Đánh giá kết quả điều trị vô sinh bằng phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung tại bệnh viện đại học y thái bình

======== NGUYỄN THỊ TUYẾT NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y THÁI BÌNH LUẬN ÁN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II THÁI BÌNH

========

NGUYỄN THỊ TUYẾT

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC

Y THÁI BÌNH

LUẬN ÁN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

THÁI BÌNH - 2014

=======

NGUYỄN THỊ TUYẾT

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC

THÁI BÌNH - 2014

Sau 2 năm học tập và nghiên cứu, được sự giảng dạy, chỉ bảo tận tình của các Thầy giáo, Cô giáo, các Nhà khoa học và sự nỗ lực của bản thân, tôi

đã hoàn thành chương trình học tập Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn tới:

- Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Phụ sản, Trung tâm hỗ trợ sinh sản Trường Đại học Y Dược Thái Bình

đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để em hoàn thành khoá học và thực hiện đề tài nghiên cứu của mình

- Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Phụ Sản Tỉnh Thái Bình, Bệnh viện Đại học Y Thái Bình đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập

- Em xin trân trọng cảm ơn GS.TS Nguyễn Đức Vy - Chủ tịch Hội

đồng cùng các nhà khoa học, các thầy cô trong hội đồng đã cho em những ý kiến đóng góp quý báu Em xin tiếp thu và chỉnh sửa nghiêm túc theo ý kiến của Hội đồng để bản luận án của em được hoàn thiện hơn

- Em xin trân trọng cảm ơn tới PGS.TS Ninh Văn Minh và TS.Lê Hoàng,

những người Thầy đáng kính đã dành thời gian, trí tuệ, tận tâm hướng dẫn, chỉ bảo em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

- Tôi xin trân trọng cảm ơn gia đình, bạn bè cùng các đồng nghiệp đã chia sẻ động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành bản luận án này Xin trân trọng cảm ơn

Thái Bình, ngày 28 tháng 12 năm 2014

Học viên

Nguyễn Thị Tuyết

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và được tiến hành nghiêm túc Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Thái Bình, ngày 28 tháng 12 năm 2014

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Tuyết

BT : Buồng trứng

BVBMVTSS : Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh

BVPSTW : Bệnh viện Phụ Sản Trung ương

ICSI : Intracytoplamic Sperm Injection

IU : International Unit - Đơn vị quốc tế IUI : Intra Uterine Insemination

(Bơm tinh trùng vào buồng tử cung) IVF : In Vitro Fertilization

(Thụ tinh trong ống nghiệm) KTBT : Kích thích buồng trứng

LNMTC : Lạc nội mạc tử cung

PCOS : Polycystic ovarian syndrome

(Hội chứng buồng trứng đa nang)

SÂ : Siêu âm

SLTTSLR : Số lượng tinh trùng sau lọc rửa

Trang Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Danh mục chữa viết tắt

Mục lục

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa, nguyên nhân và tình hình vô sinh 3

1.1.1 Định nghĩa về vô sinh 3

1.1.2 Nguyên nhân vô sinh 3

1.1.3 Tình hình vô sinh trên thế giới và tại Việt Nam 5

1.2 Sinh lý sự thụ thai và làm tổ của trứng 6

1.2.1 Định nghĩa sự thụ thai 6

1.2.2 Sự di chuyển của tinh trùng và noãn 8

1.2.3 Ảnh hưởng của chất nhầy CTC đối với sự thâm nhập của tinh trùng 9

1.2.4 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng 9

1.3 Phương pháp IUI trong điều trị vô sinh 10

1.3.1 Chỉ định của IUI 11

1.3.2 Chống chỉ định 12

1.3.3 Điều kiện làm IUI 12

1.3.4 Các biến chứng của IUI 12

1.3.5 Thực hiện kỹ thuật IUI gồm các bước 12

1.4 Kích thích buồng trứng trong IUI 12

1.4.1 Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI 13

1.4.2 Các phác đồ thường dùng trong IUI 15

1.5.2 Lọc rửa tinh trùng 17

1.6 Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước về phương pháp IUI 19

1.6.1 Các tác giả nước ngoài 19

1.6.2 Tại Việt nam 21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 25

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 26

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 27

2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 27

2.4.1 Chẩn đoán nguyên nhân vô sinh 27

2.4.2 Tiến hành điều trị theo các bước 28

2.5 Chỉ số và biến số nghiên cứu 34

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 36

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Kết quả có thai của phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung 38 3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.2 Kết quả của phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung 42

3.2 Một số yếu tố liên quan đến kết quả của phương pháp IUI 44

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Bàn luận về kết quả có thai 56

