Bước đầu phân tích hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc tại việt nam thông qua giám sát biến cố thuần tập

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN BẢO NGỌC BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ AN TỒN CỦA PHÁC ĐỒ CĨ BEDAQUILIN TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TẠI VIỆT NAM THÔNG QUA GIÁM SÁT BIẾN CỐ THUẦN TẬP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN BẢO NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1301291 BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ AN TỒN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BEDAQUILIN TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TẠI VIỆT NAM THƠNG QUA GIÁM SÁT BIẾN CỐ THUẦN TẬP KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS NCS Nguyễn Thị Thủy ThS Võ Thị Thu Thủy Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS NCS Nguyễn Thị Thủy Trưởng khoa Dược Bệnh viện Phổi Trung ương, ThS Võ Thị Thu Thủy - Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia giúp đỡ cho lời khuyên quý báu Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hồng Anh - Giảng viên Bộ mơn Dược lực, Phó giám đốc phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia, TS Vũ Đình Hòa - Giảng viên Bộ mơn Dược lâm sàng, cán Trung tâm DI & ADR Quốc gia tận tình dìu dắt, bảo tơi thời gian thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Mai Hoa - Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, ThS Nguyễn Thị Mai Phương - Cán Chương trình Chống Lao Quốc gia, người dìu dắt tơi bước đường nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh, ThS Cao Thị Thu Huyền toàn thể anh chị chuyên viên làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, bạn sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội: Trần Thị Lý, Nguyễn Thanh Lương, Trương Anh Quân, Vương Mỹ Lượng, Nguyễn Thị Tùng Lê toàn thể bạn sinh viên cộng tác viên làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia Xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Viết Nhung, Giám đốc cán Chương trình Chống Lao Quốc gia, cán y tế cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu, Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét HIV/AIDS hỗ trợ kinh phí, Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội phòng chức tạo điều kiện để tơi thực khóa luận Cuối cùng, cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết ln bên động viên suốt thời gian học đại học Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh viên Nguyễn Bảo Ngọc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương lao tiền siêu kháng thuốc lao siêu kháng thuốc .3 1.1.1 Khái niệm lao tiền siêu kháng thuốc siêu kháng thuốc 1.1.2 Dịch tễ học lao tiền siêu kháng thuốc lao siêu kháng thuốc .3 1.1.3 Thuốc điều trị lao tiền siêu kháng thuốc lao siêu kháng thuốc 1.2 Tổng quan bedaquilin 1.2.1 Lịch sử đời bedaquilin 1.2.2 Cơ chế tác dụng bedaquilin .7 1.2.3 Dược lực học bedaquilin 1.2.4 Dược động học bedaquilin 1.2.5 Hiệu bedaquilin điều trị lao 1.2.6 An toàn bedaquilin 11 1.3 Vị trí