Bài viết trình bày đánh giá kết quả có thai lâm sàng của FSH tái tổ hợp (rFSH) và FSH nước tiểu tinh chế cao (HPuFSH) trong bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI).
VÔ SINH VÀ HỖ TRỢ SINH SẢN NGUYỄN XUÂN HỢI, TRẦN VÕ LÂM ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CÓ THAI LÂM SÀNG CỦA FSH TÁI TỔ HỢP VÀ FSH NƯỚC TIỂU TINH CHẾ CAO TRONG BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG Nguyễn Xuân Hợi(1), Trần Võ Lâm(2) (1) Bệnh viện Phụ sản Trung ương, (2) Bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa Tóm tắt Mục tiêu: Đánh giá kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp (rFSH) FSH nước tiểu tinh chế cao (HPuFSH) bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) Đối tượng phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 110 bệnh nhân phân nhóm ngẫu nhiên thực KTBT rFSH HP-uFSH để bơm tinh trùng vào buồng tử cung Kết quả: Chúng tơi thấy tỷ lệ có thai lâm sàng tổng số chu kỳ nhóm rFSH cao khơng có ý nghĩa thơng kê so với nhóm HPuFSH (25,5% so với 18,2%, p > 0,05); tỷ lệ đa thai nhóm rFSH cao khơng có ý nghĩa thống kê so với nhóm HP-uFSH (21,4% so với 20,0%, p > 0,05); tỷ lệ kích buồng trứng nhóm rFSH cao khơng có ý nghĩa thống kê so với nhóm HP-uFSH (9,1% so với 3,6%, p > 0,05) Kết luận: Kích thích buồng trứng rFSH cho kết khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với HP-uFSH về: tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ đa thai tỷ lệ kích buồng trứng Từ khóa: Bơm tinh trùng vào Đặt vấn đề Vô sinh vấn đề lớn không ảnh hưởng đến hạnh phúc cặp vợ chồng mà ảnh hưởng đến xã hội Điều trị vô sinh KTBT kết hợp với IUI đa số tác giả khuyến cáo làm tăng khả thụ thai Nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác sử dụng, từ Clomiphene Citrate (CC) đến gonadotropin tiêm (hMG, FSH) sử dụng phối hợp loại này, nhiên hiệu phác đồ khác theo nghiên cứu Với bệnh nhân thất bại với CC thuốc tiêm gonadotrophin chọn lựa thu nhiều noãn góp phần tăng tỷ lệ thành cơng điều trị vô sinh Hiện Gonadotropin sử dụng để KTBT bao gồm rFSH HP-uFSH rFSH tái tổ hợp có hoạt tính sinh học ổn định có độ tinh khiết cao không chứa LH, loại trừ tạp chất protein lạ nên sử dụng rộng rãi Việt Nam từ năm 1998 HP-uFSH sản xuất, loại bỏ gần hoàn toàn LH (chứa 0,1% LH) không chứa protein nước tiểu gia nhập thị trường Việt Nam [1], [2] Tạp chí PHỤ SẢN 64 Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 buồng tử cung, kích thích buồng trứng, FSH tái tổ hợp, FSH nước tiểu tinh chế cao Abstract TEVALUATING THE RESULTS CLINICAL PREGNANCY OF RECOMBINANT FSH AND HIGHTY PURIFIED URINARY FSH IN INTRAUTERINE INSEMINATION Objectives: Evaluating the results clinical pregnancy of recombinant FSH and highty purified urinary FSH in intrauterine insemination (IUI) Material and Methods: Randommized controlled trial,110 patients were randomly allocated ovarian stimulation of recombinant FSH and highly purified urinary FSH to IUI Results and Conclusions: There were no statistically significant differences in clinical pregnancy rate, multiple pregnancies rate and ovarian hyperstimulation syndrome rate between rFSH versus HP-uFSH Keys words: Intrauterine insemination, ovarian stimulation, recombinant