Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108 Khảo sát tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều preterax và bi preterax ( perindopril indapamid ) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại viện tim mạch quân đội 108
Trang 1
BO Y TE
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
RMKKRKCKKCKKKKKKRKKKKKKK
TRAN THI HANG
“Khảo sát tính hiệu quä và an toàn của việc sử dụng thuốc
phối hợp cô định liều Preterav và Bi Preterax
(perindopril/indapamid) trong diéu tri bệnh tăng huyết áp tại
Vién Tim mach Quan doi 108”
KHÓA LUẬN TOT NGHIEP DƯỢC SĨ KHÓA 2004-2009 "Gus
Người hướng dẫn:
Ths Phạm Thái Giang
Ths Nguyễn Thị Liên Hương
Nơi thực hiện:
BV Trung ương Quân đội 108 - 7
Thời gian: 2/2/2009-30/4/2009 Kl 2039)
HÀ NỘI 2009 29 (|) |
Trang 2LOJ CAM ON
Trước hết, tôi xin đặc biệt gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
Ths Pham Thai Giang
Ths Nguyén Thi Lién Huong
là những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và dành cho tôi sự giúp đỡ
quý báu trong suốt quá trình nghiên cứu và hồn thành khóa luận này
Đồng thời, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các bác sỹ, y tá,
và cán bộ các khoa A¡ và khoa A¿.¡, Viện Tim mạch Quân đội 108, Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108 đã nhiệt tình giúp đỡ, động viên cũng như tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện dé tài này tại bệnh viện
Tôi cũng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô bộ môn Dược Lâm Sang —
Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi rất nhiều khi thực hiện đề tài
này
Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm sâu sắc nhất, chân thành nhất cho người thân và bạn bè, là chỗ dựa tỉnh thần vững chắc giúp tơi có được như ngày
hôm nay
Hà Nội, thang 5 - 2009:
Trang 3MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đề |
Phan I: Tong quan 3
1.1 Dai cuong vé bénh tang huyét ap 3
1.1.1 Khai niém 3
t.1.2 Dich té 3
1.1.3 Nguyén nhan bénh THA 4
1.1.4 Phan loại 4
1.1.5 Yếu tố nguy cơ, tôn thương cơ quan đích và tìnhtrạng 6
lâm sàng kết hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp
1.2 Điều trị tăng huyết áp 8
1.2.1 Dich điều trị
1.2.2 Ap dung diéu tri
co
oOo
œ
1.2.3 Thuốc điều trị tăng huyết áp
1.2.4 Thuốc phối hợp cố định liều Perindopril/Indapamid 14
(2mg/0.625mg và 4mg/1.25mg)
Phần II: Thực nghiệm và kết quả 20
2,1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 20
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu ; 20
2.2 Kết quả và nhận xét 22
Trang 4tri THA
2.2.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu
2.2.3 Thuốc điều trị THA trong mẫu
2.2.4 Hiệu quả điều trị THA trong mẫu nghiên cứu
2.2.5 Tính an tồn của thuốc phối hợp có định liều Per/Ind
2.3 Bàn luận
2.3.1 Bàn luận chung về những vấn đề có liên quan đến thuốc điều trị THA
2.3.2 Bàn luận vẻ tính hiệu quả thuốc phối hợp cố định liều
per/ind
2.3.3 Bàn luận về tính an tồn của thuốc phối hợp cố định liều per/ind
Phần II: Kết luận và đề xuất
3.1 Kết luận
3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu
3.1.2, Hiệu quả hạ HA của thuốc phối hợp cố định liều
Per/Ind
3.1.3 Tính an toàn của thuốc phối hợp cố định liều Per/Ind
Trang 5BANG CHU VIET TAT
AUC Area under the curve (diện tích dưới đường cong)
BCLS Bệnh cảnh lâm sàng
BSH British society of hypertension (Hội Tăng huyết áp Anh quốc)
BTM Bệnh tim mạch
CQB Co quan dich DDH Dược động học
ĐM Động mạch
ESH/ESC European society of hypertension/European society of cardiology (Hội
Tăng huyết áp Châu Âu/Hội Tim mạch Châu Âu)
HÀ Huyết áp
HATB Huyết áp trung bình
HATT Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương
HCCH Hội chứng chuyên hóa
JNC Joint national committee (Liên ủy ban quốc gia Hoa Kỳ) NMCT Nhôi máu cơ tim
Per/ind Perindopril/indapamid
TBMMN Tai biển mạch máu não
TCYTTG Tô chức y tế thê giới
THA Tang huyét ap
TLT Tién liét tuyén
WHO/ISH World health organization/Internetional society of hypertension (T6 chire
Y tế thế giới/Hội Tăng huyết áp Quốc tế)
XVDM Xơ vữa động mạch
YTNC Yếu tô nguy cơ
Trang 6DAT VAN DE
Tăng huyết áp (THA) la một bệnh tim mạch thường gặp trong cộng đông
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 1979, tỷ lệ bị THA
trên thế giới là 8-18% [3] Tỷ lệ này đến nay còn tăng lên rất nhiều Báo cáo của Kearney và cộng sự năm 2000 đã thông kê được tỷ lệ THA trên thế giới là
26.4% [8] Và cũng theo báo cáo này thì 4 lệ THA có thê tăng lên 60% với số
người THA xấp xỉ 1.56 tỷ người vào năm 2025 Tính chất nguy hiểm của
ig VỚI tơ tử vong cao như suy tỉm, nhơi ©)
Ta các biến chứ iguy
mau cơ tim, đột quy Việc kiểm soát HA dưới 140/90mmHg có thể làm
giảm tới 50% nguy cơ suy tim, 25% nguy cơ NMCT và gần 40% nguy cơ đột
quy.[18]
Chính vì tính chất thời sự, xã hội-cộng đồng của bệnh, nên nên khoa học y
được trên thế giới đã tập trung nghiên cứu để đưa ra những thuốc điều trị hiệu
quả-an toàn, và những phác đồ điều trị hợp lý Tuy nhiên, với những nỗ lực
đó, việc kiểm soát HA vẫn là một khó khăn rất lớn, có tới 2/3 số bệnh nhân
khơng đạt đích điều trị Hầu hết bệnh nhân THA rất khó, thậm chí là khơng thể kiểm sốt THA với chỉ một loại thuốc Cụ thẻ, theo kết quả nghiên cứu
LIFE (the Losartan Intervention for Endpoint) có tới 90% số bệnh nhân đạt
đích hạ HA với nhiều hơn một loại thuốc [12].[24] Các hướng dẫn điều trị
hiện nay đều coi liệu pháp điều trị phối hợp như là lựa chọn đầu tay hay trong
điều trị THA cũng như kiêm soát sớm HA đối với những bệnh nhân THA có
bệnh cảnh lâm sàng kèm theo Việc sử dụng phối hợp thuốc có thể tăng hiệu quả điều trị so với các thuốc đơn độc Và để thuận tiện cho bệnh nhân khi sử
dụng thuốc (giảm số lượng thuốc uống, tránh nhầm thuốc, quên thuốc ), các nhà bào chế đã bào chế ra các thuốc phối hợp có định liều Tuy nhiên, thuốc
phối hợp cố định liều sẽ gây ra bắt lợi khi không phải bệnh nhân nào cũng đạt
Trang 7Phối hợp thuốc ức chế men chuyén (Perindopril) va thuéc lợi tiểu nhóm
sulfonamid (Indapamid) được áp dụng khá nhiều trong điều trị THA Thuốc phối hợp có định liều perindopril⁄indapamid (2mg/0.625mg và 4mg/1.25mg) đã được nghiên cứu, sử dụng rộng rãi trên lâm sàng
Tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, có rất nhiều thuốc điều trị THA được sử dụng, trong đó Preterax và Bi-Preterax (là biệt được của cặp phối hợp cố định liều Perindopril/Indapamid) đã được đưa vào đanh mục thuốc điều trị
của bệnh viện Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào tại viện được thực hiện
để khảo sát về tính hiệu quả và an toàn của thuốc
Từ thực tế đó, tôi tiền hành thực hiện đề tài “Khảo sát tính hiệu quả và
an toàn của việc sử dụng thuốc phối hợp cố định liều Preterax và Bi-
Preterax (perindopril⁄indapamid) trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại
Viện Tim mạch Quân đội 108” với mục tiêu:
1 Khảo sát hiệu quả hạ áp của thuốc Preterax và Bi-Preterax tại viện Tim
mạch Quân đội 108
Trang 8PHAN I: TONG QUAN
1.1 Đại cương về bệnh tăng huyết áp:
LL11 Khải niệm:
Tăng huyết áp là tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trương có hoặc khơng có ngun nhân
Theo TCYTTG và Hội Tăng huyết áp Quốc tế (WHO/ISH 1999) thì THA
được xác định khi huyết áp tâm thu > 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương
> 90mmHg, hoặc đang sử dụng thuốc chéng THA [1]
1,12 Dich té:
Tăng huyết áp là một bệnh tim mạch hay gặp ở các nước công nghiệp phát
triển, các nước đang phát triên và ngay tại nước ta THA ước tính là nguyên nhân gây tử vong 7,I triệu người trẻ tuổi và chiêm 4,5% gánh nặng bệnh tật
trên toàn cầu (6,4 triệu người sống trong tàn phế) [3]
Theo thống kê của TCYTTG (1979), tỷ lệ THA trên toàn thế giới là 8-18%
dân số, tỷ lệ này thay đổi từ các nước Châu A như Indonesia 6-15%, Malaysia 10-11%, Đài Loan 28%, tới các nước Châu Âu- Châu Mỹ như Hà Lan 37, Pháp 10-24%, Hoa Kỳ 24% [3],[Š]
Ở Việt Nam tần suất THA ngày càng gia tăng khi nền kinh tế phát triên,
các số liệu thông kê năm 1960 THA chiếm 1.0% dân số, năm 1982 là 1.9% và
năm 1992 tăng lên 11.79%% dân số và năm 2002 ở miền Bắc là 16.3% [3].[5] Một khảo sát đánh giá khả năng điều trị THA được TCYTTG thực hiện,
cho thấy có sự khác biệt lớn ở nhiều quốc gia khác nhau Trong số 167 nước
được khảo sát, có 61% chưa có khuyến cáo quốc gia về điều trị THA, 45% chưa có sự huan luyện điều trị THA cho cán bộ y tế, 25% không cung cấp đủ
thuốc điều trị THA, 8% không đủ phương tiện tối thiểu và 12% không đủ
Trang 9Thực trạng hiểu biết và kiểm soát THA tại Việt Nam rất đáng quan tâm
Năm 1992, Trần Đỗ Trinh khảo sát trên 1716 người bị THA thì 67.5% khơng
biết bệnh, 15% biết bệnh nhưng không điều trị, 13.5% điều trị nhưng thất
thường và không đúng cách, chỉ có 4% là điều trị đúng [3]
Năm 2002, Phạm Gia Khải và cộng sự điều tra 5012 người từ 25 tuổi trở
lên ở 4 tỉnh miền Bắc Việt Nam (Nghệ An, Hà Nội, Thái Bình và Thái Nguyên) kết quả là 23% biết đúng các yếu tố nguy cơ của bệnh THA, trong
đó vùng thành thị hiểu đúng chỉ 29.5% Trong 818 người được phát hiện
THA, chỉ có 94 người là dùng thuốc và tỷ lệ HA được khống chế tốt là
19.1% [5]
1.1.3 Nguyén nhan bệnh TH:
- THA nguyên phát (không rõ nguyên nhân) chiếm 95-98% trong các trường
hop THA
- THA thứ phát (có nguyên nhân) như: THA do hẹp động mạch thận, suy
thận, u tủy thượng thận chiếm 1-5% trong các trường hợp THA [28]
1.1.4 Phan loai:
1.1.4.1 Phân loại theo chỉ số huyết áp:
Hiện nay, hầu hết các khuyến cáo đều thống nhất trong việc phan d6 THA
theo chỉ số HA dựa trên phân loại của TCYTTG và Hiệp hội THA quốc tế
(WHO/ISH) năm 1999 Tuy nhiên, báo cáo gần đây của Liên Uỷ ban Quốc
gia Hoa Ky (JNC VII) lai don giản hoá phân độ THA bằng việc chia THA
thành hai mức độ: độ I và độ II (gộp THA độ II và THA độ HI của WHO/ISH
1999 làm một) Theo loại phân độ này thì khái niệm tiền THA được đưa ra để
chỉ mức HA nằm giữa mức HA tôi ưu và mức THA độ I Tiền THA không phải là một phân loại bệnh Đúng hơn, đó là danh từ để xác định những người
có nguy cơ cao bị THA sau này, nhằm báo động cho cả thầy thuốc lẫn bệnh
Trang 10THA về sau Những người tiền THA chưa phải điều trị bằng thuốc mà được khuyên thực hiện việc thay đối lỗi sống để giảm nguy cơ xuất hiện THA trong
tương lai Còn những người tiền THA bị bệnh ĐTĐ hay bệnh thận nên được
xem xét điều trị bằng thuốc thích hợp nếu việc thay đôi lối sống không đưa
được HA xuống dưới 130/80mmHg [15]
Tuy nhiên, việc gọi “tiền THA” có thê gây bắt lợi về mặt tâm lý bệnh nhân
làm họ lo âu không cần thiết và đưa đến việc sử dụng thuốc sớm Điều này lại
ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cũng như kinh tế của bệnh nhân [20] Ngồi ra, chưa có một bằng chứng nào chứng minh được là có tác dụng bảo vệ ở mức
huyết áp như vậy hay không Chính vì vậy, việc áp dụng phân độ này không
phô biến và các tác giả của tổ chức này đang dự kiến sẽ công bố sự điều chỉnh
cua JNC VIII [3]
Dưới đây là phan d6 THA theo khuyén cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam
Bang 1.1: Phan dO THA
Phan loai HATT (mmHg) HATTr (mmHg)
(Hội tim mạch học VN 2008)
Tôi ưu <120 và <80
Bình thường 120 — 129 và/hoặc 80 — 84
Bình thường cao 130 -— 139 và/hoặc 85 — 89
THA độ I (nhẹ) 140 — 159 và/hoặc 90—99
THA độ HĨ (trung bình) 160-179 và/hoặc 100 — 109
THA độ IH (nặng) > 180 và/hoặc >110
THA tâm thu đơn độc > 140 Và <90
Phân loại này dựa trên HA đo tại phòng khám Nêu HATT và HATTr khơng cùng một
phân loại thì chọn mức HA cao hơn đề xếp loại
1.L4.2 Theo mức độ tốn thương cơ quan đích
Trang 11lượng bệnh cũng như diễn biến của bệnh, mà cần dựa vào sự có mặt hay
không của các yêu tô nguy cơ và các tổn thương cơ quan đích Và trên thực tế
chân đoán và điều trị tại viện Tim mạch Quân đội 108, các bác sỹ cũng dùng
phân loại giai đoạn THA dựa trên mức độ tốn thương CQĐÐ của TCYTTG
năm 1996 [4] Cụ thê THA được chia thành 3 giai đoạn như sau: Giai đoạn I: Chưa có biểu hiện tổn thương các cơ quan đích `
Giai đoạn II: Có ít nhất một trong các tổn thương cơ quan đích trên cận lâm sàng sau đây:
- Phì đại thất trái (XQ, dién tâm đồ, siêu âm)
- Hẹp một phan hoặc toàn bộ các động mạch võng mạc
- Protein niệu vi lượng, protein niệu và/hoặc tăng nhẹ creatinine huyết tuong (1,2-2,0 mg/dl)
