bệnh viện Ung Bướu từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2010 nhằm ñánh giá hiệu quả điều trị, tính an toàn của Imatinib mesylate.

Trang 1

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TỒN CỦA IMATINIB MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU MƠ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HĨA TÁI PHÁT, DI CĂN: CẬP NHẬT SAU 3 NĂM ĐIỀU

TRỊ

Nguyễn Duy Phúc * , Phạm Xuân Dũng * , Trần Nguyên Hà * , Nguyễn Diệp Kiều Hạnh *

TĨM TẮT

Đặ t vấn đề: Việc kích hoạt men tyrosine kinase trên thụ thể KIT đột biến dẫn đến sự xuất hiện và tăng sinh ác tính của

bướu mơ đệm đường tiêu hĩa (BMĐĐTH) Imatinib mesylate (Glivec) đã được chứng minh thơng qua các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng là chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase, do đĩ cĩ hoạt tính chống lại các khối bướu này

Phương pháp: Chúng tơi tiến hành nghiên cứu mơ tả hồi cứu trên 90 bệnh nhân được chẩn đốn là BMĐĐTH tại

bệnh viện Ung Bướu từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2010 nhằm đánh giá hiệu quả điều trị, tính an tồn của Imatinib mesylate

Kết quả: Với liều Imatinib tiêu chuẩn là 400 mg/ngày, cĩ 20% bệnh nhân đạt đáp ứng hồn tồn, 33,3% bệnh nhân

đạt đáp ứng một phần, 40% ổn định bệnh, 6,7% bệnh nhân tiến triển Tỉ lệ đáp ứng đạt 53,3%, tỉ lệ đáp ứng lâu bền > 6

tháng đạt 41,7%, tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng là 93,3% Kết thúc 36 tháng theo dõi, theo ước lượng Kaplan-Meier thì tỉ lệ sống khơng tiến triển là 61,5%, tỉ lệ sống cịn tồn bộ là 75,5% sau 36 tháng Hầu hết các bệnh nhân đều dung nạp tốt với Imatinib Các tác dụng phụ thường từ nhẹ đến trung bình Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men gan (53,3%), buồn nơn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%)

Kết luận: Với tỉ lệ đáp ứng cao và kéo dài, dễ dung nạp nên Imatinib mesylate thật sự là liệu pháp nhắm trúng đích

hữu hiệu chống lại BMĐĐTH tiến xa đã kháng lại với hầu hết các phương pháp điều trị quy ước

Từ khĩa: Bướu mơ đệm đường tiêu hĩa, Imatinib, tái phát và di căn

ABSTRACT

EFFICACY AND SAFETY OF IMATINIB IN THE TREATMENT OF RECURRENT AND

METASTATIC GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS:

UPDATE AFTER THREE YEAR TREATMENT

Nguyen Duy Phuc, Pham Xuan Dung, Tran Nguyen Ha, Nguyen Diep Kieu Hanh

* Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 6 – 2010: 239 - 246

Purpose: The constitutive activation of mutant KIT receptor tyrosine kinase plays a critical role in pathogenesis of the

gastrointestinal stromal tumors Imatinib mesylate, a selective tyrosine kinase inhibitor, has been shown in preclinical models and preliminary clinical trials to have activity against this tumors

Method: We conducted a retrospective, descriptive study of 90 patients diagnosed with advanced gastrointestinal

stromal tumor in Cancer hospital from August, 2007 to July, 2010 to evaluate the efficacy and safety of Imatinib mesylate

Result: Overall, 20% of patients had complete response, 33.3% of patients had partial response with Imatinib 400

mg/day, 40% had stable disease while progressive disease covered 6.7% cases Response rate was 53.3%, including durable response rate (> 6 months) of 41.7% and clinical benefit rate of 93.3% After 36 months of follow-up, 3 year progressive-free survival was 61.5% and 3 year overall survival was 75.5% Therapy was well tolerated Common adverse events were anemia (74.6%), edema (67.8%), neutropenia (52.2%), liver function disorder (53.3%), nausea (18.9%), diarrhea (15.5%), fatigue (10%)