FSH, HP-uFSH Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, hàng năm thực khoảng 3000 chu kỳ IUI điều trị vơ sinh Tuy nhiên chưa có báo cáo khảo sát hiệu rFSH HP-uFSH điều trị vô sinh IUI Do vậy, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Bao gồm cặp vợ chồng có định làm IUI Trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 3/2014 đến 7/2014 Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân 40 tuổi, có vịi tử cung thơng Có định sử dụng rFSH HP-uFSH để KTBT IUI Tiêu chuẩn loại trừ: Viêm đường sinh dục, bệnh lây nhiễm qua đường sinh dục giai đoạn tiến triển, tử cung có nhân xơ, dị dạng Tác giả liên hệ (Corresponding author): Trần Võ Lâm, email: tranvolam@gmail.com Ngày nhận (received): 20/03/2015 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 15/04/2015 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 25/04/2015 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(2), 64-67, 2015 2.2 Phương pháp nghiên cứu FSH tái tổ hợp sử dụng nghiên cứu FollitropeTM 75 IU (LG Life Sciences, Korea) FSH nước tiểu tinh chế cao sử dụng Fostimon 75IU (IBSA, Switzerland) Cả hai phác đồ liều FSH khởi đầu 75 IU tiêm da ngày, ngày 2-3 kỳ kinh, đánh giá phát triển nang noãn qua siêu âm để để cân nhắc tăng liều Dựa vào kết siêu âm ngày mà điều chỉnh liều thuốc KTBT, dừng thuốc hay tiếp tục dùng thuốc, đặc biệt định thời điểm dùng hCG Nếu sau tiêm FSH 8-10 ngày siêu âm thấy có 2-3 nang < 12 mm tăng liều FSH lên gấp đơi 150IU/ngày Khi có nang nỗn có đường kính ≥ 18 mm tiêm hCG 10000 IU để kích thích rụng trứng, sau 36 bơm tinh trùng vào buồng tử cung Đánh giá kết có thai lâm sàng phác đồ: Khi xét nghiệm thử thai dương tính, bệnh nhân siêu âm xác định túi thai tuần sau IUI, xác định tỷ lệ thai lâm sàng/ chu kỳ = Số trường hợp có túi thai/Tổng số chu kỳ KTBT; Tỷ lệ đa thai = số trường hợp ≥ túi thai/số trường hợp có thai lâm sàng, tỷ lệ kích buồng trứng Xử lý số liệu: phần mềm SPSS 20.0 So sánh khác biệt tỷ lệ test X2, p < 0,05 xem khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết nghiên cứu Tổng số 110 chu kỳ cặp vợ chồng chọn ngẫu nhiên đưa vào nghiên cứu, 55 trường hợp Bảng Đặc điểm chung bệnh nhân Tuổi vợ trung bình Thời gian vơ sinh trung bình Vơ sinh ngun phát Mật độ tinh trùng trước lọc rửa (106/ml) Mật độ tinh trùng sau lọc rửa (106/ml) Nhóm rFSH 30,6 ± 4,1 3,8 ± 2,3 25 (45,5%) 65,9 ± 23,7 26,1 ± 12,0 Nhóm HP-uFSH 31,1 ± 4,2 4,4 ± 3,0 33 (60%) 55,2 ± 21,3 22,2 ± 9,9 p > 0,05 p > 0,05 p = 0,1 p = 0,1 p = 0,6 Bảng Tỷ lệ có thai lâm sàng chu kỳ hai nhóm Tỷ lệ thai lâm sàng/ chu kỳ Có thai Khơng có thai Tổng Nhóm rFSH n % 14 25,5 41 74,5 55 100 Nhóm HP-uFSH n % 10 18,2 45 81,8 55 100 p = 0,3 (OR = 1,53; 95%CI = 0,61-3,83) Bảng Liên quan tỷ lệ có thai lâm sàng số lượng nang noãn Số nang ≥ 18mm ≥3 Tổng P Nhóm rFSH Có thai Tổng số n % 0 12 16,7 39 12 30,8 55 14 25,5 0,2 Nhóm HP-uFSH Có thai Tổng số n % 14 21,4 29 13,8 12 25 55 10 18,2 0,6 Bảng Tỉ lệ số thai kích buồng trứng Số nang trung bình Tỷ lệ đa thai Tỷ lệ kích buồng trứng Nhóm rFSH 2,6 ± 0,7 (21,4%) (9,1) Nhóm HP-uFSH 2,1 ± 0,8 (20,0%) (3,6%) < 0,000 p = 0,9 p = 0,2 nhóm rFSH 55 trường hợp nhóm HP-uFSH; đặc điểm lâm sàng bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu đồng (Bảng 1) Bàn luận Khi đánh giá số nang trưởng thành thấy tất trường hợp hai phác đồ có nang noãn trưởng thành ≥ 18 mm, khơng có trường hợp phải hủy 4.1 Bàn luận tỷ lệ có thai lâm sàng số chu kỳ Trong tổng số 110 chu kỳ KTBT rFSH HP-uFSH sau bơm IUI, có 24 trường hợp có thai, chiếm tỉ lệ 21,8% Tỷ lệ có thai lâm sàng nhóm rFSH 25,5% (14/55 trường hợp) cao nhóm HP-uFSH 18,2% (10/55 trường hợp), nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05, (OR = 1,53; 95% CI = 0,61 – 3,83) Kết có thai phụ thuộc vào phác đồ điều trị, ngồi cịn phụ thuộc nhiều đối tượng nghiên cứu tuổi vợ, số năm vơ sinh, số vịi trứng thơng Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả khác (Bảng 5), tỷ lệ có thai nhóm rFSH cao nhóm HP-uFSH, lý cho hiệu cao nhóm rFSH liên quan đến số lượng nang trứng trội trung bình cao Trong nghiên cứu Matorras R cộng (2000) [3], Pares P cộng (2002) [4], Gerli S cộng (2004) [5], [6], tỷ lệ thai lâm sàng nhóm rFSH có cao nhóm HP-uFSH thấp so với nghiên cứu chúng tôi, đối tượng nghiên cứu tác giả có tuổi trung bình cao so với nghiên cứu chúng tơi Bảng Kết có thai lâm sàng số nghiên cứu khác Nghiên cứu Năm Matorras R cộng [3] Pares P cộng [4] Isaza V cộng [7] Gerli S cộng [5] Gerli S cộng [6] Demirol A Gurgan T [8] Trần Võ Lâm 2000 2002 2003 2004 2004 2006 2014 Tỷ lệ thai lâm sàng rFSH HP-uFSH 18,2 15,4 13,3 9,5 21,2 20,8 12,7 11,9 12,6 11,2 25,9 13,8 25,5 18,2 Kết nghiên cứu tỷ lệ thai lâm sàng tương tự nghiên cứu Demirol A Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 65 VÔ SINH VÀ HỖ TRỢ SINH SẢN Gurgan T (2006) [8], tỷ lệ thai lâm sàng nhóm rFSH cao nhóm HP-uFSH khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tỷ lệ thai lâm sàng cúng tương đương với tác giả , điều đặc điểm đối tượng nghiên cứu tác giả tương đồng với Trong nghiên cứu cứu Gerli S cộng (2004) [6], bệnh nhân buồng trứng đa nang tuổi bệnh nhân có thấp tuổi trung bình nghiên cứu đối tượng nghiên cứu tác giả bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang nên tỷ lệ thai lâm sàng thấp Tỷ lệ có thai nhóm có từ nang nỗn ≥ 18 mm trở lên cao nhóm có nang nỗn hai phác đồ: 30,8% (12/39 trường hợp) có thai bệnh nhân có ≥ nang nỗn phác đồ rFSH; 25% (3/12 trường hợp) có thai bệnh nhân có ≥ nang nỗn phác đồ HPuFSH; khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Theo nghiên cứu khác nhận thấy số lượng nang nỗn ≥ 18 mm có liên quan đến tỷ lệ thụ thai Theo nghiên cứu Tomlinson M J cộng (1996) [9], hội có thai sau có nỗn ≥ 18 mm đạt 7,6%, có nỗn ≥ 18 mm hội có thai sau IUI tăng lên tới 26% Nghiên cứu Nuojua-Huttunen S cộng (1999) [10], nhiều nang nỗn phát triển có kết tăng số lượng nang noãn thụ tinh chất lượng niêm mạc tử cung chất lượng pha hồng thể tốt hơn, tỷ lệ thụ tinh làm tổ tăng lên Khi có nang nỗn ≥ 18 mm, kết tỷ lệ có thai thấp 4.2 Bàn luận tỷ lệ đa thai Một tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu để đánh giá tính an tồn cho phác đồ KTBT tỷ lệ đa thai Trong nghiên cứu chúng tơi có 3/14 trường hợp đa thai (trong hai thai đơi, thai ba) với nhóm rFSH tỷ lệ 21,4%, số nhóm HP-uFSH 2/10 trường hợp đa thai tồn thai đơi tỷ lệ 20,0%, khác khơng có ý thống kê với p > 0,05 Trong trường hợp đa thai hai phác đồ số