- Mảng vữa xơ động mạch chủ hoặc động mạch cảnh, động mạch chậu
hoặc động mạch đùi (phát hiện bằng siêu âm hoặc XQ)
Giai đoạn II: có các tơn thương cơ quan đích trên lâm sàng dưới đây: - Tim: Đau thắt ngực, nhồi máu cơ tỉm, suy tim
- Não: TBMMN, cơn thiếu máu não thoáng qua, bệnh não do THA, roi
loạn tâm thân do tổn thuong mach nao (vascular demetia)
- Mắt: xuất huyết võng mạc và xuất tiết kèm hoặc không kèm phù gai
thị (biểu hiện của THA ác tính hoặc THA tiến triển mạnh) - Thận: creatinine huyét tuong > 2,0 mg/dl, suy than
- Mach mau: Phinh tach dong mach, tắc động mạch có biểu hiện cơ nang
1.1.5 Yéu to nguy co, ton thwong co’ quan dich va tinh trạng lâm sàng kết
hợp ở bệnh nhân TH:
Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng mục đích điều trị THA khơng chỉ là
đưa chỉ số HA về mức lý tưởng mà còn là việc kiểm soát chặt chẽ các YTNC
Trang 12trên khuyến cáo của Hội THA Anh Quốc (BSH) 2004 và Hội THA Châu Âu
(ESH) năm 2003 chỉ ra các YTNC, tốn thương CQÐ và bệnh cảnh LS như
sau:
Bảng 1.2: Yếu tố nguy cơ, tôn thương cơ quan đích và bệnh cảnh lâm sàng kèm theo bệnh THA [3],[30]
Yêu tô nguy cơ bệnh tim Tôn thương cơ quan Bệnh cảnh lâm sàng
mạch đích kết hợp
- Mức HATT và HATTr |-Dày thâttrái(điện | - Đái tháo đường
(độ 1-3) tim hoặc siêu âm) - Bệnh mạch não: Nhòi
- Tuổi: nam > 55 tuổi, nữ >
65 tudi - Hút thuốc lá - TC > 6.1 mmoli (240mg/dl) hoặc LDL-C > 4.0 mmol/1 (160mg/dl) - HDL-C + Nam < 1,0 mmol (40 mg/dl) + Ni < 1,2 mmol/l (45 mg/dl) - Tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất bị bệnh tim mạch trước 50 tuôi - Béo phì, ít vận động thể lực - Microalbumin niệu (20-300 mg/ngày) - XVĐM lớn (ĐM chu, DM canh, DM chau, DM dui) co băng chứng siêu âm
hoặc X-quang - Bệnh võng mạc do THA độ III hoặc IV theo Keith-Wagener
máu não, xuất huyết não, | con thiéu mau nao
thoang qua
- Bénh tim: NMCT, dau that ngực, tái tưới máu mạch vành, suy tim sung |
Trang 131.2 Điều trị THA: 1.2.1 Đích điều trị:
Mục đích của điều trị THA là giảm bệnh suất và tử suất bằng phương tiện ít xâm lần nhất nếu có thể Mục đích này có thể hồn thành bằng cách đạt được
và duy trì HA dưới 140/85mmHg đối với bệnh nhân THA nói chung, cịn đối
với những bệnh nhân THA có kèm bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) thì dich HA là dưới 130/80mmHg Dưới đây là đích HA cần đạt do Hội Tim mạch học Việt
Nam 2008 đưa ra:
Bang 1.3 : Đích HA cần đạt [3]
Dich HA lam sang (mmHg)
Mức hạ HA Không bị DTD DTD
Mức hạ HA tôi ưu < 140/85 < 130/80
Mức ha HA tôi thiêu < 150/90 < 140/80
Voi HA do tai nha hoac HA luu dong, giam dich HATT/HATTr < 10/SmmHg
Khác với khuyên cao cua Hoi Tim mạch học Việt Nam, các khuyến cao cua
JNC VII, ESH/ESC 2007 và của Canada năm 2008, đều đưa ra đích hạ HA
chung là < 140/90 mmHg Và đích hạ áp dưới 130/80 mmHg áp dụng đôi với
bệnh nhân THA có kèm ĐT hoặc suy thận mạn.[6],[1S],[19] 1.2 Ấp dụng diéu tri:
Trang 14Bảng 1.4: Xử trí THA theo phân độ nguy cơ tim mạch [3]
Những HA bình HA bình THA độ 1 THA độ 2 THA độ 3
YTNC, tốn thường thường
thương CQĐ cao
và BCLS
Khơng có Khơng điệu | Khơng điều | Thay đôi lỗi Thay đôi lỗi Thay đôi lôi
YTNC tri THA tri THA sống vài tháng | sống vài tuần song + ding
rồi dùng thuốc | rồi dùngthuốc | thuốc ngay
nếu HA không | nếu HA khơng
giảm Ì giảm
C6 1-2 YTNC | Thay doi |Thayđối | Thay đối lỗi Thay đồi lỗi Thay đổi lỗi lối sống lối sống sống vàituần | sống vàituần | sống + dùng
rồi dùng thuốc | rồi dùng thuốc | thuốc ngay
nếu HA không | nếu HA khơng
giảm giảm
Có >3 Thay doi | Thayđổi | Thay đổi lỗi Thay đôi lỗi Thay đôi lỗi YTNC, lối sống lỗi sống sống + dùng sống + dùng sống + dùng
HCCH, tốn thuốc thuốc thuốc ngay
thương CQĐÐ hoac DTD
DTD Thay doi Thay doi Thay đôi lỗi Thay đi lỗi Thay đôi lôi
lối sóng lối sống+ | sống + dùng sống + dùng sống + dùng
xét dùng thuốc thuốc thuốc ngay
thuốc
CóBCLSđi |Thayđơi | Thaydoi |Thayđổili | Thay doiloi | Thay đổi lôi
kèm hoặc lốisống+ | lỗi sống+ | sống + dùng sống + dùng sống + dùng bệnh thận dùng thuốc | đùng thuốc | thuốc ngay thuốc ngay thuốc ngay
ngay ngay
1.2.3 Thuốc điều trị TH:
1.2.3.1 Lựa chọn thuốc điêu tri THA: [3],[30]
Trang 15- Nhóm l: thuốc lợi tiểu thiazid
- Nhom 2: Chen a-adrenergic - Nhóm 3: Chẹn B-adrenergic
- Nhóm 4: thuốc chẹn kênh Ca” tác dụng trên tim, mạch
- Nhóm 5: ức chế men chuyền angIotensin (ECAI) - Nhóm 6: ức chế receptor AT; của angiotensin II
Việc lựa chọn thuôc điêu trị THA dựa trên đặc điêm của từng nhóm thuôc với các chỉ định, chéng chi dinh va than trong cu thể dưới day:
Bang 1.5: Chi dinh tuyét d6i, c6 thé chi dinh, chéng chi dinh va than
trọng đối với các nhóm thuốc chính [4]
Nhóm thuốc | CÐ tuyệt doi Có thê CĐ Thận trọng CCB bat
buộc
Chen o- Phi đại lành tính Hạ HA thể Đái dâm
adrenergic tiền liệt tuyến đứng, suy tim
Uc ché men Suy tim, suy chức | Bệnh thận mạn, | Suy than, bénh | Thai nghén,
chuyền nang that trai, sau | bénh thin DTP | mạch máu bénh mach NMCTT hoặc typ 2, bệnh thận ngoại biên mau than
BMV đã rõ, bệnh | có protein niệu
than DTD typ 1, du phong thu phat
đột quy
Chẹn thụ thể | Không dungnạp | Suy chức năng Suy thận, bệnh | Thai nghén, angiotensin ƯCMC, bệnh thất trái, sau mạch máu bệnh mạch
than DTD typ 2, NMCTT, không ngoại vi máu thận
THA có phì đại dung nạp các loại
thất trái, suy tìm ở | thuốc chống THA bệnh nhân không | khác, bệnh thận dung nap UCMC, | có protein niệu, sau NMCT suy than man, suy
tim
Trang 16
Chẹn ÿ- NMCT, dau that | Suy tim Cân theodõiở | Hen/bénh
adrenergie ngực bệnh nhân suy | phỗi tắc
tim, bệnh mạch | nghẽn mạn,
máu ngoại vi, | block tim (trừ
ĐTIĐ (từ kèm | bisoprolol, theo BMV) metoprolol, carvedilol)
Chẹn kênh Nguoi gia, THA | Người già, đau
Ca” (DHP) tâm thuđơn độc | thắt ngực
Chẹn kênh Đau thắt ngực NMCT Kết hợp với Block tim,
Ca?" chẹn beta suy tim
(non-DHP)
Lợi tiêu Người già, THA Bệnh Gout
thiazid/tương | tâm thu đơn độc, tự thiazid suy tim, dự phòng
thứ phát đột quy
1.2.3.2 Phối hợp thuốc hạ huyết áp:
Mặc dù nhận thức cũng như khả năng kiểm soát HA của chúng ta tăng lên,