Conclusion: Imatinib induced a sustained objective response in over half of patients with an advanced unresectable

or metastatic gastrointestinal stromal tumor Inhibition of the KIT signal transduction pathway is a promising treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors, which resist conventional therapies

Key words: Gastrointestinal stromal tumors, Imatinib, recurrent and metastatic

ĐẶT VẤN ĐỀ

BMĐĐTH là loại bướu hiếm gặp, tần xuất khoảng

10 - 20 ca/1 triệu dân/năm BMĐĐTH chỉ chiếm 0,2%

tổng số ung thư đường tiêu hĩa nhưng lại là bướu trung

mơ thường gặp nhất chiếm 80% tổng số sarcoma đường

tiêu hĩa BMĐĐTH biểu hiện thụ thể KIT xuyên màng

trên bề mặt tế bào, cĩ hoạt tính tyrosine kinase và là sản phẩm protein của gen tiền ung KIT(13,15) Thường cĩ tình trạng đột biến thụ thể KIT, gây kích hoạt men tyrosine kinase, hoạt hĩa đường dẫn truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến sự tăng sinh khối bướu khơng kiểm sốt(12,16) Trước đây, BMĐĐTH đã cĩ di căn hay tái phát

Trang 2

khơng thể phẫu thuật được cĩ tiên lượng rất xấu Tỉ lệ đáp

ứng với hĩa trị dưới 5%(8), xạ trị khơng cĩ hiệu quả Thời

gian sống cịn trung vị từ 9 - 12 tháng(4)

Imatinib mesylate (trước đây gọi là STI571, nay là

Glivec) là chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase của

thụ thể KIT, cũng như kinase ABL nội bào (sản phẩm của

gen BCR-ABL trong bệnh lý bạch cầu tủy mãn) và thụ thể

yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGFR)(2,6,9) Do đĩ thuốc

được ghi nhận cĩ hoạt tính cao trong BMĐĐTH và được

FDA cho phép sử dụng điều trị BMĐĐTH giai đoạn tiến

xa từ tháng 2/2002 Tại Việt Nam, việc điều trị bằng

Glivec chưa được phổ biến vì chi phí quá cao Từ tháng

6/2007, với sự hỗ trợ từ cơng ty Novartis thơng qua

chương GIPAP (chương trình trợ giúp điều trị Glivec

miễn phí cho bệnh nhân tồn cầu) và gần đây cĩ chương

trình VPAP (dành cho bệnh nhân co BHYT) vào tháng

4/2009, Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh đã tiếp

nhận điều trị bệnh nhân BMĐĐTH giai đoạn tiến xa bằng

Glivec Chúng tơi đã khảo sát hiệu quả và tính an tồn của

Glivec trong điều trị BMĐĐTH tiến xa năm 2008 (sau 1

năm điều trị) và ghi nhận kết quả điều trị ban đầu hết sức

khả quan Chúng tơi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục

đích cập nhật hiệu quả và tính an tồn của Imatinib trong

điều trị BMĐĐTH tiến xa sau 3 năm điều trị

ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP

Đối tượng

Các bệnh nhân được chẩn đốn BMĐĐTH di căn

hay tái phát khơng thể phẫu thuật được tại Bệnh viện Ung

bướu TP Hồ Chí Minh, được xác định cĩ thụ thể c-KIT

hay CD117 (+), đồng ý tham gia chương trình GIPAP hay

VPAP từ tháng 01/08/2007 đến tháng 31/07/2010

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân cĩ chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG) từ 3

trở lên

Bệnh nhân khơng cĩ chức năng gan, thận, tim mạch

hay số lượng tiểu cầu bình thường

Bệnh nhân được mổ tận gốc bướu mơ đệm đường

tiêu hĩa và khơng cĩ ghi nhận di căn đi kèm

Điều trị thuốc Glivec khơng liên tục hay thời gian

dùng thuốc dưới 1 tháng

Bệnh nhân khơng cĩ điều kiện tái khám theo lịch hẹn

của bệnh viện

Bệnh nhân khơng được đánh giá đáp ứng điều trị

thơng qua các phương tiện chẩn đốn hình ảnh (siêu âm,

CT scan, MRI)