lượng nang nỗn thu KTBT ≥ nang Các nghiên cứu KTBT gonadotropin IUI nghi nhận tỷ lệ đa thai nhóm rFSH cao nhóm HP-uFSH, nhiên tất khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ đa thai sử dụng FSH theo số tác giả khác ghi nhận Tạp chí PHỤ SẢN 66 Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 NGUYỄN XUÂN HỢI, TRẦN VÕ LÂM 8-12% [8] Sự khác biệt KTBT bàng nhóm rFSH đạt nhiều nang noãn trưởng thành hơn, nghiên cứu số nang ≥ 18 mm nhóm rFSH cao nhóm HP-uFSH Trong nghiên cứu đa trung tâm thực Pháp 103 bệnh nhân hội chứng BTĐN, kết có thai 33,3% với tỷ lệ đa thai 14% [11] Giống nghiên cứu Matorras R cộng (2000) [3], nghiên cứu Gerli S cộng (2004) [6], tỷ lệ đa thai khác biệt khơng có khác hai nhóm Nghiên cứu Matorras R nhóm rFSH có thai đơi, thai ba, thai bốn Nhóm HP-uFSH có thai đơi, thai ba thai bốn Tuy nhiên nghiên cứu chúng tơi có trường hợp thai ba khơng có trường hợp có thai bốn nghiên cứu Matorras R., điều giải thích số nang trứng trưởng thành trung bình hai nhóm nghiên cứu tác giả Matorras R cao so với nghiên cứu Bởi để tránh tình trạng đa thai KTBT thường kiểm soát số lượng nang trường thành từ đến ba nang ≥ 18 mm ngày tiêm HCG, có nhiều ba nang ≥ 18 mm chu kỳ bị hủy bỏ nghiên cứu Revelli A cộng [12], trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung ương bệnh nhân chuyển từ IUI sang làm thụ tinh ống nghiệm 4.3 Bàn luận kích buồng trứng Để đánh giá độ an toàn phác đồ KTBT, người ta thường dựa vào tỷ lệ đa thai tỷ lệ kích buồng trứng Nghiên cứu chúng tơi có 9,1% (5/55) trường hợp nhóm rFSH có q kích buồng trứng, so với 3,6% (2/55) trường hợp nhóm HP-uFSH (p > 0,05) Một điểm cần lưu ý khơng có trường hợp q kích buồng trứng nặng, có hai trường hợp q kích buồng trứng vừa nhóm trường hợp phải vào viện theo dõi điều trị, lại trường hợp (4 nhóm rFSH, nhóm HP-uFSH) kích buồng trứng mức độ nhẹ khơng cần điều trị mà cần hướng dẫn theo dõi nhà Xu hướng KTBT điều trị vô sinh kích thích nhẹ tối thiểu nhằm đạt nang trưởng thành phóng nỗn Ngồi việc sử dụng KTBT nhẹ tối thiểu giúp ngăn ngừa biến chứng giảm chi phí điều trị Với tiêu chí tương lai chúng tơi tiến hành nghiên cứu sử dụng liều khởi đầu thấp để hy vọng có nang nỗn trưởng thành mà TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(2), 64-67, 2015 thơi Khi tỷ lệ đa thai giảm tối đa, tính an tồn phác đồ KTBT sử dụng FSH tăng cao Hiện phát triển mạnh mẽ nhờ đời dạng FSH pha sẵn chứa bút tiêm, dạng cho phép liều điều chỉnh nhỏ từ 25 IU hay 37,5 IU Điều giúp bác sỹ điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân xác hơn, liều sử dụng giảm gần với mức cần thiết tối thiểu cho bệnh nhân, qua giảm lượng FSH sử dụng, giảm biến chứng điều trị Các Tài liệu tham khảo Shoham Z., Drug used for controlled ovarian stimulation: clomiphene citrate and gonadotropins, in Textbook of assisted reproductive techniques 2001, Martin Dunitz: UK 413-424 Madelon van W and Monique M., Gonadotropins in ovarian stimulation, in Ovarian Stimulation 2011, Cambridge University: UK 61-61 Matorras R., Recio V., Corcostegui B., and RodriguezEscudero F J., Recombinant human FSH versus highly purified urinary FSH: a randomized study in intrauterine insemination with husbands’ spermatozoa Hum