bedaquilin điều trị lao kháng thuốc 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Đối tượng nghiên cứu 15 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .16 2.2 Phương pháp nghiên cứu .16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .16 2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 16 2.2.3 Chỉ tiêu đánh giá 18 2.2.4 Nội dung nghiên cứu 20 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 23 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 24 3.1.2 Đặc điểm vi sinh bệnh nhân 25 3.1.3 Đặc điểm thời gian phác đồ điều trị bệnh nhân .26 3.2 Đặc điểm hiệu bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 27 3.2.1 Tỷ lệ chuyển hóa đờm 27 3.2.2 Thời gian chuyển hóa đờm 27 3.2.3 Kết điều trị 29 3.3 Đặc điểm an toàn bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin .30 3.3.1 Đặc điểm tình hình xuất biến cố bất lợi chung .30 3.3.2 Đặc điểm biến cố bất lợi thường gặp .31 3.3.3 Đặc điểm biến cố bất lợi phân loại theo hệ quan tổ chức thể chịu ảnh hưởng 32 3.3.4 Mức độ nghiêm trọng mức độ nặng biến cố bất lợi 33 3.3.5 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF .34 3.3.6 Đặc điểm xử trí biến cố bất lợi 36 3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu phác đồ điều trị có bedaquilin 38 3.4.1 Phân tích đơn biến .38 3.4.2 Phân tích đa biến 39 CHƯƠNG BÀN LUẬN 41 4.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 41 4.2 Hiệu phác đồ điều trị có bedaquilin .42 4.3 Tính an tồn phác đồ điều trị có bedaquilin .44 4.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu phác đồ điều trị có bedaquilin 46 4.5 Ưu điểm nghiên cứu 47 4.6 Hạn chế nghiên cứu .49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa 95% CI Khoảng tin cậy 95% ADR Phản ứng có hại thuốc AE Biến cố bất lợi AUC Diện tích đường cong BDQ Bedaquilin BMI Chỉ số khối lượng thể CEM Theo dõi biến cố tập CFU Tải lượng vi khuẩn Cmax Nồng độ tối đa thuốc máu EMA Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu FDA Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ FQ Fluoroquinolon HR Tỷ suất nguy IQR Khoảng tứ phân vị 25% 75% MDR-TB Lao đa kháng thuốc MIC Nồng độ ức chế tối thiểu OR Tỷ suất chênh Pre-XDR-TB Lao tiền siêu kháng thuốc RR-TB Lao kháng rifampicin SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng SD Độ lệch chuẩn SOC Hệ quan tổ chức chịu ảnh hưởng TCYTTG Tổ chức Y tế giới XDR-TB Lao siêu kháng thuốc DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại nhóm thuốc điều trị lao theo TCYTTG (2014) Bảng 1.2 Các thuốc điều trị lao kháng rifampicin MDR-TB TCYTTG (2016) Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 24 Bảng 3.2 Tình trạng lâm sàng bệnh mắc kèm 25 Bảng 3.3 Đặc điểm điều trị phác đồ có bedaquilin .26 Bảng 3.4 Kết điều trị bệnh nhân dùng phác đồ có BDQ 30 Bảng 3.5 Tình hình xuất biến cố bất lợi chung mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân xuất biến cố bất lợi thường gặp 31 Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân xuất AE hệ quan, tổ chức thể 32 Bảng 3.8 Tỷ lệ mức độ nặng mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi 33 Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất AE kéo dài khoảng QTcF 34 Bảng 3.10 Tỷ lệ giá trị QTcF lớn nhóm bệnh nhân 34 Bảng 3.11 Biện pháp xử trí xuất AE 37 Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi cần thay đổi phác đồ 37 Bảng 3.13 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới hiệu điều trị 38 Bảng 3.14 Kết phân tích tính cộng tuyến 39 Bảng 3.15 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới hiệu điều trị .40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Cơng thức hóa học bedaquilin Hình 2.1 Quy trình thu thập liệu nghiên cứu 18 Hình 3.1 Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua thời điểm 23 Hình 3.2 Đặc điểm vi sinh trước điều trị 25 Hình 3.3 Đặc điểm thuốc phác đồ điều trị ban đầu 26 Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm giai đoạn cơng 27 Hình 3.5 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian chuyển hóa đờm bệnh nhân dương tính ban đầu 28 Hình 3.6 Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm nhóm bệnh nhân ni cấy dương tính ban đầu 29 Hình 3.7 Khoảng QTcF trình điều trị 35 Hình 3.8 Độ chênh QTcF so với ban đầu trình điều trị 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Lao kháng thuốc mối đe dọa lớn với cơng tác chăm sóc sức khỏe kiểm sốt bệnh lao (TB) tồn giới [61] Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) ước tính năm 2016 có khoảng 490.000 ca lao đa kháng thuốc (MDR-TB) mắc 110.000 trường hợp lao nhạy cảm với isoniazid kháng rifampicin (RR-TB) toàn cầu [56] Việt Nam nằm nhóm 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao kháng thuốc cao giới với khoảng 5.500 trường hợp mắc MDR-TB RR-TB ghi nhận năm 2016 2.450 trường hợp điều trị [56] Điều trị MDR-TB phức tạp, tốn kém, cần kết hợp nhiều thuốc thời gian điều trị dài lại hiệu so với trường hợp bệnh lao nhạy cảm với thuốc [58] Dưới gánh nặng bệnh lao kháng thuốc ngày diễn biến phức tạp, cuối năm 2012 Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ (FDA) phê duyệt khẩn cấp bedaquilin điều trị MDR-TB người lớn nghiên cứu lâm sàng thuốc dừng lại pha IIb [10] Đây thuốc chống lao FDA phê duyệt lần vòng 40 năm qua kể từ cấp số đăng ký cho rifampicin năm 1971 [33] Bedaquilin (BDQ) kháng sinh thuộc nhóm diarylquinolin có chế chống lao ức chế ATP synthase vi khuẩn [5] Hiệu vượt trội bedaquilin thể qua việc rút ngắn thời gian chuyển hóa đờm [13] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong nhóm có sử dụng bedaquilin cao nhóm bệnh nhân dùng giả dược, mối liên quan chưa rõ ràng liệu an tồn thuốc hạn chế [33] Do đó, TCYTTG khuyến cáo bedaquilin nên sử dụng phác đồ dài (20 tháng) bệnh nhân người lớn mắc MDR-TB, đồng thời giám sát chặt chẽ biến cố bất lợi tương tác thuốc - thuốc [25], [58] Bên cạnh việc đánh giá hiệu điều trị, thử nghiệm lâm sàng số nghiên cứu tập phân tích độ an tồn bedaquilin [6], [58] Trong đó, biến cố bất lợi nghi ngờ liên quan đến bedaquilin ghi nhận chủ yếu rối loạn chức gan kéo dài khoảng QTcF Tuy nhiên nhiều mối quan tâm