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mơ tả hồi cứu

Bệnh nhân được uống Imatinib mesylate 400

mg/ngày Khi đánh giá bệnh tiến triển bệnh nhân được

tăng liều 600 mg/ngày, cĩ thể tăng liều tối đa 800

mg/ngày

Các bệnh nhân sẽ được khám lâm sàng, làm xét nghiệm chức năng gan và chức năng thận mỗi tháng Các phương tiện chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, CT scan) sẽ

được thực hiện sau 1 - 3 tháng để đánh giá đáp ứng điều

trị, sau đĩ là mỗi 6 tháng hay khi bệnh nhân cĩ biểu hiện nghi ngờ bệnh tiến triển Các tác dụng phụ được đánh giá theo tiêu chuẩn của viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Version 2.0)(3)

Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn

RECIST(14), cụ thể là:

- Đáp ứng hồn tồn: Khơng phát hiện bướu trên lâm sàng sau ít nhất 1 tháng điều trị

- Đáp ứng một phần: Tổng các kích thước lớn nhất của các bướu giảm >= 30% so với trước điều trị và khơng xuất hiện sang thương mới

- Bệnh ổn định: Khi khơng đạt được tiêu chuẩn đáp

ứng hồn tồn, một phần hay bệnh tiến triển

- Bệnh tiến triển: Tổng các kích thước lớn nhất của các bướu tăng >= 20% so với chuẩn là lúc tổng kích thước các bướu ghi nhận nhỏ nhất kể từ khi bắt đầu điều trị hay xuất hiện sang thương mới

Thời gian khởi phát đáp ứng: Thời gian từ khi bắt

đầu điều trị thuốc Glivec cho đến khi ghi nhận cĩ đáp ứng

hồn tồn hay một phần

Thời gian đáp ứng: Thời gian từ khi xác định cĩ đáp

ứng hồn tồn hay một phần cho đến khi xác định là bệnh

tiến triển

Thời gian sống khơng bệnh tiến triển: Thời gian từ khi bắt đầu điều trị thuốc Glivec cho đến khi bệnh tiến triển

Thời gian sống cịn tồn bộ: Thời gian từ khi cĩ chẩn

đốn xác định là BMĐĐTH tái phát, di căn với c-KIT (+)

cho đến khi tử vong vì bất cứ nguyên nhân nào

Phương pháp thống kê

Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để thu thập và phân tích số liệu

Sử dụng phép kiểm Kaplan-Meier để khảo sát thời gian sống khơng tiến triển và thời gian sống cịn tồn bộ

KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân

Trong khoảng thời gian từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2010, chúng tơi ghi nhận cĩ 90 bệnh nhân được đăng ký vào chương trình GIPAP hay VPAP đáp ứng được các tiêu chuẩn vào nhĩm nghiên cứu Các đặc điểm của nhĩm nghiên cứu được mơ tả trong bảng 1

Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân

(31)

Tuổi - năm

Trang 3

Khoảng tuổi

Giới tính – số lượng (%)

Nam

Nữ

Chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG)

trước điều trị– số lượng (%)

0

1

2

Vị trí bướu nguyên phát lúc chẩn

đốn đầu tiên – số lượng (%)

Ruột non

Dạ dày

Đại – trực tràng

Mạc treo

Sau phúc mạc

Vị trí bướu tái phát, di căn – số lượng

(%)