nhưng có đến 2/3 số bệnh nhân không đạt đích điều trị Đối với hầu hết bệnh nhân THA, rất khó thậm chi là khơng thể kiểm sốt huyết áp với chỉ một loại
thuốc Theo kết quả thu được trong nghiên cứu LIFE (the Losartan [ntervention for Endpoint) có đến 90% số bệnh nhân đạt đích hạ HA với nhiều hơn một thuốc hạ HA [12], trong nghiên cứu ALLHAT (Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) thì con số đó là 70% [11],
[24]
Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều coi liệu pháp điều trị phối hợp như là lựa chọn ban đầu trong điều trị THA cũng như kiểm soát sớm HA đối với
những bệnh nhân THA có bệnh cảnh lâm sàng kèm theo Khuyến cáo phòng
ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị THA của Liên Uỷ ban Quốc gia Hoa Kỳ
Trang 17lan thir 7 (INC VII) cho rằng nên bắt đầu sử dụng 2 loại thuốc điều trị THA
với những bệnh nhân THA độ 2 [15] Còn theo khuyến cáo xử trí THA của Hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESH) năm 2007 liệu pháp điều trị phối hợp nên
bắt đầu với những bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch cao [19] Cụ thể dưới
đây là chiến lược phối hợp thuốc do Hội THA Châu Au dua ra dé trả lời cho
câu hỏi nên bắt đầu điều trị với một thuốc hay phối hợp thuốc điều trị dé đạt
hiệu quả điều trỊ cao hơn:
Lựa chọn giữa
LẺ ng _ THA đáng kê
Nguy cơ tim mạch thâp/vừa Mục tiêu HA thông thường N guy cơ tim mạch cao rất cao on
Mục tiêu HA thấp hơn
Don tri liệu với liều thấp Phối hợp 2 thuốc ở liều thấp
/\ Nếu mục tiêu HA chưa đạt
Liêu tối đa Đổi thuốc Liều tôi đa Thêm thuốc của thuốc đầu — khác với liều của 2 thuốc thứ 3 với liều
tiên thấp kết hợp thấp
⁄ Nếu mục tiêu HA chưa đạt
Phối hợp 1 thuốc liều tối Phối hợp 2-3
thuốc lê: a da da thuốc liêu tối đa
Hình 1.1: Chiến lược phối hợp thuốc [19]
Trang 18Bệnh THA chịu tác động của nhiều yếu tố và có nhiều cơ chế bệnh sinh
khác nhau Việc phối hợp thuốc với các cơ chế khác nhau tạo ra một cơ chế hạ HA hồn chỉnh hơn Lí do quan trọng nhất của việc phối hợp thuốc có cơ chế bỗ sung cho nhau đó là tạo được hiệu quả hạ áp lớn hơn đáng kế so với
việc sử dụng đơn độc từng thành phần [25], [26]
Việc phối hợp thuốc cũng tăng khả năng dung nạp bởi có thể làm giảm hay
trung hồ tác dụng khơng mong muốn phụ thuộc liều của từng thành phần
[25]
Việc lựa chon thuốc khi điều trị cũng cần cân nhắc kỹ lưỡng dựa trên
nguyên tắc phối hợp các nhóm thuốc có cơ chế khác nhau [2] Các nhóm
thuốc điều trị THA có thể phối hợp với nhau theo so d6 sau:
Lợi tiểu Ức chế thụ thể Chen - angiotenin II adrenergic Chen a- Chen kénh
adrenergic UCMC calci
_ Hình 1.2: Sơ đồ phối hợp thuốc [3], [19]
(Đường nét liên chỉ sự phôi hợp đã xác định rõ, đường nét đứt chỉ sự phôi
hợp có thê có lợi)
Trang 191.2.3.3 Thuốc phi hợp cố định liều trong diéu tri THA:
Cùng với sự phát triển của công nghệ bào chế thuốc, các thuốc phối hợp cố
định liều ra đời ngày càng nhiều để đáp ứng nhu cầu điều trị THA của bệnh
nhân
Thuốc phối hợp cố định liều eó một số ưu điểm như sau:[9].[18],[28],[29] - Tiện sử dụng: giảm số lượng thuốc bệnh nhân phải uống, tránh quên thuốc
Chính vì vậy tăng ý thức tuân thủ điều trị của bệnh nhân
- Hiệu quả điều trị hạ HA cao hơn từng thuốc thành phản, đặc biệt là các
thuốc có tương tác hiệp đồng cộng hay hiệp đồng tăng cường - Giảm tác dụng không mong muốn
- Đối với các thuốc phối hợp có định liều thấp có thể dễ đàng điều chỉnh liều
- Giá thành thấp hơn
1.2.4 Thuốc phối hợp cỗ định liều perindopril/indapamid (2mg/0,625mg và
4mg/1,25mg): HỌC O HOOC 9 92 O HH CH, | Sw aM LN l 7 NHe H3C N N CI HoH CH; Perindopril Indapamid 1.2.4.1 Dược động học:[14]
Nghiên cứu DĐH của thuốc phối hợp có định liều perindopril/indapamid ở nghiên cứu pha II trên bệnh nhân THA cho thấy:
- HA cao không ảnh hưởng đến DĐH của 2 thành phần hoạt tính
- Khơng có tương tác DĐH giữa 2 thành phần hoạt tính
- Yếu tố ảnh hưởng chính đến DĐH của Indapamid là tuổi và chức năng thận
(đánh giá thông qua Clereatinine)» COn DDH ctia Perindopril chi chịu ảnh hưởng
của chirc nang than (Cloreatinine):
Trang 20- So với từng thành phần riêng lẻ, DĐH của thuốc phối hợp không chịu ảnh
hưởng của một yêu tô nào nữa
Bang 1.6: Cac théng so DDH cia perindopril va indapamid trong thudc
phối hợp có định liều [14]
Thuốc SKD (%) | Cmax AUC LK protein huyét
(ng/ml) Tras (h) (ng.h/ml) tương (%)
Perindopril 75 4.9 6 191 30
Indapamid 93 17 1.5 294 79
Ở bệnh nhân suy thận, dược động học của perindopril và indapamid khi sử
dụng phối hợp tương tự như khi sử dụng từng thành phần riêng lẻ Tuy nhiên,
diện tích đưới đường cong (AUC) của perindopril tăng lên đáng kế ở bệnh
nhan suy than nang va CO Cleatinine < 20m1/phut/1 73mẺ so với bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa Cịn đối với indapamid thì ngược lại [14]
Ở người cao tuổi, C„„„ và AUC của indapamid tăng lên theo độ tuổi Tuy
nhiên, khơng có sự thay đôi nào về các thông số DĐH của perindopril liên quan đến tuổi Sự liên quan giữa các thông số DĐH này với độ tuổi cũng
tương tự như khi các thuốc được sử dụng riêng lẻ [14]
- Chuyển hóa và thải trừ của perindopril và indapamid ở người tình nguyện
khoẻ mạnh:
Bang 1.7: Pha thai trừ của perindopril và indapamid [ 14|
Thuốc Thải trừ | T¡¿(h) | Chuạu khi dùng phí hợp | Cluạn khi dùng thuốc
thuốc phối hợp (⁄h) đơn độc (1h)
Perindopril Thận 50.7 3.46 3.97
Indapamid Gan 14.6 0.29 0.32
Độ thanh thải của perindopril và indapamid ở thận giảm đi khi dùng phối
hợp, tuy nhiên, điều này khơng có ý nghĩa đáng kê trên lâm sàng
15
Trang 211.2.4.2 Hiéu qua diéu tri trên lâm sang:
Có hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơi, kiểm sốt có đối chứng đều được
thực hiện trong § tuần nhằm đánh giá mối tương quan giữa liều và hiệu quả
điều trị của cặp phối hợp perindopril/indapamid bằng cách lần lượt thay đổi
liều của từng thành phần trong cặp
Trong đó, một nghiên cứu tiến hành ở nhiêu trung tâm tại Canada và Châu
Âu thiết kế thành 7 phân nhóm nhỏ với các mức liều phối hợp per/ind khác nhau [21] Kết quả sau 8 tuần: tác dụng hạ HA cũng như tỷ lệ bệnh nhân đạt
đích điều trị tăng lên khi tăng liều perindopril và indapamid Mức hạ HA tư