4.2 Bàn luận về mối liên quan giữa có thai và các yếu tố 58

4.2.1 Liên quan giữa có thai và tuổi bệnh nhân 58

4.2.2 Liên quan giữa có thai và loại vô sinh 60

4.2.5 Liên quan giữa có thai và phác đồ kích thích buồng trứng 64 4.2.6 Liên quan giữa có thai và số nang noãn 66 4.2.7 Liên quan giữa có thai với độ dày và hình thái niêm mạc tử cung 67 4.2.8 Liên quan giữa số vòi tử cung thông và có thai 69 4.2.9 Liên quan giữa có thai và chất lượng tinh trùng di động trước lọc rửa 69 4.2.10 Liên quan giữa có thai và chất lượng tinh trùng di động sau lọc rửa 70 4.2.11 Liên quan giữa có thai và số lần làm IUI 72 4.2.12 Liên quan giữa có thai và số lần bơm trong 1 chu kỳ kích thích

buồng trứng 72 4.2.13 Liên quan giữa có thai và một số đặc điểm trong kỹ thuật IUI 73

KẾT LUẬN 75 KHUYẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 38

Bảng 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp 39

Bảng 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian vô sinh 40

Bảng 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nguyên nhân vô sinh 41

Bảng 3.5 Tỷ lệ có thai sau khi thực hiện IUI 42

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa tuổi vợ khi làm IUI và tỷ lệ có thai 44

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa nhóm tuổi của người bố và tỷ lệ có thai 44

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa kết quả IUI và số năm vô sinh 45

Bảng 3.9 Kết quả khám lâm sàng của người vợ và tỷ lệ có thai 46

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa kết quả có thai và phác đồ kích thích buồng trứng 47 Bảng 3.11 Tỷ lệ có thai trong các nhóm nguyên nhân vô sinh cụ thể 47

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa kết quả có thai với số lượng nang noãn trưởng thành 48

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa kết quả có thai với độ dày niêm mạc tử cung ở thời điểm tiêm hCG 48

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa kết quả có thai với hình thái NMTC 49

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kết quả IUI và số lần làm IUI trong tiền sử 49

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa phác đồ kích thích buồng trứng và số lượng nang noãn 50

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa chất lượng tinh trùng trước lọc rửa và tỷ lệ có thai 51

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa chất lượng tinh trùng sau lọc rửa và tỷ lệ có thai 52

Bảng 3.19 Tỷ lệ có thai theo số lần bơm/ Chu kỳ 53

Bảng 3.20 Liên quan giữa một số đặc điểm trong kỹ thuật IUI và tỷ lệ có thai 53 Bảng 3.21 Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên quan đến khả năng có thai sau IUI 54

Bảng 3.22 Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến khả năng có thai sau IUI 55

Bảng 4.1 Kết quả có thai trên bệnh nhân so với các nghiên cứu khác 56

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ cặp vợ chồng vô sinh theo báo cáo của các tác giả 5

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo loại vô sinh 40

Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử sản khoa 42

Biểu đồ 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo số lượng thai 43

Biểu đồ 3.4 Kết quả phát triển của thai sau IUI đến 12 tuần 43

Biểu đồ 3.5 Mối liên quan giữa kết quả có thai và loại vô sinh 45

Biểu đồ 3.6 Liên quan giữa có thai và đặc điểm vòi tử cung 46

Hình 1.1 Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn 7 Hình 1.2 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung 32 Hình 1.3 Hiện tượng thụ tinh trong IUI 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh là một vấn đề lớn của xã hội và là một lĩnh vực rất được quan tâm hiện nay Với sự tiến bộ của y học hiện đại, ngày nay đã có nhiều phương pháp hỗ trợ sinh sản ra đời nhằm cải thiện kết quả điều trị, tăng cơ hội làm cha mẹ cho các cặp vợ chồng vô sinh Bơm tinh trùng đã lọc rửa vào buồng tử cung (Intra Uterine Inseminasion - IUI) là một phương pháp được áp dụng khá phổ biến trong điều trị vô sinh hiện nay, là phương pháp điều trị phù hợp với thực tiễn nền kinh tế Việt Nam vì đây là một kỹ thuật tương đối đơn giản, thuận tiện, ít xâm lấn và chi phí thấp Nếu thực hiện đúng chỉ định và kỹ thuật, phương pháp này có thể giải quyết được khoảng 50% các trường hợp điều trị vô sinh hiện nay vì đây là phương pháp hợp lý nhất xét về mặt chi phí

và hiệu quả Đây cũng là phương pháp điều trị được lựa chọn đầu tiên, nếu có chỉ định cho các cặp vợ chồng vô sinh trước khi đi đến các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khác phức tạp và tốn kém hơn như IVF, ICSI

Kỹ thuật IUI có lợi điểm lớn nhất là tinh trùng được lọc rửa và cô đặc với mật độ cao, di động tốt và được bơm trực tiếp vào buồng tử cung, do vậy làm tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân Mặt khác khi tinh trùng được bơm vào buồng tử cung sẽ hạn chế được tác động bất lợi của môi trường acid ở âm đạo

và chất nhầy CTC Do đó IUI là một trong những phương pháp hỗ trợ sinh sản được chỉ định cho những cặp vợ chồng vô sinh mà nguyên nhân do bất thường cổ tử cung, bất thường tinh dịch đồ ở mức độ vừa và nhẹ, các trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân, vô sinh do rối loạn phóng noãn hay do kháng thể kháng tinh trùng Đặc biệt, IUI còn chỉ định cho các trường hợp xin mẫu tinh trùng