Gan

Phúc mạc

Phổi

Kích thước bướu (cm)

Trung bình

Khoảng kích thước

Điều trị trước đĩ

Phẫu thuật

Hĩa trị

Xạ trị

22 - 78

56 (62,2%)

34 (37,8%)

28 (31,2%)

58 (64,4%)

4 (4,4%)

37 (41,1%)

22 (24,4%)

9 (10%)

16 (17,8%)

6 (6,7%)

35 (38,9%)

46 (51,1%)

3 (3,3%)

14,9 1,8 – 63,5

72 (80%)

0

Trong nhĩm nghiên cứu này cĩ 18 bệnh nhân (20%)

được chẩn đốn là BMĐĐTH to khơng mổ được ngay từ

lúc chẩn đốn; 72 bệnh nhân cịn lại (80%) chỉ được mổ

cắt một phần bướu, trong đĩ 58 bệnh nhân (64,4%) được

chẩn đốn là BMĐĐTH tái phát, di căn sau mổ, 14 bệnh

nhân (15,6%) được chẩn đốn là BMĐĐTH di căn ngay từ

đầu

Các điều trị trước đĩ bao gồm phẫu trị ở 72 bệnh

nhân (80%) Khơng ghi nhận trường hợp nào trong loạt

bệnh này cĩ hĩa trị hay xạ trị trước đĩ

Đáp ứng điều trị

Sau 36 tháng theo dõi bệnh nhân (thời gian theo dõi

trung vị là 57 tuần cho đến ngày ghi nhận số liệu bệnh

nhân là 31/07/2010), 78 bệnh nhân (86,7%) vẫn cịn trong

nhĩm nghiên cứu; 10 bệnh nhân (11%) ghi nhận bệnh tiến

triển và tử vong; 2 bệnh nhân ghi nhận cĩ đáp ứng nhưng

do dung nạp kém với thuốc Glivec nên ngưng điều trị,

hiện tại cịn 1 bệnh nhân cịn sống và 1 bệnh nhân tử

vong Chúng tơi ghi nhận cĩ 20% bệnh nhân đáp ứng

hồn tồn với liều khởi đầu 400 mg/ngày, cĩ 33,3% bệnh

nhân đáp ứng một phần, 40% bệnh nhân đáp ứng khơng

đổi và 6,7% bệnh nhân ghi nhận bệnh tiến triển ngay từ đầu Tỉ lệ đáp ứng là 53,3%, trong đĩ tỉ lệ đáp ứng bền

vững (> 6 tháng) là 41,7% Tỉ lệ đạt được lợi ích lâm sàng

là 93,3% Thời gian khởi phát đáp ứng trung vị là 13,1 tuần (3,3 - 57,8 tuần) Thời gian đáp ứng trung vị là 60,4 tuần, đáp ứng điều trị cĩ thể kéo dài đến 139 tuần

Bảng 2 Đáp ứng điều trị với Imatinib 400 mg/ngày

Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân (90)

Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng một phần

Bệnh ổn định Bệnh tiến triển

18 (20%)

30 (33,3%)

36 (40%)

6 (6,7%) Trong quá trình theo dõi, chúng tơi ghi nhận cĩ 17 bệnh nhân (18,8%) tiến triển sau một thời gian cĩ đáp ứng

điều trị được tăng liều 600 mg/ngày: 2 bệnh nhân cĩ đáp ứng một phần, 11 bệnh nhân đáp ứng khơng đổi, 4 bệnh

nhân tiến triển

Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân

(17)

0

2

11

4

Cuối cùng cĩ 4 bệnh nhân tiến triển được tiếp tục tăng liều tới 800 mg/ngày và cho đến thời điểm kết thúc theo dõi cĩ 2 bệnh nhân vẫn tiếp tục ổn định bệnh và 2 bệnh nhân tiếp tục tiến triển và tử vong

Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân (4)