thế nằm và tư thế đứng có quan hệ tuyến tính với sự tăng liều perindopril (per
Omg/ind 1.25mg; per 2mg/ind 1.25mg; per 4mg/ind 1.25mg; per 8mg/ind 1.25mg); dong thoi véi su tang liéu cua ca perindopril va indapamid (per 2mg/ind 0.625mg; per 4mg/ind 1.25mg; per 8mg/ind 2.5mg) Cu thể, mức hạ
HATT/HATTr của cặp phối hợp per 0mg/ind 1.25mg 1a -8+1 /-12+2 mmHg,
mức hạ HA tăng lên theo liều phối hợp của perindopril trong cặp phôi hợp per 8mg/ind 1.25mg 1a -12+1 / -18+2 mmHg Khi tăng đồng thời liều của perindopril và indapamid thì mức hạ HA tăng từ -14+2 / -9+l mmHg lên - 24+2 / - 15+l mmHg tương ứng với các mức liều phối hợp per 2mg/ind 0.625 mg va per 8mg/ind 2.5 mg Tuy nhiên, với phương pháp đo HA lưu động, mức hạ HA của per 8mg/ind I.25mg và per 8mg/ind 2.5mg không lớn hơn
đáng kể so với per 4mg/ind 1.25mg Ngoài ra, tỷ lệ xuất hiện các tác dụng
không mong muốn (như hạ K”, Na”) cao hơn ở liều phối hợp per 8mg/ind
1.25mg; per 8mg/ind 2.5mg
Nghiên cứu tương tự được tiễn hành trước đó tại nhiều nước Châu Âu đánh
giá mức hạ HATTr do phối hợp perindopril 4mg với các mức liều khác nhau
của indapamid (0; 0.625; 1.25; 2.5 mg) Kết quả mức hạ HATTr lần lượt là: -
10.9, -12.2, -13.5 và -I4.1 mmHg so với nhóm placebo 1a -6.1 mmHg Ty lé đạt hiệu quả điều trị lần lượt là: 64, 64, 73 và §1% so với nhóm placebo 1a
Trang 2229% Như vậy, việc phối hợp thêm 0.625mg indapamid không làm tăng thêm
tỷ lệ đạt hiệu quả điều trị, và mức hạ HATTr cũng không tăng lên đáng ké so voi viéc str dung perindopril 4mg don dc [16]
Đề cân băng giữa hiệu quả và tính an tồn thì liều phối hop per 2mg/ind
0.625mg và per 4mg/ind 1.25mg là thích hợp nhất với những người THA nhe và trung bình Và theo một báo cáo tống quan về hiệu quả và tính an tồn của việc phối hợp perindopril/indapamid trong dieu THA:
+ Tac dung ha ap:
Mức hạ HA bình quân của thuốc phối hợp cố định liều per/ind 2mg/0.625mg là - 9.03 / - 5.09 mmHg Còn tỷ lệ đáp ứng điều trị là 74 - 81.3%, déi voi nhém placebo thi ty 1é dé 14 48.9% Các nghiên cứu so sánh
per/ind và một số thuốc điều trị THA khác (atenolol, losartan, irbesartan)
cũng chỉ ra rằng hiệu quả hạ HA cao hơn ở nhóm dùng thuốc phối hợp
per/ind [16]
Với mức hạ HA đó, thì thuốc phối hợp per/ind làm giảm đáng kể các biến
cố tim mạch, ví dụ như đột quy Bởi cứ giảm 10 mmHg HATTT thì giảm 28% khả năng tái phát cơn đột quy, và giảm 5-6 mmHg HATTr có thể giảm gân
33% nguy cơ xuất hiện cơn đột quy lần đâu [10] Ngoài ra, theo Chanudet và
De Champvallin, per/ind giảm HA TT ban đêm cao hơn Losartan 50mg/ngày Việc kiểm soát HATT ban đêm có thể làm giảm biến cố tim mạch cấp tính
[22]
+ Tác dụng bảo vệ cơ quan đích: THA thường xảy ra cùng với các rôi loạn chức năng liên quan đến tim, thận, thành mạch, vì tn hồn Đó chính là nguyên nhần dẫn đến suy tim, suy thận, bệnh động mạch vành, XVĐÐM tiến triên Sự xuất hiện của bệnh cảnh lâm sàng kém theo (DTD typ 2 kém theo
albumin niéu vi lượng và albumin niệu, bệnh mạch vành, phì đại thất trái, tổn
thương cơ quan đích) địi hỏi kiêm soát HA một cách chặt chẽ h Ds Lal
Trang 23Phì đại thất trái:
Phì đại thất trái là một yếu tổ nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch và tử vong
liên quan đến tim mạch ở người THA Theo nghiên cứu LIFEE, sự giảm phì đại
thất trái có liên quan đến tiên lượng tốt của mức hạ HA Cả hai nghiên cứu
REASON và PICXEL đều chỉ ra rằng cặp phối hợp per/ind có hiệu quả hạ
HA và giảm phì đại thất trái ở bệnh nhân THA cao hơn so với atenolol và
enalapril [12] Với tác dụng giảm phì đại thất trái liên quan đến tác dụng hạ HA đó thì thuốc có thể làm giảm nguy cơ suy tim, bệnh động mạch vành, NMCT, rối loạn nhịp tim và đột tử, tử vong do tím mạch
Albumin niệu là một dấu hiệu xuất hiện sớm ở bệnh cầu thận có ĐTĐ, và
cũng là một yếu tố nguy cơ gây ra tử vong sớm liên quan đến tim mạch Nghiên cứu PREMIER (Preterax in microalbuminuria regression) có kiểm sốt đã so sánh hiệu quả giảm tỷ lệ thải trừ albumin (albumin excretion rate- AER) giita per/ind (2/0.625mg) va enalapril (10mg) trén bénh nhan DTD có
albumin niéu va THA Két quả cho thay có sự giảm dang ké AER ở nhóm
per/ind là - 42% so với nhóm enalapril là - 27% Đáng lưu ý là tỷ lệ mắc bệnh tim mạch nguy hiểm sau 1 năm điều trị ở nhóm per/ind là 2.5% thấp hơn rất
nhiều ở nhóm enalapril là 6.3% Những kết quả này được mở rộng trong nghién ctu ADVANCE (Preterax and Diamicron modified release controlled evaluation) Đây là nghiên cứu với quy mô lớn nhất từ trước tới nay trên những bệnh nhân ĐTĐ có hoặc khơng có THA kèm theo Nghiên cứu nhằm
đánh giá hiệu quả hạ HA của per/ind (Preterax) và sự kiểm soát đường huyết
của gliclazide (Diamicron MR) trên 11400 bệnh nhân ĐTĐ type II Kết qua nghiên cứu cho thấy, việc kiểm soát đường huyết và huyết áp với 2 thuốc này có thê làm giảm nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch gần 1/4 (24%) và nguy
cơ bệnh lý thận khoảng 1/5 và giảm gần 1/3 (30%) nguy cơ protein niệu [13]
Trang 241.2.4.3 Tinh an tồn:
Theo báo cáo tơng quan về hiệu quả và tính an tồn của việc phối hợp per/ind trong điều trị THA, các sự cô bất lợi nghiêm trọng và các trường hợp rút khỏi
nghiên cứu trong nhóm điều trị thuốc phối hợp per/ind không khác so với
nhóm placebo hay nhóm điều trị thuốc hạ áp khác Sự cô bất lợi pho bién 1a
đau đầu, choáng váng, suy nhược, ho và hạ K” huyết Chỉ có duy nhất một
nghiên cứu cho thấy sự tăng acid uric ở nhóm per/ind (35.1-55.7 umol⁄]) cao hơn đáng kể so với nhóm placebo (10.8 nol⁄1) [16]
Trang 25PHAN II: THUC NGHIEM VA KET QUA
2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp
+ Được chỉ định dùng Preterax (Perindopril/Indapamid 2mg/0.625mg) hoặc
Bi-Preterax (Perindopril/Indapamid 4mg/1.25mg)
+ Điều trị nội trú tại Khoa Az., Viện Tim mạch Quân đội 108 và Khoa A,,
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 2/2/2009 đến 30/4/2009
- Dự kiên phân mẫu nghiên cứu thành hai nhóm theo phác đồ điều trị THA
của bệnh nhân như sau:
+ Nhóm A: Bao gồm những bệnh nhân điều trị bằng Preterax (perindopril/
indapamid 2mg/0.625mg) hoac Bi-Preterax (perindopril / indapamid 4mg / 1.25mg )