độ an toàn thuốc bao gồm thời gian bán thải dài, độc tính gan, kéo dài khoảng QT, tương tác với thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4 hiệu lực thuốc bệnh nhân tiền siêu kháng (pre-XDR-TB), siêu kháng (XDR-TB), đồng nhiễm HIV, 18 tuổi mắc thể lao ngồi phổi cần tìm hiểu sâu ổn định đợt rối nghiêm trọng mức độ loạn động kinh kiểm cục bộ) soát từ trước HƠ HẤP Khó thở Khó thở gắng sức khơng Khó thở gắng sức gây Khó thở nghỉ ngơi gây Suy hô hấp cần định hô gây gây gây ảnh ảnh hưởng nhiều đến khả thực hấp hỗ trợ hưởng đến hoạt động hoạt động chức hoạt động chức xã chức xã hội thông xã hội thông thường hội thông thường thường GIÁC QUAN Thay đổi thị Các thay đổi thị giác không Các thay đổi thị giác gây Các thay đổi thị giác gây Mất thị giác không hồi giác (so với gây gây gây ảnh ảnh hưởng nhiều đến khả thực phục ban đầu) hưởng đến hoạt động hoạt động chức hoạt động chức xã chức xã hội thông xã hội thông thường hội thông thường Các triệu chứng không gây Các triệu chứng gây ảnh Các triệu chứng gây gây ảnh hưởng đến hưởng nhiều đến khả thực hoạt thường Ù tai hoạt động chức hoạt động chức xã động chức xã hội xã hội thông thường thông thường hội thơng thường Khơng áp dung Mất thính lực Khơng áp dụng Chưa cần biện pháp can Cần biện pháp can Mất thính lực hai tai thiệp hỗ trợ chức thiệp hỗ trợ chức nặng (> 80 dB tần số nghe nghe kHz lớn hơn) HOẶC > 50 dB thính lực đồ phân biệt tiếng nói < 50% NỘI TIẾT, CHUYỂN HĨA Suy giáp Đái Khơng có triệu chứng điển Các triệu chứng gây ảnh Các triệu chứng gây Các hậu đe doạ tính hình VÀ có kết xét hưởng nhiều đến khả thực hoạt mạng (ví dụ: mê nghiệm bất thường hoạt động chức xã động chức xã hội hội thông thường HOẶC thông thường HOẶC suy phải định điều trị thay giáp khơng kiểm sốt mặc hc mơn tuyến giáp dù điều chỉnh thuốc điều trị suy giáp) tháo Kiểm sốt đường Kiểm sốt đường Khơng kiểm sốt Các hậu đe doạ tính đường huyết không cần dùng thuốc huyết thuốc HOẶC đường huyết có đièu mạng (ví dụ: mê cần điều chỉnh thuốc chỉnh thuốc điều trị HOẶC nhiễm toan xê-tôn, hôn mê sử dụng để kiểm soát cần nhập viện để kiểm soát tăng thẩm thấu suy đường huyết đường huyết tạng phủ) Không áp dụng Chứng vú to Được phát bệnh Rõ rệt phát Bị biến dạng VÀ triệu nam giới nhân, người chăm sóc bệnh mắt thường VÀ gây ảnh chứng cần can thệp nhân nhân viên y tế hưởng nhiều đến gây khả thực VÀ khơng gây gây hoạt động chức xã hoạt động chức ảnh hưởng đến hoạt hội thông thường xã hội thông thường Đau khớp không gây Đau khớp gây ảnh hưởng Đau khớp gây khả Đau khớp không hồi phục gây ảnh hưởng đến nhiều đến hoạt thực hoạt gây khả thực hoạt động chức xã động chức xã hội động chức xã hội chức tự chăm sóc hội thơng thường thông thường thông thường động chức xã hội thông thường CƠ XƯƠNG KHỚP Đau khớp PHẢN ỨNG TẠI VỊ TRÍ TIÊM Đau vị trí Đau khơng gây gây Đau gây hạn chế hoạt Đau gây khả thực Đau gây khả thực tiêm hạn chế hoạt động chi động chi nhiều hoạt động chức chức tự chăm xã hội thơng thường sóc HOẶC cần định nhập viện điều trị Chai cứng/ Chai cứng/ phù nề/ sưng đỏ Chai