0

2

2 Khả năng hoạt động cơ thể của bệnh nhân (ECOG) sau điều trị Glivec cĩ cải thiện, số bệnh nhân đạt ECOG =

0 là 81,1% so với trước điều trị chỉ là 31,2%

Bảng 5 Chỉ số hoạt động cơ thể của bệnh nhân (ECOG)

sau điều trị

ECOG Số bệnh nhân (31)

0

1

2

73 (81,1%)

10 (11,1%)

6 (6,7%)

Tỉ lệ sống khơng tiến triển (%)

Trang 4

Biểu ñồ 1 Thời gian sống không tiến triển (tháng)

Tỉ lệ sống không tiến triển sau 36 tháng theo dõi là

61,5% (sai số chuẩn 7,1%)

Tỉ lệ sống toàn bộ (%)

Biểu ñồ 2 Thời gian sống còn toàn bộ (tháng)

Tỉ lệ sống còn toàn bộ sau 36 tháng theo dõi là

75,5% (sai số chuẩn 8,9%) Sống còn toàn bộ trung vị

chưa ñạt ñược

Tính an toàn

Khảo sát các tác dụng phụ về huyết học cho thấy

giảm bạch cầu và thiếu máu thường gặp nhất (chiếm

tương ứng 52,2% và 74,6%), hầu hết là ñộ 1 và 2 nên

không có chỉ ñịnh ngưng thuốc Có 7 trường hợp giảm

bạch cầu ñộ 3 và 1 trường hợp giảm bạch cầu ñộ 4 nên

phải tạm thời ngưng thuốc kết hợp dùng G-CSF, sau ñó

dùng lại liều ban ñầu Có 5 trường hợp thiếu máu ñộ 3 và

5 trường hợp thiếu máu ñộ 4 phải truyền máu, trong ñó có

2 trường hợp thiếu máu ñộ 4 kéo dài nên bệnh nhân không

ñồng ý ñiều trị tiếp

Bảng 6 Tác dụng phụ về huyết học

Tác Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Toàn

dụng phụ

bộ

Giảm bạch cầu hạt Thiếu máu

22 (24,4%)

34 (37,8%)

17 (18,9%)

23 (25,6%)

7 (7,8%)

5 (5,6%)

1 (1,1%)

5 (5,6%)

47 (52,2%)

67 (74,6%) Các tác dụng phụ ngoài huyết học thường gặp nhất là phù (67,8%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), nôn (8,9%) Tuy nhiên phần lớn các tác dụng phụ trên thường ở ñộ 1 và 2 nên vẫn tiếp tục dùng thuốc Chỉ có 2 trường hợp viêm da, nổi mẫn ñộ 3 phải tạm thời ngưng thuốc, ñiều trị nội khoa, sau ñó ñiều trị lại Glivec liều ban ñầu Có 1 trường hợp xuất huyết tiêu hóa

ñộ 3 phải ñiều trị nội khoa, và một trường hợp xuất huyết

Trang 5

tại bướu trong ổ bụng phải mổ cầm máu cấp cứu, sau ñó bệnh ổn ñịnh và dùng lại Glivec liều ban ñầu

Bảng 7 Các tác dụng phụ ngoài huyết học

Phù

Tăng men gan

Buồn nôn

Tiêu chảy

Mệt

Nôn

Chảy nước mắt

Rối loạn vị giác

Viêm da, nổi mẫn

Đau cơ, khớp

Xuất huyết

Nhìn mờ

Sạm da

Ngứa

Vọp bẻ

Dị cảm

Đầy hơi

Tăng ñường huyết

Đau bụng

Nhức ñầu

Tăng calci máu

Tim mạch

44 (48,9%)

37 (41,1%)

9 (10%)

1 (1,1%)

5 (5,6%)

1 (1,1%)

6 (6,7%)

4 (4,4%)

2 (2,2%)

-

3 (3,3%)

4 (4,4%)