+ Nhóm B: Bao gồm những bệnh nhân điều trị bằng Preterax hoặc Bi-
Preterax và phối hợp thêm nhóm thuốc điều trị THA khác
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu:
2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu mô tả không can thiệp
2.1.2.2 Mẫu nghiên cứu:
Trong thời gian nghiên cứu từ 2/2/2009 đến 30⁄4/2009, tổng số bệnh nhân
thỏa mãn các tiêu chuẩn được lấy vào mẫu nghiên cứu là 46 bệnh nhân
2.1.2.3 Tiến hành nghiÊn cứu:
- Khi được chọn vào nghiên cứu, bệnh nhân được hỏi bệnh và theo dõi huyết
áp cũng như tình trạng bệnh hàng ngày
- Thu thập số liệu:
+ Mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được lập phiếu thông tin theo
mẫu (phụ lục 1, phụ lục 2, phụ lục 3)
Trang 26+ Cách thức thu thập số liệu: phỏng vấn trực tiếp và ghi chép thông tin trong
bệnh án
- Bệnh nhân được theo dõi từ khi vào khoa đến khi rời khoa (ra viện, chuyền khoa )
- Yêu câu: toàn bộ bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu phải được hoàn thiện đầy
đủ thông tin trên phiếu Các thơng tín phải đảm bảo quy định ghi trong mục Dalat
2.1.2.4 Nhitng quy dinh trong nghién ctru:
- HA của bệnh nhân được đo băng huyết áp kế đồng hồ loại ALPK 2 của Nhật, có kèm ống nghe Bệnh nhân được nghỉ ít nhất 5 phút trước khi đo và
đo ở tư thế nằm
+ HATT là điểm nghe được tiếng đập đâu tiên hay lúc sờ được mạch quay (pha 1)
+ HATTr là điểm sát ngay trước khi tiếng đập biến mắt (pha 5)
- HA được đo vào buổi sáng từ 7h30 đến 8h30, trước khi bệnh nhân uống
thuốc
- HA.¿„ của bệnh nhân là HA đo được vào buổi sáng đâu tiên khi bệnh nhân
nhập viện
- HA„„ viện của bệnh nhân là HA đo được vào buổi sáng hôm bệnh nhân ra
viện, chuyền khoa, hay số đo HA cuối cùng trước khi bệnh nhân thay đổi
thuốc
- Giai đoạn THA: dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG (xem mục 1.1.4.2 phan
tông quan)
- Phân độ THA: dựa trên các chỉ số HA lúc vào viện, Cách phân độ theo tiêu chuẩn của Khuyên cáo 2008 của Hội Tim mạch học Việt Nam về chân đoán,
điều trị THA ở người lớn
- Thời gian bị bệnh: tính từ thời điểm bệnh nhân duoc phat hién THA dén
nay
Trang 27- Thống kê các bệnh tổn thuong cơ quan đích và bệnh cảnh lâm sàng kèm theo đựa trên chân đoán của bác sỹ, cũng như một số kết quả một số xét nghiệm thường quy
- Đề đánh giá mức hạ HA, chúng tôi tính % biển đơi các chỉ số HATT và
HATTr tại thời điểm ra viện so với thời điểm nhập viện của từng bệnh nhân
với công thức:
AHA (%) = (HAvao — HAta)/HAvao* 100% - Huyét ap trung binh được tính theo công thức sau:
HATB=(HATT+2*HATTr)/3
2.1.2.5 Xử lý số liệu:
+ Tất cả các số liệu được xử lý theo phương pháp Thống kê Y học với sự hỗ
trợ của phần mềm SPSS 15.0 + Số trung bình: x + Sọ
+ So sánh giá trị trung bình bằng test t-student
+ So sánh sự khác biệt về tỷ lệ % bằng test x”
+ Kết luận: p < 0.05 sự khác biệt có ý nghĩa thơng kê
2.2 Kết quả và nhân xét:
2.2.1 Kết quả phân nhóm mẫu nghiên cửa theo phác dé diéu tri THA:
Với mục tiêu khảo sát hiệu quả và tính an tồn của thuốc phối hợp cố định
liễu perindopril/indapamid có hoặc không phối hợp thêm thuốc điều trị THA khác chúng tôi phân mẫu nghiên cứu thành hai nhóm A và nhóm B như đã quy định trong phần Đối tượng nghiên cứu dựa theo chỉ định của bác sỹ Kết
quả sự phân bố bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng
dưới đây:
Trang 28Bảng 2.1: Phân nhóm mẫu nghiên cứu theo phác đồ điều trị THA Nhóm Số bệnh nhân % Nhóm A 28 60.9 Nhóm B 18 39.1 Tong 46 100.0 Nhận xét:
- — Nhóm bệnh nhân chỉ sử dụng thuốc phối hợp có định liều per/ind mà
không phối hợp thêm thuốc điều trị THA khác nữa (nhóm A) bao gồm 28
bệnh nhân Tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm A (chiếm 60.93⁄) cao hơn so với nhóm B
(chiếm 39.1%)
- — Trong thời gian nghiên cứu, khơng có bệnh nhân nào nhóm A duoc chi
định thêm thuốc khác nên tỷ lệ số bệnh nhân trong hai nhóm khơng thay đổi
2.2.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu:
2.2.2.1 Đặc điểm chung:
Kết quả sự phân bô về tuôi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
được thê hiện trong bảng 2.2
Bảng 2.2: Sự phân bó về tuối và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên
Trang 29Tuôi <50 2 tA l 5.6 3 6.5 50-60 + 25.0 3 16.7 10 21.) 60-70 8 28.6 5 27.8 là 28.3 > 70 II 39.3 9 50.0 20 43.5 Nhận xét:
- Trong mẫu nghiên cứu, sự phân bố về giới tính có sự chênh lệch lớn Tỷ lé nam gidi la 86.9%
- Xét trong toan mau nghiên cứu, số bệnh nhân dưới 50 tuổi chiếm tỷ lệ
thấp nhất 6.5% Tỷ lệ phân bố bệnh nhân tăng lên theo các nhóm tuổi, và số bệnh nhân trên 70 tuôi chiếm tỷ lệ cao nhất 43.5% Đây cũng là điều dễ hiểu,
bởi tuổi cao là một trong những yếu tô nguy cơ bệnh tim mạch nói chung và
bệnh THA nói riêng
- — Tuổi trung bình của nam giới là 70.28 + 11.83, của nữ giới là 62.00 + 7.27 Trung bình tuổi của nam cao hơn nữ là 8.27 tuổi với khoảng tin cây là (-1.79 đến 18.34) Kết quả này có ý nghĩa thống kê với p < 0.05
- — Tuổi trung bình của nhóm A là 68.61 + 12.07, của nhóm B là 70.11 + 11.07 Sự khác biệt về độ tuổi trung bình giữa hai nhóm khơng có ý nghĩa
thống kê với p > 0.05
2.2.2.2 Dae diém vé bénh THA:
2.2.2.2.1 Phân loại THA:
Phân loại THA theo các chỉ số HA lúc vào viện, các tốn thương cơ quan đích (dựa trên kết quả xét nghiệm cận lâm sàng và chân đoán của bác sỹ)
được thể hiện ở bảng 2.3 dưới đây:
Trang 30Bảng 2.3: Phần loại THA Nhóm Nhóm A Nhóm B Mẫu Phân loại n %(2=28)| n %@ =l§)| on %() =46) Phan do THA Bình thường l 3.6 0 0.0 l 2.2 Bình thường cao 2 oA 0 0.0 2 4.3 THA do 1 20 71.4 9 50.0 29 63.0 THA độ 2 5 17.9 8 44.4 13 28.3 THA độ 3 0 0.0 ] 5.6 I 2.2
Giai doan THA
Giai doan I 7 25.0 l 56 8 17.4
Giai doan II 15 53.6 10 55.6 25 54.3
Giai doan III 6 21.4 7 38.9 13 28.3
Nhận xét:
- Phân d6 THA theo chỉ số HA
+ Nhom A:
Có 3 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 10.7%) vào viện với chỉ số HA ở mức bình thường và bình thường cao Những bệnh nhân này đều đã có tiền sử THA và
vẫn đang dùng thuốc điều trị THA, hoặc vào viện trong tình trạng cấp cứu đã được xử trí hạ HA ban đầu nên vẫn được xếp vào mẫu nghiên cứu Số bệnh