cứng/ phù nề/ sưng đỏ Chai cứng/ phù nề/ sưng đỏ Hậu đe dọa tính mạng phù nề/ sưng với đường kính: 2,5 đến < với đường kính ≥ đến < 10 với kích thức ≥ 10 cm (hoặc (như áp-xe, viêm da tróc đỏ vị trí cm (hoặc diện tích 6,25 đến cm (hoặc diện tích ≥ 25 đến diện tích ≥ 100 cm2) HOẶC vảy, hoại tử hạ bì mơ sâu tiêm < 25 cm2) VÀ không gây < 100 cm2) loét HOẶC nhiễm trùng thứ hơn) gây ảnh hưởng đến cấp HOẶC viêm tĩnh mạch hoạt động chức HOẶC áp xe vô trùng (áp xe xã hội thông thường lạnh) HOẶC dẫn lưu HOẶC triệu chứng gây khả thực hoạt động chức xã hội thông thường Ngứa vị trí Ngứa khu trú vị trí tiêm Ngứa vị trí tiêm Ngứa lan toả gây khả Không áp dụng tiêm VÀ tự khỏi < 48 không lan toả HOẶC thực hoạt điều trị ngứa khu trú vị trí tiêm động chức xã hội đòi hỏi ≥ 48 điều thơng thường trị XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC Giảm 9,0 đến < 10 g/dL 7,0 đến < 9,0 g/dL < 7,0 g/dL 5,57 đến < 6,19 mmol/L 4,34 đến < 5,57 mmol/L < 4,34 mmol/L 9.5 đến 10.4 g/dL 8.5 đến < 9.5 g/dL 6.5 đến < 8.5 g/dL 5.88 đến 6.48 mmol/L 5.25 đến < 5.88 mmol/L 4.03 đến < 5.25 mmol/L 2.000 đến 2.500/mm3 1.500 đến 1.999/mm3 1.000 đến 1.499/mm3 2.000 x 10 đến 2.500 x 1.500 x 10 đến 1.999 x 1.000 x 10 đến 1.499 x hemoglobin 10,0 đến 10,9 g/dL (Hb) (nam 6,19 đến 6,76 mmol/L giới) Giảm hemoglobin (Hb) (nữ giới) Giảm bạch cầu 9 9 9 10 /L 10 /L 100.000 đến 124.999/mm3 50.000 đến < 100.000 /mm3 25.000 đến < 50.000/mm3 Giảm tiểu cầu 100.000 x 10 đến 124.999 9 10 /L 50.000 x 10 đến < 9 25.000 x 10 đến < 50.000 9 < 6.5 g/dL < 4.03 mmol/L < 1.000/mm3 < 1.000 x 109/L < 25.000/mm3 < 25.000 x 109/L x 10 /L 100.000 x 10 /L x 10 /L 1,25 đến < 2,5 x ULN 2,5 đến < 5,0 x ULN 5,0 đến < 10,0 x ULN ≥ 10,0 x ULN 1,25 đến < 2,5 x ULN 2,5 đến < 5,0 x ULN 5,0 đến < 10,0 x ULN ≥ 10,0 x ULN 1,1 đến < 1,6 x ULN 1,6 đến < 2,6 x ULN 2,6 đến < 5,0 x ULN ≥ 5,0 x ULN HÓA SINH Tăng ALT (SGPT) Tăng AST (SGOT) Tăng bilirubin TP > ULN gây hậu đe dọa Tăng bilirubin TT Không áp dụng Khơng áp dụng > ULN tính mạng (như dấu hiệu triệu chứng suy gan) Giảm kali 3,0 đến < 3,4 mEq/L 2,5 đến < 3,0 mEq/L 2,0 đến < 2,5 mEq/L < 2,0 mEq/L máu 3,0 đến < 3,4 mmol/L 2,5 đến < 3,0 mmol/L 2,0 đến < 2,5 mmol/L < 2,0 mmol/L Giảm magiê 1,2 đến < 1,4 mEq/L 0,9 đến < 1,2 mEq/L 0,6 đến < 0,9 mEq/L < 0,60 mEq/L máu 0,60 đến < 0,70 mmol/L 0,45 đến < 0,60 mmol/L 0,30 đến < 0,45 mmol/L < 0,30 mmol/L Giảm calci 7,8 đến < 8,4 mg/dL 7,0 đến < 7,8 mg/dL 6,1 đến < 7,0 mg/dL < 6,1 mg/dL máu 1,95 đến < 2,10 mmol/L 1,75 đến < 1,95 mmol/L 1,53 đến < 1,75 mmol/L < 1,53 mmol/L > 1,8 đến < 3,5 x ULN  3,5 x ULN HOẶC tăng ≥ Tăng creatinin máu 1,1 đến 1,3 x ULN > 1,3 đến 1,8 x ULN HOẶC tăng 1,5 đến < lần lần kết xét nghiệm kết xét nghiệm ban đầu Tăng glucose 116 đến 160 mg/dL > 160 đến 250 mg/dL máu lúc no 6,44 đến 8,89 mmol/L > 8,89 đến 13,89 mmol/L Tăng glucose 110 đến 125 mg/dL > 125 đến 250 mg/dL máu lúc đói 6,11 đến 6,95 mmol/L > 6,95 đến 13,89 mmol/L > 250 đến 500 mg/dL > 13,89 đến < 27,75 mmol/L > 250 đến 500 mg/dL > 13,89 đến < 27,75 mmol/L ban đầu > 500 mg/dL ≥ 