1 (1,1%)

2 (2,2%)

1 (1,1%)

17 (18,9%)

9 (10%)

8 (8,9%)

12 (13,3%)

4 (4,4%)

7 (7,8%)

-

1 (1,1%)

3 (3,3%)

2 (2,2%)

1 (1,1%)

-

1 (1,1%)

-

2 (2,2%)

-

1 (1,1%)

-

2 (2,2%)

-

2 (2,2%)

-

1 (1,1%)

-

61 (67,8%)

48 (53,3%)

17 (18,9%)

14 (15,5%)

9 (10%)

8 (8,9%)

6 (6,7%)

5 (5,5%)

4 (4,4%)

3 (3,3%)

2 (2,2%)

1 (1,1%)

Trang 6

BÀN LUẬN

Với hoạt tính nhắm trúng ñích phân tử là men tyrosine kinase của thụ thể KIT, Imatinib ñã ñạt ñược

hiệu quả vươt trội về tỉ lệ ñáp ứng ñiều trị, tỉ lệ ổn ñịnh bệnh và ñặc biệt là khả năng kéo dài ñáp ứng khách

quan trên phần lớn các bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di căn không còn khả năng phẫu phuật ñược Điều

này ñã ñược chứng minh trong 2 thí nghiệm tiền lâm sàng và báo cáo một trường hợp bệnh trước ñây(11),

cũng như những nghiên cứu lớn ñược tiến hành ña trung tâm như nghiên cứu B -2222 (George D Demetri

và cộng sự)5 hay nghiên cứu S0033 (Charles D Blanke và cộng sự)(1) Tỉ lệ ñáp ứng với Imatinib trong

nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 53,3% (tỉ lệ ñáp ứng hoàn toàn là 20%), tỉ lệ ñạt lợi ích lâm sàng là

93,3% sau 36 tháng theo dõi ghi nhận có sự cải thiện ñáng kể tỉ lệ ñáp ứng so với kết quả nghiên cứu của

chúng tôi năm 2008 (sau 12 tháng theo dõi) tương ứng là 48,4% (không có trường hợp nào ñáp ứng hoàn

toàn) và 80,6%, và tỉ lệ ñáp ứng của nghiên cứu B-2222(5) là 53,7% và tỉ lệ ñạt lợi ích lâm sàng 81,6% cũng

sau 12 tháng theo dõi Thời gian khởi phát ñáp ứng trung vị trong nghiên cứu này là 13,1 tuần, kết quả này

cũng không khác biệt nhiều so với kết quả của nghiên cứu B-2222(5): Thời gian bắt ñầu có ñáp ứng là 13

tuần và nghiên cứu của chúng tôi năm 2008 là 10 tuần Đặc biệt nghiên cứu này ghi nhận ñáp ứng khách

quan có thể kéo dài tới 139 tuần, tỉ lệ ñáp ứng bền vững > 6 tháng cũng chiếm tỉ lệ khá cao 41,7% cho thấy

BMĐĐTH là một trong số ít loại ung thư cho tỉ lệ ñáp ứng cao và lâu bền ñối với Imatinib và bệnh nhân lại

có thêm cơ hội kéo dài cuộc sống dù bệnh ñã ở giai ñoạn tiến xa

Imatinib làm tăng tỉ lệ ñáp ứng khách quan, do ñó thuốc ñã cải thiện ñáng kể chỉ số hoạt ñộng cơ thể

của bệnh nhân và nâng cao chất lượng sống của họ Chỉ số ECOG = 0 của nhóm bệnh nhân này trước ñiều

trị chỉ có 31,2% ñã tăng lên 81,1% sau ñiều trị

Bảng 8 So sánh ñáp ứng ñiều trị

(n = 90) George D Demetri (%) (n = 147)