nhân THA độ 1 chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm (71.4%)
+ Nhóm B:
Cũng giống như nhóm A, số bệnh nhân THA độ 1 ở nhóm B chiếm tỷ lệ
cao nhất (50.0%)
-_ Giai đoạn TH: Trong cả hai nhóm A và nhóm B, số bệnh nhân THA giai
đoạn II chiếm tỷ lệ cao nhất Tỷ lệ này trong các nhóm lần lượt là 53.6% và
Trang 3155.6% Nhom A có tỷ lệ bệnh nhân THA giai đoạn I (25.0%) cao hon so voi
nhóm B (S.6%)
2.2.2.2.2 Vếu tô nguy cơ bệnh tim mạch:
Các yếu tổ nguy cơ bệnh tim mạch của bệnh nhân trong mẫu được thể hiện
trong dưới đây:
Bảng 2.4: Vếu tổ nguy cơ bệnh tim mạch
Các yêu tô nguy eơ Nhóm A Nhóm B
n %(Y=28) n %(Y=18) Mức HATT và HATTr (độ 1-3) 25 §9.3 18 100.0
Tuổi: nam > 55 tuổi, nữ > 65 tuổi 21 75.0 15 | 8343
Hút thuốc lá | 10 35.7 13 72.2
Rồi loan lipid mau | 16 57.1 1 5.5
Tiên sử gia đình có người mắc bệnh tim 4 14.3 3 16.7
mạch sớm
Béo phì 0 0.0 0 0.0
Nhận xét:
- - THA là một loại bệnh độc lập, đồng thời nó cũng là một yếu tô nguy cơ
đối với bệnh tim mạch nói chung Chính vì vậy, những bệnh nhân THA của
mẫu với các phân độ THA có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn so với người bình thường
- _ Các YTNC bệnh tim mạch khá đồng đều ở hai nhóm, tuy nhiên nhóm B số bệnh nhân có YTNC liên quan đến tuổi và thuốc lá cao hơn so với nhóm A
Các tỷ lệ đó tương ứng giữa nhóm B và nhóm A là 63.3% so với 75.0, và
72.2% so với 35.7%
2.2.2.2.3 Tổn thương cơ quan đích và bệnh cảnh lâm sàng đi kèm:
Việc chân đoán và điều trị THA phụ thuộc nhiều vào các tơn thương cơ quan đích và bệnh cảnh lâm sàng kèm theo trên bệnh nhân THA Dựa trên các kết
Trang 32quả xét nghiệm và chân đoán của bác sỹ, chúng tôi thông kê được các tôn
thương cơ quan đích và bệnh cảnh lâm sàng kèm theo của những bệnh nhân
trong mẫu như sau:
Bang 2.5: Ton thương co quan đích và bệnh cảnh lâm sàng đi kèm
Tôn thương CQĐ và bệnh cảnh LS kết hợp Nhom A Nhóm B n |%@=28| n | %(3=18)
1 Tôn thương CQĐ
Dày thất trái 6 21.4 § 44.4 Albumin niệu vi lượng” - - - -
XVPM lớn 1 3.6 1 5.6
Bénh véng mac do THA do III hoặc IV 0 0.0 0 0.0 2 Bệnh cảnh lâm sàng đi kèm
Đái tháo đường 8 28.6 8 44.4
TBMMN 2 1.1 1 5.6
Cơn thiếu máu não thoáng qua 0 0.0 0 0.0
NMCT 1 3.6 3 16.7
Đau thắt ngực 3 10.7 9 50.0
Tái tưới máu mạch vành 2 xả 3 16.7
Suy tim sung huyết 0 0.0 0 0.0
Nông độ creatinine huyết tương > 120 3 10.7 2 11.1
umol/] (nữ), và > 133 mol/l (nam)
Albumin niệu > 300 mg/ngày” z 3 2 *
Bệnh mạch ngoại biên 0 0.0 0 0.0
3 Các bệnh khác liên quan
Hở van 2 lá 15 53.6 8 44.4
Hở van 3 lá 4 14.3 2 11.1
Hé van DMC 9 32,1 7 38.9
Ngoại tâm thu 3 10.7 0 0.0
Tăng áp lực ĐM phổi 0 0.0 I 5.6
Rối loạn tiền đình 1 3.6 1 5.6
Thiéu nang tuan hoan nao 4 14.3 3 16.7
Trang 33
Bảng 2.6: Thời gian bị bệnh THA của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Phân nhóm Nhóm A Nhóm B Tong
iota: n |%(ŒW=28)| n |%(Y=l8| n |%(Y=46)
<5 nam 18 64.3 10 55.6 28 60.9
> 5 nam 10 35.7 8 44.4 18 39.1
Nhận xét:
- - Cả hai nhóm A và nhóm B, bệnh nhân có thời gian bị bệnh dưới Š năm
chiếm tỷ lệ cao, tỷ lệ này lần lượt ở 2 nhóm là 64.3% và 55.6%
- - Tỷ lệ bệnh nhân có thời gian bị THA trên 5 năm ở nhóm B cao hơn so
với nhóm A (tỷ lệ này lần lượt là 44.4% và 35.7%)
- _ Trong 5 bệnh nhân lần đầu chân đoán bị THA thì có tới 4 người thuộc
nhóm A
2.2.3 Thuốc điều trị TH trong mau:
2.2.3.1 Mức liêu phối hợp có định per/ind trong hai nhóm:
Có hai mức liều phối hợp cô định giữa perindopril và indapamid (2mg/0.625mg và 4mg/1.25mg) được chỉ định cho bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu, tương ứng với việc sử dụng l viên Preterax hoặc Bi-preterax một ngày Mức liều phối hợp ban đầu giữa per/ind trong mẫu được thống kê ở bảng dưới đây:
Bảng 2.7: Mức liều phối hợp ban đầu giữa perindopril và indapamid
Trang 34Nhận xét:
- Cả hai nhóm A và B số bệnh nhân được chỉ định thuốc phối hợp cố định
liều thấp chiếm tỷ lệ cao Tỷ lệ này lần lượt ở các nhóm là 92.0% và 77.8%
- _ Tuy nhiên, trong quá trình điều trị THA, phác đô điều trị của bệnh nhân
trong mẫu nghiên cứu có sự thay đổi để đạt được đích hạ HA
-_ Nhóm B: Có 2 bệnh nhân tăng liều phối hợp sử dụng per/ind 2mg/0.625mg
lên thành 4mg/1.25 mg với việc thay thế 1 viên Preterax /ngày bằng l viên Bi-Preterax/ngay
Và như vậy thì mức liều phối hợp cô định giữa per/ind sau khi điều chỉnh liều
trong mẫu thay đôi như trong bảng sau:
Bảng 2.§: Mức liều phối hợp cố định giữa perindopril và indapamid sau
khi điều chỉnh liều
Phân nhóm Nhóm A Nhóm B Tông Mức liều n %(S`=28) n %(Y=18) n %(%=46) Per/ind 2mg/0.625 mg 26 92.9 12 66.7 38 82.6 Per/ind 4mg/1.25mg 2 TA 6 33.3 6 17.4 Nhan xét:
Sau khi điều chỉnh liều, bệnh nhân sử dụng liều phối hợp có định thấp
(per/ind 2mg/0.625mg) vẫn chiếm tỷ lệ cao hơn so với những bệnh nhân dùng
liều phối hợp cao hơn (per/ind 4mg/1.25mg) Tỷ lệ này ở nhóm A là 92.6%%, nhóm B la 66.7%
2.2.3.2 Số nhóm thuốc điêu trị THA khác được phối hợp trong nhóm B:
Ngoại trừ 2 nhóm thuốc (lợi tiểu hạ KỶ và ƯCMC) được phối hợp cế định liều
trong Preterax và Bi-Preterax thì số nhóm thuốc có tác dụng hạ HA khác được phối hợp thêm được chỉ định trong nhóm B được thống kê như sau:
Trang 35Bảng 2.9: Số nhóm thuốc điều trị THA khác được phối hợp Phân nhóm Nhóm B %(S'=18
Số nhóm thuốc phối h o().=18)
1 13 T22
: 4 22.2
3 l 5.6
Nhận xét:
-_ Trong số 18 bệnh nhân nhóm B, số bệnh nhân được chỉ định thêm 1 nhóm
thuốc điều trị THA khác chiếm tỷ lệ cao (72.2%)
- Bệnh nhân duy nhất được chỉ định thêm 3 nhóm thuốc khác điều trị THA (lợi tiêu giữ K”, chẹn ơ¡-adrenergic, nitrat hữu cơ) cùng với thuốc per/ind g £ & P
2mg/0.625mg
2.2.3.3.Các nhóm thuốc điêu trị THA khác được chỉ định phối hợp trong
nhóm B
Các nhóm thuốc có tac dụng hạ HA khác được chỉ định với mục đích hiệp
đồng tác dụng với per/ind trong điều trị THA hay với mục đích điều trị bệnh
cảnh lâm sàng mắc kèm được thống kê ở bảng 2.10 đưới đây:
Bảng 2.10: Các nhóm thuốc khác được chỉ đỉnh phối hợp trong nhóm B
Phân nhóm Nhóm B Các nhóm thuốc phối n %(>=18)
Nhóm lợi tiêu giữ K” 1 5.5
Nhóm lợi tiêu hạ K” 1 5.5
Nhóm chen B-adrenergic 5 16.7
Nhóm chen a-adrenergic 6 33.3
Nhóm tác dụng trên giao cảm trung ương ] 2.3