27,75 mmol/L > 500 mg/dL ≥ 27,75 mmol/L Giảm glucose 55 đến < 64 mg/dL 40 đến < 55 mg/dL 30 đến < 40 mg/dL < 30 mg/dL máu 3,05 đến < 3,55 mmol/L 2,22 đến < 3,05 mmol/L 1,67 đến < 2,22 mmol/L < 1,67 mmol/L 1,1 đến < 1,5 ULN 1,5 đến < 3,0 ULN 3,0 đến < 5,0 ULN  5,0 x ULN 1,1 đến < 1,5 ULN 1,5 đến < 3,0 ULN 3,0 đến < 5,0 ULN  5,0 x ULN Tăng lactat < 2,0 x ULN không  2,0 x ULN không Lactat tăng với pH < Lactat tăng với pH < máu bị nhiễm toan 7,3 mà khơng có hậu 7,3 có hậu gây bị nhiễm toan gây đe doạ tính mạng đe doạ tính mạng Tăng acid 7,5 đến < 10 mg/dL 10 đến < 12 mg/dL 12,0 đến < 15,0 mg/dL  15,0 mg/dL uric máu 0,45 đến < 0,59 mmol/L 0,59 đến < 0,71 mmol/L 0,71 đến < 0,89 mmol/L  0,89 mmol/L Tăng lipase máu Tăng amylase máu Phụ lục Đặc điểm bệnh nhân bỏ trị Mã BN Phân loại Tiền siêu 102 kháng/ kháng tiêm 124 Siêu kháng Phác đồ ban đầu Z, Bdq, Lzd, Cfz, PAS Z, Bdq, Lzd, Pas, Cfz Bệnh mắc kèm Diễn biến điều trị Bệnh nhân có âm hóa đờm tháng liên tiếp, nhiên có kéo dài Khơng có khoảng QTcF từ bắt đầu điều trị tới thời điểm theo dõi Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân chuyển âm hóa đờm ni cấy sau tháng điều trị Khơng Khơng có có SAE xảy trình dùng thuốc Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân có âm hóa đờm 10 tháng liên tiếp, lần kéo dài khoảng 128 Siêu kháng Z, Cfz, Lzd, Pto, PAS, Bdq Khơng có QTcF thống qua 500 ms sau tuần điều trị, SAE khác xảy rong q trình dùng thuốc Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng 10 tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Tiền siêu 130 kháng/ kháng FQ Tiền siêu 137 kháng/ kháng FQ Z, Km, Bdq, Cfz, Pto Z, Cm, Bdq, Cfz, Lzd, Bệnh nhân chuyển âm hóa đờm ni cấy sau tháng điều trị Trong Khơng có q trình dùng thuốc có gặp SAE tăng acid uric huyết Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng 12 tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân chuyển âm hóa đờm ni cấy sau tháng điều trị Khơng Khơng có có SAE xảy trình dùng thuốc Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin 215 Siêu kháng Tiền siêu 217 kháng/ kháng tiêm Tiền siêu 218 kháng/ kháng tiêm Tiền siêu 219 kháng /kháng tiêm Tiền siêu 227 kháng /kháng FQ Z, E, Bdq, Lzd, Cfz Z, Bdq, Lfx, Lzd, Pto Z, Lfx, Cfz, Lzd, Bdq Z, Bdq, Cfz, Lfx, PAS Bệnh nhân khơng chuyển hóa đờm giai đoạn cơng, đồng Nghiện thuốc thời không dung nạp E Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân chuyển hóa đờm sau tháng điều trị dương tính Đái tháo đường lại kể từ tháng thứ khơng có AE điển hình xảy Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng 15 tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân không chuyển hóa đờm, q trình điều trị gặp Suy kiệt AE không nghiêm trọng Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng 14 tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân khơng chuyển âm hóa đờm, q trình điều trị bệnh Khơng có nhân khơng dung nạp PAS Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Bệnh nhân chuyển âm hóa đờm sau tháng điều trị Tháng thứ có Z, Cm, Cfz, PAS, Lzd, Bdq Suy kiệt xuất viêm