Đáp ứng

Đạt lợi ích lâm sàng

53,3 93,3

53,7 81,6 Trong nghiên cứu của chúng tôi năm 2008, tỉ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng ñược ghi nhận là

khá cao 77,2%, tỉ lệ sống còn toàn bộ sau 12 tháng là 88,4% Trong nghiên cứu này khi mà thời gian theo

dõi ñạt ñược 36 tháng, tỉ lệ sống không tiến triển ghi nhận ñược là 61,5%, tỉ lệ sống còn toàn bộ là 75,5%,

và ñặc biệt là thời gian sống còn toàn bộ trung vị vẫn chưa ghi nhận ñược

Bảng 9 So sánh tỉ lệ các tác dụng phụ của Imatinib

Tác dụng phụ

Bệnh viện Ung Bướu (%) (n = 90)

George D

Demetri (%) (n = 147)

Giảm bạch cầu

hạt

Thiếu máu

Phù

Tăng men gan

Buồn nôn

Tiêu chảy

Mệt

Nôn

Chảy nước mắt

Rối loạn vị giác

Viêm da, nổi

mẫn

Đau cơ, khớp

Xuất huyết

52,2 74,6 67,8 53,3 18,9 15,5

10 8,9 6,7 5,5 5,5 5,5 4,4 4,4 4,4

6,8 8,8 74,1 5,4 52,4 44,9 34,7 12,9 9,5 8,2 30,6 39,5 2,7 3,4

-

Trang 7

Nhìn mờ

Xạm da

Ngứa

Vọp bẻ

Dị cảm

Đầy hơi

Tăng đường

huyết

Đau bụng

Nhức đầu

Tăng calci máu

Tim mạch

3,3 3,3 2,2 2,2 2,2 1,1 1,1 1,1 1,1

4,1 3,4 4,1 21,8

- 25,9 25,9

-

Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men

gan (53,3%), buồn nơn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), đa số là độ 1 và 2 nên bệnh nhân vẫn dung

nạp được với Imatinib bên cạnh các biện pháp điều trị hỗ trợ Nhĩm bệnh nhân của chúng tơi được ghi

nhận cĩ tỉ lệ cao các tác dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu hạt (52,2%), thiếu máu (74,6%) hơn ghi

chúng tơi cĩ chỉ số về huyết học trước điều trị cũng như tình trạng dinh dưỡng kém hơn so với nhĩm

nghiên cứu Âu-Mỹ hay cĩ thể liều Imatinib 400 mg/ngày được xem là chuẩn đối với dân số nước ngồi

nhưng lại cao so với thể tạng của người Việt Nam Tuy nhiên hiện tại chúng ta vẫn chưa cĩ khả năng thử

được nồng độ của Imatinib trong huyết tương sau điều trị để xác định liều tối ưu cho người Việt Nam

KẾT LUẬN

Qua 36 tháng theo dõi bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di căn được điều trị bằng Imatinib mesylate tại

Bệnh viện Ung bướu thơng qua chương trình GIPAP và VPAP, chúng tơi ghi nhận tỉ lệ đáp ứng với điều trị

khá cao 53,3%, tỉ lệ đáp ứng bền vững kéo dài > 6 tháng chiếm tỉ lệ 41,7% 93,3% bệnh nhân đạt được lợi

ích lâm sàng Đáp ứng điều trị kéo dài đến 139 tuần Tỉ lệ sống khơng tiến triển đạt 61,5%, tỉ lệ sống cịn

tồn bộ đạt 75,5% sau 36 tháng Hiện tại vẫn cịn 90,3% bệnh nhân cịn sống và tiếp tục đạt được lợi ích

lâm sàng Các tác dụng phụ thường từ nhẹ đến trung bình (độ 1 và 2), bệnh nhân dung nạp tốt với điều trị

và đặc biệt cĩ chất lượng sống cao hơn so với trước điều trị, thể hiện qua việc cải thiện rõ rệt chỉ số hoạt