Nhóm chẹn kénh Ca** 3 16.7
Nhóm nitrat hữu co 12 66.7
31
Trang 36Nhận xét:
- — Nhóm chẹn ÿ-adrenergic, chẹn ơ-adrenergic, chẹn kênh Ca” đều được
phối hợp với per/ind Su phối hợp này đều đã được chỉ ra trong một số khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị THA
- — Trong mẫu nghiên cứu có 12 bệnh nhân được chỉ định thêm nhóm nitrat
hữu cơ (chiếm 66.7%) với hai hoạt chat 1a nitroglycerin va isosorbid Day
được coi như là nhóm thuốc đầu bảng trong điều trị đau thắt ngực mọi thẻ
Với tác dụng øiãn mạch toàn thân, giảm sức cán ngoại biên và lưu lượng tim
nên thuốc cũng có tác dụng hạ HA Chính vì vậy, thuốc hiệp đồng tác dụng hạ
HA cùng per/ind trong diéu tri THA
- Có thể nói các nhóm thuốc này được chỉ định không phải chỉ đơn thuân là
hiệp đồng hạ HA với per/ind bởi hầu hết bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
ngoài bệnh THA mà cịn có các bệnh mắc kèm khác
2.2.4 Hiệu quả điều trị THA trong mẫu nghiên cứu:
2.2.4.1 Mức hạ HA trong mâu nghiên cứu:
Theo cách tính mức hạ HA đã quy định ở phần 2.1.2.4, kết quả thu được như
sau:
Bảng 2.11: Mức hạ HA trong mẫu nghiên cứu
Trang 372 Per/Ind 4/1.25mg HATT 11.67 | 16.50 | 18.10 5.53 15.96 9.16 HATTr 9352 33.67 | 10.55 | 1222 9.92 1.79 HATB 10.69 | 25.59 | 14.40 6.90 12.78 Subd Nhan xet: + Nhóm A:
- = Xét về trị số HA thì độ giảm HATT/HATTr trong nhóm A là -
24.10+14.47 / - 16.14+13.04 mmHg
- Su khde biét gitta mire ha HATT, HATTr, HATB giira nhém ding liều per/ind 2mg/0.625mg va nhóm BN dùng liều per/ind 4mg/1.25mg khơng có ý nghĩa thơng kê với p > 0.05
+ Nhóm B:
- _ Mức hạ HATT, HATTr và HATB giữa những bệnh nhân dùng liều
per/ind 2mg/0.625mg và những bệnh nhân dùng liều per/ind 4mg/1.25mg
trong nhóm B khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0.05
- - Đông thời mức hạ HATT, HATTr và HATB khác nhau khơng có ý nghĩa thống kê trong nhóm B với p > 0.05
2.2.4.2 Tỷ lệ bệnh nhán dat dich ha HA trong nhóm bệnh nhán chỉ dùng
thuốc phối hợp cơ định liều (nhóm A):
Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích hạ HA trong nhóm bệnh nhân chỉ dùng thuốc phối hợp cố định liều per/ind được thẻ hiện trong bảng đưới đây:
Trang 38Bảng 2.12: Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích hạ HA trong nhóm A
Liêu phối hợp Per/Ind 2/0.625mg | Per/Ind 4/1.25mg Tông
9 _- 0 Ti 0 = g Dich ha HA n ⁄2(5=26) n ⁄(>=2) n ⁄2(°=28) <140/85 Dat 15 57.7 > 100.0 17 60.7 mmHg Không 3 [LS 0 0.0 3 10.7 <130/80 Dat 7 26.9 0 0.0 7 25.0 mmHg Khéng I 3.9 0 0.0 l 3.6 Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân dùng liều per/ind 2mg/0.625mg (Preterax) có 26 bệnh
nhân trong đó có 22 bệnh nhân đạt đích hạ HA (chiếm tỷ lệ 84.6%)
- Nhóm bệnh nhân dùng per/ind 4mg/1.25mg (Bi-Preterax) có 2 bệnh nhân và
2 bệnh nhân này đều đạt đích (chiếm tỷ lệ 100.0%)
- Và xét trong toàn nhóm A thì có §5.7%% bệnh nhân đạt dich ha HA
- Trong số 8 bệnh nhân bị ĐTĐ (đích hạ HA dưới 130/80mmHg) thì có 7
bệnh nhân đạt đích (chiếm 87.5%)
2.2.4.3 Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích trong nhóm bệnh nhân phối hop Per/Ind va các nhóm thuốc điều trị THA khác (nhóm B):
Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích trong nhóm bệnh nhân phối hợp per/ind và các nhóm
thuốc điều trị THA khác được thể hiện trong bảng 2.13
Bảng 2.13: Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích hạ HA ở nhóm B
Phân nhóm Per/Ind 2/0.625mg | Per/Ind 4/1.25mg Tong
%(E=12 %(S=6 %(Z=18
Dich td (mmHg) " ate) n PP Aj| | als
<140/85 Dat 8 66.7 a 33.3 10 55.6
mmHg Khong 0 0.0 0 0.0 0 0.0
Trang 39
<130/80 Đạt : 25.0 1 16.7 4 22.2 mmHg Khong 1 8.3 3 50.0 4 ae Nhận xét: - Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích hạ HA của nhóm B là 77.8%
- Nhóm B có I2 bệnh nhân dùng per/ind 2mg/0.625mg trong đó có II bệnh
nhân đạt đích hạ HA (chiếm tỷ lé 91.7%) Và có 6 bệnh nhân dùng per/ind 4mg/1.25mg trong đó có 3 bệnh nhân đạt đích hạ HA (chiếm 50.0%)
- Trong số § bệnh nhân bi DTD (dich ha HA là dưới 130/80 mmHg) cua nhom B co toi 4 bénh nhan (chiém 50%) khong dat dich ha HA
2.2.4.4 Thời gian điêu trị nội trú của bệnh nhân:
Thời gian điều trị nội trú của bệnh nhân được chia thành 4 nhóm là: < 7 ngày, 7-14 ngay, 14-21 ngay, va > 21 ngay
Bang 2.14: Thời gian điều trị nội trú của bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu Phân nhóm Nhóm A Nhóm B Tơng n %(@=28) n %(>=18) n %(_=46) Số ngày đtrị <7ngày 8 28.6 2 lia 10 21.7 7-14 ngay 15 53.6 10 55.6 25 54.3 14-21 ngay 3 10.7 5 27.8 8 17.4 > 2l ngày 2 7.1 l 5.6 3 6.6 Nhận xét:
- Số bệnh nhân nằm điều trị dưới 1 tuần của nhóm A (chiếm tỷ lệ 28.6% ) lớn
hơn so với nhóm B (11.1%)
- Ở cả hai nhóm tỷ lệ bệnh nhân phải nằm điều trị từ 7-14 ngày là lớn nhất, tỷ lệ này tương ứng với nhóm A và nhóm B là 53.6% và 55.6%
Trang 40- Nếu tính trung bình, thời gian nằm viện trung bình của nhóm A là 11.14 + 6.19 ngày, còn thời gian năm viện trung bình của nhóm B là 12.83 + 4.89
ngày Hai giá trị trung bình này khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p >
0.05
2.2.5 Tính an tồn của thuốc phối hợp có định liều per/Ind:
Để xác định chắc chắn một phản ứng bất lợi của thuốc (ADR), lam sang doi hỏi phải có sự thắm định chặt chẽ nhiều yếu tố Do đó, trong điều kiện nghiên
cứu hạn chế, chúng tôi chỉ thống kê các biểu hiện bất lợi gặp trên lâm sàng
trong quá trình bệnh nhân dùng thuốc này
Bang 2.15: Các biến cố bất lợi trên lâm sàng gặp ở mẫu nghiên cứu
Biêu hiện lâm sàng Nhém A Nhém B
n % (Y=28) n % (¥=18)
Ho khan 0 0.0 l 5.6
Choáng váng 0 0.0 l 5.6
Đau đầu 0 0.0 I 5.6
Châm xuât huyệt dưới da 0 0.0 ] 5.6
Khô miệng 0 0.0 | >.6
Nhan xét:
- - Nhóm A: các bệnh nhân không gặp một biến cố bất lợi nào trên lâm sàng
- _ Những biến cố bất lợi trên lâm sàng thống kê ở trên đều gặp ở bệnh nhân nhóm B, tuy nhiên những biến cỗ này không đe dọa đến tính mạng của bệnh
nhân, chúng chỉ làm cho bệnh nhân thấy khó chịu
- _ Bệnh nhân có triệu chứng ho khan được bác sỹ chỉ định thay thuốc phối hợp có định liều per/ind bằng thuốc indapamid đơn độc (Natrilix 1.5mg)
- _ Những bệnh nhân còn lại vẫn tiếp tục dùng thuốc