Theo các báo cáo trên thế giới và ở Việt Nam tỷ lệ thành công của phương pháp IUI dao động từ 8 - 30%, tùy theo từng trung tâm Tỷ lệ thành

công của phương pháp này phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: tuổi người phụ nữ, thời gian vô sinh, nguyên nhân vô sinh, số lượng nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung, số lượng và chất lượng tinh trùng và kỹ thuật thực hiện IUI

Để đáp ứng nhu cầu điều trị vô sinh ngày càng tăng trong xã hội, Bệnh viện đại học Y Thái Bình đã triển khai kỹ thuật IUI từ năm 2008, đây là cơ sở đầu tiên thực hiện kỹ thuật này tại tỉnh Thái Bình, trung bình mỗi năm thực hiện khoảng 300 chu kỳ IUI, kết quả của phương pháp đã đem lại niềm hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng vô sinh, hiếm muộn Tuy mới thực hiện trong thời gian gần đây nhưng IUI đã thực sự góp phần thành công đáng kể trong điều trị vô sinh tại tỉnh Thái Bình, giúp cho người dân đỡ tốn kém về chi phí

và thời gian để đi khám và điều trị ở tuyến trên Mặc dù đã triển khai được nhiều năm, năm 2011 đã có một nghiên cứu về tỷ lệ thành công của phương pháp IUI nhưng kết quả đánh giá chưa thật đầy đủ về tỷ lệ thành công và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị vô sinh bằng phương pháp IUI tại đơn vị

Vì vậy, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu điều trị vô sinh bằng phương pháp bơm tinh trùng đã lọc rửa vào buồng tử cung tại Bệnh viện Đại học Y Thái Bình” với 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét kết quả của phương pháp bơm tinh trùng đã lọc rửa vào

buồng tử cung cho những cặp vợ chồng điều trị vô sinh tại Bệnh viện Đại học Y Thái Bình từ ngày 01/01/2013 đến ngày 30/04/2014

2 Mô tả một số yếu tố liên quan đến kết quả có thai của phương pháp

bơm tinh trùng đã lọc rửa vào buồng tử cung tại Bệnh viện Đại học Y Thái Bình

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa, nguyên nhân và tình hình vô sinh

1.1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo định nghĩa của tổ chức Y tế thế giới (WHO), vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không có thai sau một năm chung sống, giao hợp bình thường mà không áp dụng một biện pháp tránh thai nào [37]

Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra Ví dụ: người phụ nữ bị vô kinh nguyên phát, người đàn ông bị liệt dương thì đã được coi là vô sinh, hoặc với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn mà không

có thai cũng đã được coi là vô sinh, cần được khám sớm để có kế hoạch can thiệp điều trị, tiết kiệm thời gian vì khi người phụ nữ càng lớn tuổi thì khả năng có thai càng khó khăn

Vô sinh được chia làm hai loại:

- Vô sinh nguyên phát (VSI) là trường hợp người phụ nữ chưa có thai lần nào Vô sinh thứ phát (VSII) là trước đó người phụ nữ đã có thai ít nhất

1 lần

- Vô sinh nam là vô sinh nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh

nữ là nguyên nhân hoàn toàn do người vợ Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp cặp vợ chồng đã khám và làm tất cả các xét nghiệm thăm dò mà không phát hiện được nguyên nhân vô sinh [37]

1.1.2 Nguyên nhân vô sinh

Có rất nhiều nguyên nhân gây vô sinh, từ cả phía người vợ lẫn người chồng hoặc cả hai và đôi khi cũng không tìm ra được nguyên nhân Vô sinh

nữ chiếm khoảng 30- 40%, vô sinh nam chiếm khoảng 40%, do cả nam và nữ chiếm khoảng 10% và có khoảng 10% là không rõ nguyên nhân

 Nguyên nhân vô sinh do nữ [36], [37]

- Vô sinh do vòi tử cung: Viêm tắc vòi tử cung

- Viêm nhiễm kéo dài ở đường sinh dục dưới làm cản trở tinh trùng gặp noãn

- Vô sinh do bất thường tử cung như tử cung dị dạng, u xơ tử cung, polip buồng tử cung, dính buồng tử cung, không có tử cung, tử cung nhi tính

- Vô sinh do yếu tố CTC và miễn dịch: CTC chít hẹp, bất thường tư thế CTC, viêm nhiễm CTC, polip CTC, chất nhầy CTC kém hoặc vô sinh do kháng thể kháng tinh trùng

- Vô sinh do rối loạn phóng noãn: Suy trục dưới đồi tuyến yên, rối loạn phóng noãn (hội chứng buồng trứng đa nang), suy buồng trứng, tăng prolactin

do U tuyến yên

- Vô sinh do lạc nội mạc tử cung

- Vô sinh do các nguyên nhân khác như các bệnh nội tiết, do dị dạng đường sinh dục dưới, do sang chấn tinh thần

 Nguyên nhân vô sinh nam [36], [37]