động cơ thể ECOG (ECOG = 0 từ 31,2% trước điều trị tăng lên 81,1% sau điều trị) So với nghiên cứu năm

2008 chúng tơi nhận thấy rằng BMĐĐTH là một trong số ít loại ung thư cho tỉ lệ đáp ứng cao và lâu bền

với Imatinib Đây là một tín hiệu đáng khích lệ đối với những bệnh nhân BMĐĐTH giai đoạn tiến xa khi

mà các phương pháp điều trị cổ điển khác như phẫu thuật, hĩa trị, xạ trị tỏ ra vơ vọng Vấn đề đặt ra hiện

nay là cần cĩ phương pháp đo nồng độ Imatinib trong huyết tương để cĩ thể điều chỉnh nồng độ thuốc thích

hợp với thể tạng người Việt Nam sao cho bệnh nhân ít cĩ tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng phụ huyết học

mà vẫn đạt được lợi ích lâm sàng Bên cạnh đĩ cần đẩy mạnh kỹ thuật phân tích đột biến DNA để cĩ thể

đưa ra những khuyến cáo về liều lượng Imatinib ngay từ đầu cũng như xác định những đột biến kháng

thuốc trong quá trình sử dụng Imatinib nhằm phục vụ cho việc tiên đốn và tiên lượng kết quả điều trị cho

bệnh nhân.g

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al Phase III Randomized, intergroup trial assessing Imatinib mesylate at two dose levels in

patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the KIT receptor tyrosine kinase: S0033 J Clin

Oncol 2008;26:626-32

2 Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated

by c-kit and platelet-derived growth factor receptors J Pharmacol Exp Ther 2000;295:139-45

3 Cancer Therapy Evaluation Program Common toxicity criteria manual: common toxicity criteria, version 2.0 Bethesda, Md.:

National Cancer Institute, June 1999

4 (Also available at http://ctep.cancer.gov/forms/CTCManual_v4_10-4-99.pdf.)

5 De Matteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF Two hundred gastrointestinal stromal tumors:

recurrence patterns and prognostic factors for survival Ann Surg 2000;19:231:51-8

6 Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal

Trang 8

7 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl

positive cells.Nat Med 1996;2:561-6

8 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach Hum Pathol

2002;33:459-65

9 Goss GA, Merriam P, Manola J, Singer S, Fletcher CD, Demetri GD Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal

stromal tumors (GIST) Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a abstract

10 Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Oh KA, Zigler AJ Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a

selective tyrosine kinase inhibitor Blood 2000;96:925-32

11 Hornick JL, Fletcher CDM Immunohistochemical staining for KIT (CD117) in soft tissue sarcomas is very limited in distribution

Am J Clin Pathol 2002;117:188-93

12 Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al Effects of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic

gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med 2001;344:1052-6

13 Lux M, Rubin BP, Biase TL, et al KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors Am J Pathol

2000;156:791-5

14 Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J Gastrointestinal stromal tumors: recent advance in understanding of their biology Hum

Pathol 1999;30:1213-30

15 Nguyễn Duy Phúc, Phạm Xuân Dũng, Trần Nguyên Hà và cs Khảo sát hiệu quả và an toàn của Imatinib trong ñiều trị bướu mô

ñệm ñường tiêu hoá tái phát, di căn Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, phụ bản số 4, tập

12, 2008: 93-99

16 Patrick T, Susan GA, Elizabeth AE, et al New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST) National

Cancer Institute, February, 2000;92:205-16

17 Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CDM Molecular insights into histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors Int

J Surg Pathol 2000;8:5-10

18 Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors Cancer Res

2001;61:8118-21

19 Tueson DA, Willis NA, Jacks T, et al STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and

clinical implications Oncogene 2001;20:5054-8

20 Van Oosterom AT, Judson I, Verweij, et al Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal tumors: a phase I

study Lancet 2001;358:1421-3

Định dạng
Số trang	8
Dung lượng	156,71 KB