gan dẫn đến phải ngừng thuốc chống lao, sau men gan ổn định Bệnh nhân bỏ trị sau khoảng 14 tháng kể từ ngày sử dụng bedaquilin Suy kiệt, nghiện Tiền siêu 313 kháng /kháng FQ Z, Bdq, Km, Cfz, Pto rượu, nghiện Bệnh nhân bỏ trị sau tháng điều trị khơng có chuyển âm hóa thuốc lá, thiếu đờm q trình dùng thuốc có nơn, buồn nơn xử trí máu, viêm thuốc dày Phụ lục Các biến cố bất lợi nghiên cứu Biến cố SL AE Tỷ lệ % (n = 1190) SL BN Tỷ lệ % (n = 46) Tăng acid uric huyết 100 8,4 17 37 Hạ calci huyết 122 10,3 34 73,9 Tăng glucose huyết 77 6,5 28 60,9 Hạ kali huyết 128 10,8 33 71,7 Hạ hemoglobin 94 7,9 19 41,3 Tăng AST 78 6,6 20 43,5 Tăng creatinin huyết 128 10,8 17 37 Kéo dài khoảng QTcF 126 10,6 27 58,7 Nôn 17 1,4 12 26,1 Buồn nôn 11 0,9 17,4 Tăng bilirubin TT 32 2,7 15 32,6 Hạ glucose huyết 16 1,3 19,6 Tăng ALT 53 4,5 19 41,3 Đau khớp 12 10 21,7 Đau thượng vị 0,3 8,7 Tăng bilirubin TP 23 1,9 19,6 Ngứa da 0,3 6,5 Tăng amylase 35 2,9 11 23,9 Gout (hạt tophi) 0,1 2,2 Hạ tiểu cầu 0,3 6,5 Suy hô hấp 0,1 2,2 Ăn 0,4 8,7 Da xanh 0,1 2,2 Mất ngủ 0,3 6,5 Khó thở 0,1 2,2 Đau đầu 0,1 2,2 Da xạm 0,4 10,9 Đầy bụng 0,1 2,2 Điếc tai 0,2 4,3 Hạ bạch cầu 0,3 2,2 Hạ magie huyết 32 2,7 18 39,1 Nhìn mờ 0,7 13 Tăng lipase 0,1 2,2 Tăng TSH 0,7 10,9 Tê tay chân 0,4 6,5 Viêm khớp 0,1 2,2 Trụy tim mạch 0,1 2,2 Cổ trướng 0,1 2,2 Da khô 0,3 6,5 Mệt mỏi 0,3 8,7 Đau chân 0,2 4,3 Viêm gan 0,8 15,2 Suy kiệt 0,2 4,3 Vảy sừng 0,1 2,2 Đục thủy tinh thể 0,1 2,2 Ù tai 0,5 10,9 Gãy cột sống 0,2 4,3 Phù hai chân 0,1 2,2 Tiêu chảy 0,1 2,2 Chóng mặt 0,3 2,2 Ợ 0,1 2,2 Tử vong 0,6 15,2 Tăng kali huyết 0,2 2,2 Phụ lục Đặc điểm bệnh nhân tử vong nghiên cứu Mã BN Đối tượng bệnh nhân Phác đồ điều trị ban đầu Bệnh mắc kèm 305 Mối quan hệ nhân Diễn biến/ tình trạng tử vong với phác đồ có BDQ Bệnh nhân khó thở, khò khè, da niêm mạc tím tái, suy kiệt Tiền siêu kháng/kháng FQ Z, Km, Bdq, Suy kiệt, Cfz, Pto, Cs COPD nặng, huyết áp ko đo được, SpO2 56% giảm dần Trước tử vong, bệnh nhân dùng Solu-medrol, adrenalin, Không chắn thở oxy, truyền Glucose 5% bóp tim ngồi lồng ngực bệnh nhân có xuất hạ kali huyết (2,7 mmol/l) 229 Bệnh nhân suy kiệt tử vong nhà Trong lần tái khám Tiền siêu Z, Cm, Cfz, kháng/kháng Lzd, PAS, tiêm (km) Bdq trước tử vong khoảng tuần, kali huyết hạ mức Suy kiệt độ (2.2 mmol/l) Tuy nhiên bệnh nhân từ chối nhập viện Những bất thường điện giải đồ (bao gồm hạ kali, canxi, Có thể magie huyết thanh) liên quan đến thuốc tiêm Cm thiếu thơng tin ngừng thuốc thử thuốc 201 Sau ngày dùng thuốc, QTcF bệnh nhân > 500 ms, sau Siêu kháng Z, Cm, Cfz, Lzd, bdq đó, trở mức < 470 ms ngừng ba thuốc Bdq, Cfz, Lzd Đái tháo đường Sau thử Cfz, QTcF bệnh nhân khoảng giá trị bình thường Sau thử Lzd Bdq, QTcF tăng > 500 ms, dẫn đến ngừng hồn tồn hai thuốc Đồng thời Có thể nồng độ kali bệnh nhân mức thấp (dao động từ 2,40 - 3,14 mmol/l) Vào ngày tử vong bệnh nhân xuất suy hô hấp, trụy tim mạch, bệnh nhân có QTcF 470 ms Bệnh nhân mệt yếu, xuất khó thở, cổ chướng bụng, 119 Siêu kháng Z, Cfz, Lzd, Suy kiệt, HIV, thở oxy, truyền dịch Sau đó, bệnh