- Nguyên nhân vô sinh trước tinh hoàn: bệnh của tuyến yên gây suy sinh dục, rối loạn cương dương, không xuất tinh do yếu tố tâm lý, sau phẫu thuật niệu dục, do yếu tố thần kinh, do sử dụng một số thuốc

- Nguyên nhân tại tinh hoàn: Các bất thường di truyền, nhiễm sắc thể, tinh hoàn lạc chỗ, do độc tố, hóa trị liệu, tia xạ, nghiện rượu, phơi nhiễm với kim loại nặng, giãn tĩnh mạch thừng tinh, viêm tinh hoàn, viêm mào tinh hoàn, viêm ống dẫn tinh

- Nguyên nhân sau tinh hoàn: tắc ống dẫn tinh, xuất tinh ngược dòng hoặc không xuất tinh do chấn thương tủy hoặc bệnh đái tháo đường

1.1.3 Tình hình vô sinh trên thế giới và tại Việt Nam

1.1.3.1 Tình hình vô sinh trên thế giới

Nghiên cứu dịch tễ học đầu tiên về vô sinh là vào năm 1866, bởi Matthews Duncan Tỷ lệ vô sinh trong những thập niên 80, 90 của thế kỷ 20

đã được Irvine tổng hợp từ 9 nghiên cứu khác nhau [63] cho thấy sự dao động trong khoảng 12% đến 20%, được thể hiện trong biểu đồ dưới đây:

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ cặp vợ chồng vô sinh theo báo cáo của các tác giả [63]

Một nghiên cứu gộp của Boivin, J., et al (2007) tổng hợp kết quả của 25 nghiên cứu khác với cỡ mẫu lên tới 172 ngàn phụ nữ cho thấy tỷ lệ vô sinh chung ước tính là 9%, dao động trong khoảng 3,5% đến 16,7% ở những nước phát triển và từ 6,9% đến 9,3% ở những nước kém phát triển [53]

Theo điều tra trên 4200 phụ nữ Phần Lan tuổi từ 30 đến 40, tỷ lệ vô sinh chung là 15,4%, tỷ lệ vô sinh nguyên phát là 5%, tỷ lệ vô sinh thứ phát tăng theo tuổi (từ 4,1% ở nhóm 30 tuổi lên 9,9% ở nhóm 40 tuổi) [72]

Trên quần thể châu Á, một nghiên cứu tiến cứu tại Iran cho thấy tỷ lệ

vô sinh là 8% (95% CI: 3.2–15.0) Tỷ lệ vô sinh nguyên phát tăng lên theo các năm (từ 2,6 tới 4,3 và 5,5% cho các giai đoạn tương ứng 1985-1989, 1990-1994 và 1995–2000) Tỷ lệ vô sinh thứ phát tính chung là 3,4% [72]

1.1.3.2 Tình hình vô sinh tại Việt nam

Ở Việt Nam việc xác định tỷ lệ vô sinh một cách chính xác là rất khó vì

có rất nhiều trường hợp các cặp vợ chồng vô sinh không đi khám ở các cơ sở khám chữa bệnh chuyên khoa mà đi khám các thầy lang, thầy cúng hoặc các

cơ sở y tế tư nhân Năm 2010 Nguyễn Viết Tiến và cs điều tra trên 14.369 cặp

vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung chiếm 7,7% trong đó 3,9% vô sinh nguyên phát và 3,8% vô sinh thứ phát [38]

Theo Nguyễn Quốc Hùng (2010) nghiên cứu tại địa bàn huyện Ba Vì cho thấy tỷ lệ vô sinh chung chiếm 11,02% trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 31,91%; vô sinh thứ phát chiếm 68,02%, nguyên nhân vô sinh do vợ chiếm 39,14%, do chồng chiếm 37,45%, do cả hai vợ chồng chiếm 18,29% và 5,12% không rõ nguyên nhân [16]

Kết quả nghiên cứu của Nông Minh Hoàng (2009) nghiên cứu thực trạng vô sinh tại 4 tỉnh phía Bắc năm 2009 cho thấy tỷ lệ vô sinh chung của 4 tỉnh phía Bắc Việt Nam là 7,1% trong đó vô sinh nguyên phát là 50,6% và vô sinh thứ phát là 49,4% [11]

Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Kim Ngọc (2010) cho thấy tỷ lệ vô sinh chung của thành phố Cần Thơ năm 2009 là 5,6%, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 44,6%, vô sinh thứ phát chiếm 55,4% [25]

1.2 Sinh lý sự thụ thai và làm tổ của trứng

1.2.1 Định nghĩa sự thụ thai

Sự thụ thai bao gồm hai quá trình sự thụ tinh và làm tổ của trứng

Thụ tinh là sự kết hợp của một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào cái (noãn) để tạo thành một tế bào mới là trứng Trứng sẽ làm tổ để phát triển thành thai và phần phụ của thai [23], [47]

1.2.1.1 Noãn bào

Buồng trứng có các nang noãn nguyên thủy Trẻ gái từ khi mới sinh có

từ 1.200.000 - 1.500.000 nang noãn nguyên thủy Tuy vậy từ dậy thì đến mãn kinh chỉ có khoảng 400 - 500 nang trưởng thành, số còn lại thoái hóa và teo