Reprod, 2000 15(6): 1231-1234 Pares P., Bordas J R., Sak M J., Suñol J., Bassas Ll*., Viscasillas P., and Calaf J., Recombinant FSH versus urinary FSH in ovarian stimulation for intrauterine insemination with Husband’s sperm Prospective and randomised study Revista Iberoamericana de Fertilidad y repro Humana, 2002 19(2): 115-121 Gerli S., Casini M L., Unfer V., Costabile L., Bini V., and Di Renzo G C., Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in intrauterine insemination cycles: A prospective, randomized analysis of cost effectiveness Fertility and Sterility, 2004 82(3): 573-578 Gerli S., Casini M L., Unfer V., Costabile L., Mignosa M., and Di Renzo G C., Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness Reprod Biomed Online, 2004 9(5): 494-499 dạng FSH/hMG có nguồn gốc nước tiểu thường đóng gói với liều cố định 75 IU nên không thuận lợi cho bác sỹ việc điều chỉnh liều Do thường dẫn đến tổng liều FSH nguồn gốc nước tiểu sử dụng cao [3], [4], [6], [12] Kết luận Kích thích buồng trứng rFSH cho kết khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với HP-uFSH về: tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ đa thai tỷ lệ kích buồng trứng Isaza V., Requena A., Garcia-Velasco J A., Remohi J., Pellicer A., and Simon C., Recombinant vs urinary folliclestimulating hormone in couples undergoing intrauterine insemination A randomized study Journal of Reproductive Meddicine 2003 48(2): 112-118 Demirol A and Gurgan T., Comparison of different gonadotrophin preparations in intrauterine insemination cycles for the treatment of unexplained infertility: a prospective, randomized study Hum Reprod, 2007 22(1): 97-100 Tomlinson M J., Amissah-Arthur J B., Thompson K A., and et al., Prognostic indicators for intrauterine insemination (IUI): statistical model for IUI success Hum Reprod, 1996 11(9): 1892-1896 10 Nuojua-Huttunen S., Tomas C., Bloigu R., and et al, Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome Hum Reprod, 1999 14(3): 698-703 11.Van Wely M., Bayram N., andVan derVeen F., Recombinant FSH in alternative doses versus urinary gonadotrophins for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome: a systematic review based on a Cochrane review Hum Reprod, 2003 18(6): 1143-1149 12 Revelli A., Poso F., Gennarelli G., Moffa F., Grassi G., and Massobrio M., Recombinant versus highly-purified, urinary follicle-stimulating hormone (r-FSH vs HP-uFSH) in ovulation induction: a prospective, randomized study with costminimization analysis Reprod Biol Endocrinol, 2006 4(38) Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 67 ... khơng có trường hợp phải hủy 4.1 Bàn luận tỷ lệ có thai lâm sàng số chu kỳ Trong tổng số 110 chu kỳ KTBT rFSH HP-uFSH sau bơm IUI, có 24 trường hợp có thai, chiếm tỉ lệ 21,8% Tỷ lệ có thai lâm sàng. .. cứu Matorras R nhóm rFSH có thai đơi, thai ba, thai bốn Nhóm HP-uFSH có thai đơi, thai ba thai bốn Tuy nhiên nghiên cứu chúng tơi có trường hợp thai ba khơng có trường hợp có thai bốn nghiên cứu... vào buồng tử cung Đánh giá kết có thai lâm sàng phác đồ: Khi xét nghiệm thử thai dương tính, bệnh nhân siêu âm xác định túi thai tuần sau IUI, xác định tỷ lệ thai lâm sàng/ chu kỳ = Số trường hợp