nhân lơ mơ, mạch PAS, Bdq gan nhanh dần, huyết áp giảm dần, chuyển cấp cứu hồi sức 30 Khơng chắn phút tử vong 118 Siêu kháng 108 Siêu kháng Z, Cfz, Lzd, Pto, Bdq Z, Lzd, Cfz, Pas, bdq 105 Siêu kháng Z, Pas, Lzd, Cfz, Bdq Bệnh nhân thường xuyên bỏ thuốc, điều trị ARV không Suy kiệt, HIV dẫn đến thể trạng suy kiệt, có hội chsng suy giảm miễn dịch Không chắn tử vong Bệnh nhân lên tức ngực, khó thở đột ngột tử vong Khơng nhà Trước bệnh nhân phẫu thuật mở thơng khí màng phổi ổn định xuất viện Suy kiệt, đái tháo đường, ổ cặn màng phổi Không thể đánh giá Bệnh nhân yếu mệt, nhập viện cấp cứu, hemoglobin (4,4 g/dl), kali huyết tăng (8,21 mmol/l), glucose huyết tăng (14,91 mmol/l) Trong lần tái khám gần nhất, bệnh nhân dấu hiệu bất thường Khơng chắn Phụ lục 10 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu STT Mã bệnh nhân Địa điểm Họ Tên Giới tính Năm sinh 101 HN Nguyễn Anh T Nam 1968 102 HN Chử Văn C Nam 1981 103 HN Nguyễn Đức H Nam 1952 104 HN Nguyễn Thị Thu H Nữ 1977 105 HN Nguyễn Thị T Nữ 1954 106 HN Nguyễn Duy H Nam 1980 107 HN Nguyễn Văn Q Nam 1960 108 HN Trần Viết H Nam 1987 109 HN Ngô Đăng H Nam 1964 10 118 HN Nguyễn Tuấn N Nam 1974 11 119 HN Phạm Việt H Nam 1973 12 124 HN Hoàng Mạnh H Nam 1982 13 128 HN Hoàng Văn D Nam 1976 14 130 HN Lê Đăng Q Nam 1986 15 137 HN Nguyễn Văn T Nam 1979 16 201 HCM Nguyễn Thị T Nữ 1966 17 202 HCM Ngô Thị Minh P Nữ 1971 18 203 HCM Nguyễn Văn T Nam 1963 19 204 HCM Lê Việt H Nam 1958 20 205 HCM Lê Thanh P Nữ 1973 21 206 HCM Vương Nhật Q Nam 1993 22 207 HCM Huỳnh Minh T Nam 1969 23 208 HCM Lê Thị Đ Nữ 1938 24 209 HCM Nguyễn Thị H Nữ 1966 25 210 HCM Huỳnh Phước L Nam 1963 26 211 HCM Nguyễn Hoàng G Nam 1993 27 212 HCM Nguyễn Văn H Nam 1972 28 213 HCM Trần Tài L Nữ 1989 29 214 HCM Lâm Ngọc Thiên A Nam 1981 30 215 HCM Phan Thế V Nam 1974 31 216 HCM Huỳnh Chí H Nam 1978 32 217 HCM Giang Q Nam 1962 33 218 HCM Nguyễn Văn T Nam 1968 34 219 HCM Trần Hoàng H Nam 1987 35 220 HCM Trần Mộng T Nữ 1966 36 221 HCM Lý Dạ T Nữ 1945 37 222 HCM Nguyễn Ngọc B Nam 1966 38 223 HCM Mạch Cẩm P Nam 1979 39 224 HCM Đào Văn H Nam 1966 40 225 HCM Phan Nhật Khánh H Nam 1991 41 226 HCM Phạm Thị Thanh H Nữ 1988 42 227 HCM Nguyễn Thế H Nam 1957 43 229 HCM Lê Thị Thùy D Nữ 1984 44 301 CT Trần Trung L Nam 1966 45 305 CT Lê Văn T Nam 1960 46 313 CT Nguyễn Đức N Nam 1963 ... quát hiệu độ an tồn phác đồ chống lao có bedaquilin, chúng tơi thực đề tài Bước đầu phân tích hiệu an tồn phác đồ có bedaquilin điều trị lao kháng thuốc việt nam thông qua giám sát biến cố tập. .. NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1301291 BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ AN TỒN CỦA PHÁC ĐỒ CĨ BEDAQUILIN TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TẠI VIỆT NAM THÔNG QUA GIÁM SÁT BIẾN CỐ THUẦN TẬP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... phác đồ có bedaquilin 41 4.2 Hiệu phác đồ điều trị có bedaquilin .42 4.3 Tính an tồn phác đồ điều trị có bedaquilin .44 4.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu phác đồ điều trị có bedaquilin