đi Nang nguyên thủy phát triển thành nang De Graff Trong nang De Graff có noãn và tế bào hạt Noãn trưởng thành phải có đường kính từ 100 - 150µm

Nó được phóng ra từ nang De Graff với nhiều lớp tế bào hạt xung quanh Cấu trúc noãn có màng trong suốt bọc quanh, trong chứa nguyên sinh chất, có nhân to, lệch sang 1 phía Khi noãn đã phóng ra thì loa vòi tử cung hứng lấy noãn về vòi tử cung

Hình 1.1 Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn

(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007)

1.2.1.2 Sự sản xuất tinh trùng

Tinh trùng được sản xuất tại các ống sinh tinh của tinh hoàn, sau đó được dự trữ tại mào tinh và ống tinh Sự sản xuất tinh trùng chịu sự kiểm soát của vùng dưới đồi–tuyến yên nhờ các hormon FSH và LH Trong tinh hoàn

có các ống sinh tinh, trong các ống sinh tinh có các tinh nguyên bào là những

tế bào nguyên thủy sẽ sinh ra tinh trùng Tinh nguyên bào có bộ nhiễm sắc thể

46 XY, sau khi phân bào nguyên nhiễm lần thứ nhất thành các tinh bào loại I

có bộ nhiễm sắc thể 46 XY Các tinh bào loại I tiếp tục phân bào giảm nhiễm thành tinh bào loại II có bộ nhiễm sắc thể 23 X hoặc 23 Y Tinh bào loại II tiếp tục phân bào và biệt hóa thành tinh tử Tinh tử biệt hóa thành tinh trùng mang bộ nhiễm sắc thể 23X hoặc 23Y Trong tinh hoàn còn có các tế bào Sertoli là các tế bào sản sinh ra các chất dinh dưỡng cho tinh trùng Tế bào Leydig là các tế bào nội tiết bài tiết ra các hormon testosterone Túi tinh và tuyến tiền liệt là các tuyến sinh dục phụ có nhiệm vụ bài tiết ra tinh tương

1.2.2 Sự di chuyển của tinh trùng và noãn

1.2.2.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và được trộn với tinh tương để có tinh dịch khi xuất tinh Tinh dịch được phóng vào

âm đạo, đọng ở cùng đồ sau của âm đạo pH tinh dịch =7,2 - 8, trong khi pH

âm đạo thường nhỏ hơn 5,0 Do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông vón cục do sự hình thành fibrin, để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của

âm đạo và giữ tinh trùng ở vị trí gần cổ tử cung , tránh chảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạo sau đó bị kiềm hóa do khả năng đệm của tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin, và giải phóng tinh trùng Các cơ chế này làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến CTC Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy CTC nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào CTC Niêm mạc CTC có nhiều kẽ Rất nhiều tinh trùng sau khi đi vào CTC bị giữ ở các kẽ này Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vào buồng tử cung Sự di chuyển của tinh trùng trong vòi tử cung chịu ảnh hưởng của: sự co giãn của

cơ trơn, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùng được hoạt hóa Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này

1.2.2.2 Sự di chuyển của noãn

Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không

tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh Khi vỡ nang De Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng, xung quanh noãn chỉ

có màng trong suốt và lớp tế bào hạt Sau đó noãn được hút về phía vòi tử cung Khi tới lỗ của loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá nhanh, chỉ vài giờ sau tới chỗ tinh trùng Ngoài ra, estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kích thích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn Noãn và tinh trùng sẽ gặp nhau và thụ tinh ở khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung

1.2.3 Ảnh hưởng của chất nhầy CTC đối với sự thâm nhập của tinh trùng

- Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung quanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm khác nhau của vòng kinh

- Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào

- Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng

1.2.4 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng

Có khoảng vài trăm tinh trùng đến được 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp noãn Sự thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi tử cung Dưới tác động của các lông chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi tử cung, phôi di chuyển trong dịch của vòi tử cung về hướng tử cung Phôi đến buồng tử cung khoảng 4-5 ngày sau khi thụ tinh Ở trong buồng tử cung phôi tiếp tục phân chia trong môi trường dịch tiết của nội mạc tử cung vài ngày trước khi làm tổ Trong thời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn bị cho quá trình làm tổ dưới ảnh hưởng của progesteron do buồng trứng tiết ra trong giai đoạn hoàng thể [23], [47]

1.2.4.1 Các điều kiện cần thiết để thụ tinh

- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín, đã được phóng ra khỏi vỏ nang

- Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng, với số lượng và chất lượng đầy đủ

- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo, hoặc bằng thụ tinh ống nghiệm

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có kết hợp giữa hai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi, thành thai Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơm tinh trùng vào noãn

1.2.4.2 Các điều kiện cần thiết cho sự làm tổ của trứng

Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý, để trứng di chuyển vào trong buồng tử cung được Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi estrogen và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng Chất chế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung, chưa làm tổ ngay Trứng phải ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở bên ngoài tiết enzym tiêu protein, làm huỷ tế bào nội mạc tử cung, vùi sâu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung Khi trứng đã bám chắc được vào nội mạc tử cung, các enzym của các nguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biến chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lún sâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ

1.3 Phương pháp IUI trong điều trị vô sinh

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intra uterine insemination - IUI) là thuật ngữ để chỉ kỹ thuật thụ tinh nhân tạo bằng bơm tinh trùng trực tiếp vào buồng tử cung Phương pháp thụ tinh nhân tạo bằng cách bơm tinh dịch tươi của nam giới bơm vào âm đạo của người phụ nữ đã được John Hunter đề cập

đến cách đây trên 200 năm Kỹ thuật này được sử dụng phổ biến ở thập niên

60 Từ những năm 1970 - 1980 kỹ thuật IUI sử dụng tinh trùng đã lọc, rửa, hoạt hóa được áp dụng làm thay đổi kỹ thuật thụ tinh nhân tạo, giảm đáng kể

tỷ lệ các biến chứng (đau, co thắt tử cung, nhiễm trùng) đồng thời làm tăng đáng kể tỷ lệ thụ thai [36], [43]

 Khái niệm IUI

Là thao tác đưa một thể tích nhỏ tinh dịch trong đó có tinh trùng tốt được chọn lọc trực tiếp qua catheter vào buồng tử cung Kỹ thuật này nhằm làm giảm một số yếu tố tác động lên tinh trùng như pH acid của âm đạo, chất nhầy cổ tử cung kém Kỹ thuật IUI có lợi điểm lớn nhất là mang số lượng tinh trùng có độ di động tốt, khả năng thụ tinh cao, cô đặc trong một thể tích nhỏ đến buồng tử cung giúp tinh trùng đến được gần noãn hơn xung quanh thời điểm phóng noãn

Hiện nay trên thế giới có rất nhiều phương pháp khác nhau trong điều trị vô sinh với những kỹ thuật và trang thiết bị hiện đại trong đó phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intra uterine insemination– IUI) là phương pháp điều trị đầu tay đang được áp dụng rộng rãi với nhiều ưu điểm như đơn giản, rẻ tiền, ít xâm lấn, gần với sinh lý và tỷ lệ có thai cộng dồn khá cao

1.3.1 Chỉ định của IUI

Ban đầu IUI được chỉ định cho các trường hợp chồng không có tinh trùng đi xin mẫu Hiện nay do kỹ thuật đơn giản, chi phí thấp và hiệu quả khá cao do đó IUI được thực hiện với nhiều chỉ định khác nhau như:

- Vô sinh do yếu tố cổ tử cung (chất nhầy ít, chít hẹp)

- Do bất thường tinh dịch đồ ở mức độ nhẹ và trung bình

- Vô sinh do rối loạn phóng noãn, lạc nội mạc tử cung nhẹ và vừa

- Trường hợp không xuất tinh bằng giao hợp, bất thường lỗ đái thấp hoặc xuất tinh ngược dòng, do có kháng thể kháng tinh trùng hoặc sự phối hợp nhiều bất thường trên

- Bơm tinh trùng của người cho: do chồng không có tinh trùng

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

1.3.2 Chống chỉ định

- Tắc vòi tử cung cả hai bên

- Thiểu nhược tinh trùng mức độ nặng

1.3.3 Điều kiện làm IUI

- Chỉ làm IUI khi người vợ có ít nhất một vòi tử cung thông về mặt chức năng và buồng trứng còn hoạt động

- Chất lượng tinh trùng người chồng phải được kiểm tra, xử lý trước khi quyết định thực hiện IUI

1.3.4 Các biến chứng của IUI

Mặc dù phương pháp này đơn giản nhưng cũng có thể gặp một số biến chứng như đa thai, quá kích buồng trứng (là biến chứng ít gặp nhưng nguy hiểm), một số biến chứng khác như lây nhiễm các bệnh lây truyền qua đường tình dục, choáng và co thắt tử cung

1.3.5 Thực hiện kỹ thuật IUI gồm các bước

- KTBT hay theo dõi nang noãn ở chu kỳ tự nhiên (không KTBT)

- Chuẩn bị tinh trùng

- Thực hiện bơm tinh trùng vào buồng tử cung

- Theo dõi và chăm sóc sau bơm tinh trùng vào buồng tử cung

1.4 Kích thích buồng trứng trong IUI

Kích thích buồng trứng (KTBT) trong IUI đóng một vai trò hết sức quan trọng, KTBT thế nào để thu được số nang noãn với chất lượng tốt nhất, với chi phí ít nhất mà lại hạn chế được tỷ lệ bệnh nhân đa thai cũng như quá

kích buồng trứng Mục đích KTBT để bơm tinh trùng vào buồng tử cung là làm sao để thu được khoảng 1-3 nang noãn, đồng thời niêm mạc tử cung cũng phải tốt để thuận lợi cho phôi làm tổ, tránh phóng noãn tự nhiên, tránh hoàng thể hóa sớm, giảm bớt được những phiền hà cho bệnh nhân, cho bệnh nhân tiêm thuốc tại nhà [17], [22], [37]

Muốn kích thích buồng trứng tốt cần phải chọn được phác đồ và sử dụng liều thuốc thích hợp cho từng bệnh nhân Trên thực tế việc lựa chọn loại thuốc nào để KTBT phụ thuộc vào giá thành, thuốc có sẵn trên thị trường và đáp ứng của bệnh nhân Nhìn chung việc lựa chọn thuốc cần cân nhắc đến chi phí ít nhất mà vẫn kích thích được nang noãn phát triển

Chú ý khi KTBT đó là khoảng cách giữa đáp ứng tốt và quá kích rất ngắn, siêu âm đo kích thước nang noãn là 1 thăm dò rất hữu ích và cần thiết

Nó rất có ý nghĩa để quyết định liều thuốc cần dùng, cho hay không cho hCG

và cho hCG thì vào thời điểm nào

1.4.1 Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI

Có rât nhiều loại thuốc kích thích buồng trứng nhưng hiện tại hai loại thuốc được sử dụng nhiều nhất trong kích thích buồng trứng khi làm IUI là thuốc kháng estrogen uống (clomiphene citrate - CC) và thuốc gonadotrophin tiêm

1.4.1.1 Clomiphene citrate (CC) [17], [32]

CC đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn từ năm

1961 Sau hơn 50 năm thực tế trên thế giới người bệnh, CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mg dưới các tên biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum, Profertin Tại vùng dưới đồi, CC gắn vào recepter của estrogen tại vùng dưới đồi, ngăn cản khả năng hồi tác âm của estrogen tại vùng dưới đồi, gây ra tăng tiết GnRH, CC đã gián tiếp gây tăng tiết FSH và LH tại tuyến yên, nhờ đó kích thích nang noãn phát triển trưởng thành và phóng noãn Tại cổ tử cung,

do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảm lượng dịch nhầy cổ tử cung

và làm cô đặc chất dịch này Tại nội mạc tử cung, CC làm giảm độ dày của nội mạc tử cung, đồng thời làm thay đổi mạch máu của nội mạc Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung

CC được dùng để kích thích phóng noãn trong chu kỳ không phóng noãn hoặc ít phóng noãn, vô kinh thứ phát, vô kinh sau khi uống thuốc ngừa thai Không dùng CC trong trường hợp tăng nhạy cảm với thuốc, có thai, bệnh

lý về gan, u buồng trứng, suy tuyến yên nguyên phát, suy giáp, suy tuyến thượng thận, chảy máu bất thường ở tử cung chưa rõ nguyên nhân hoặc rối loạn thị giác Người dùng CC có thể bị rối loạn thần kinh trung ương, cơn bốc hỏa, nhìn mờ, nổi mẩn, phì đại buồng trứng, căng tức bụng, chức năng gan bất thường, đa thai, hội chứng quá kích buồng trứng(ít xảy ra) Nguy cơ ung thư buồng trứng tăng lên cùng với tăng số chu kỳ điều trị với CC (nguy cơ tăng rõ rệt sau 12 chu kỳ điều trị) Do vậy, chỉ nên điều trị với CC tối đa 6 chu kỳ

1.4.1.2 Gonadotropin: Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (hMG, FSH)

- hMG có tỷ lệ FSH và LH là 1:1, có tác dụng kích thích quá trình phát triển nang noãn FSH gây nên sự tăng trưởng và phát triển của các nang nguyên thủy trong buồng trứng thành các nang noãn trưởng thành đồng thời kích thích các tế bào sản xuất estrogen tăng trưởng bài tiết estrogen, còn LH đóng góp vào giai đoạn trưởng thành cuối cùng của nang noãn, gây rụng trứng, kích thích hoàng thể phát triển và sản xuất progesterone

- FSH tái tổ hợp là FSH tinh khiết có cơ chế tác dụng cung cấp FSH

ngoại sinh tác dụng trực tiếp lên buồng trứng làm các nang noãn phát triển

- Gonadotropin được dùng để điều trị VS do không phóng noãn, khi KTBT bằng CC không có nang noãn trưởng thành hoặc điều trị bằng CC không có thai Không dùng gonadotropin trong trường hợp có khối u ở buồng trứng, vú, tuyến yên Ra huyết âm đạo bất thường không rõ nguyên nhân, có thai và cho con bú, suy buồng trứng nguyên phát và nhạy cảm với các thành phần của thuốc Người dùng gonadotropin có thể bị QKBT, đặc biệt trên các bệnh nhân bị buồng trứng đa nang, nguy cơ đa thai (ít xảy ra

nhưng nhiều hơn khi dùng CC) Hiếm gặp nguy cơ tắc mạch và phản ứng sưng đau tại chỗ [22], [45]

1.4.1.3 hCG

Là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa chuỗi hoàn toàn tương tự như LH nên có thể gây đáp ứng sinh học tương tự như LH lên nang noãn Mặt khác hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và kéo dài hơn nên thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng là 5000-10000IU [37]

1.4.2 Các phác đồ thường dùng trong IUI

Có rất nhiều phác đồ KTBT để làm IUI Hiện nay tại bệnh viện Đại học

Y Thái Bình đang áp dụng 3 phác đồ sau

- PĐ1: Sử dụng Clomiphen citrate(CC)

CC viên 50mg, liều dùng 100mg/ngày x 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2- 3 của vòng kinh Thường sử dụng thêm estrogen liều cao ngay sau dùng CC nhằm mục đích làm cải thiện niêm mạc tử cung và chất nhầy cổ tử cung [32]

- PĐ2: CC+hMG/FSH

Phác đồ này kết hợp được tăng FSH nội sinh do tác dụng của CC và tăng FSH ngoại sinh từ hMG Dùng CC liều 100mg/ngày trong 5 ngày vào ngày thứ 2- 3 của chu kỳ kinh Dùng FSH liều 50 hoặc hMG liều 75 đơn vị/ngày, từ ngày thứ 5 của vòng kinh cho đến khi dùng hCG [17], [22]

- PĐ3: FSH/ hMG: FSH/hMG thường được dùng từ ngày thứ 2 - 3 của vòng kinh Liều khởi đầu thường là 50 đơn vị FSH hoặc hMG 75 đơn vị, dùng

4 - 6 ngày, sau đó tùy thuộc vào đáp ứng buồng trứng của bệnh nhân mà duy trì hay tăng liều lên 100 - 150 đơn vị/ngày, với mỗi 2 ngày phải siêu đánh giá nang noãn và theo dõi sát bệnh nhân để đề phòng quá kích buồng trứng

1.5 Tinh dịch đồ và lọc rửa tinh trùng

Hiện nay các kỹ thuật dùng để phân tích tinh dịch đồ vẫn còn nhiều mặt hạn chế, cùng một mẫu tinh dịch nhưng hệ số sai lệch có thể lên đến 40% do sai sót về kỹ thuật, điều kiện lấy mấu, thiết bị phân tích và do cả người đọc kết quả

Do đó, để cải thiện tối đa độ tin cậy của kết quả phân tích tinh dịch đồ,

tổ chức y tế thế giới đưa ra giá trị bình thường chuẩn của tinh dịch đồ

Các trị số bình thường của tinh dịch đồ theo WHO(1999) và WHO (2010) [34], [46], [80], [81]

A: di động tiến nhanh, B: di động tiến chậm

C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ), D: bất động

PR: Tinh trùng tiến tới, (PR+NP): Tinh trùng di động

Các khái niệm về tinh dịch đồ [1], [18]

- Không có tinh trùng (Azoospermia): không có tinh trùng trong mẫu tinh dịch

- Tinh trùng ít (thiểu tinh–Oligospermia): Mật độ tinh trùng <20.106/ml (WHO 1999) hoặc <15.106/ml và < 39.106/ml (WHO 2010)

- Nhược tinh trùng (Asthenospermia): (A+B) < 50% hoặc A< 25% (WHO 1999) hoặc (PR+ NP) < 40% hoặc PR < 32% (WHO 2010)

- Dị dạng tinh trùng (Teratospermia): tỷ lệ tinh trùng bình thường <4% (WHO 2010) hoặc < 15% (WHO 1999)

Theo kinh điển, giới hạn bình thường của mật độ tinh trùng là 40.106/ml, hiện nay WHO (1999) lấy giới hạn là 20.106

/ml, WHO (2010) lấy giới hạn là 15.106/ml Tuy nhiên trên thực tế, theo kinh nghiệm của Nguyễn Khắc Liêu mật độ tinh trùng tối thiểu để có thai tự nhiên nên được tính là 40.106/ml Nếu tinh trùng ở dưới giới hạn này không có nghĩa là vô sinh mà khả năng có thai bị giảm đi[23]

1.5.2 Lọc rửa tinh trùng [31], [37], [44]

Lọc rửa tinh trùng là một kỹ thuật nhằm loại bỏ những chất cản trở quá trình khả năng hoá của tinh trùng và các thành phần khác có trong tinh dịch Kết quả là mẫu sau chuẩn bị chứa một lượng lớn tinh trùng di động, có hình dạng bình thường, được cô đặc trong một thể tích nhỏ môi trường cấy sinh lý, không còn tinh dịch, bạch cầu và vi trùng Để có một mẫu tinh trùng tốt, tinh dịch phải được ly tâm tách tinh trùng khỏi tinh tương càng sớm càng tốt, vì khi ra khỏi cơ thể ở trong tinh tương lâu, độ di động và sức sống của tinh trùng sẽ bị giảm, đồng thời tinh tương cũng hạn chế cực đầu và năng lực thụ tinh của tinh trùng

 Các phương pháp lọc rửa tinh trùng:

- Phương pháp bơi lên

- Phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ

- Phương pháp bơi xuống

- Phương pháp dùng Nicodez

Hai phương pháp đạt hiệu quả cao và được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay là phương pháp bơi lên và phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ [31], [37] Việc lựa chọn phương pháp lọc rửa nào phụ thuộc vào mẫu tinh trùng, nếu mẫu tinh trùng bình thường thì nên sử dụng phương pháp bơi lên, còn nếu mẫu tinh trùng ít, yếu hoặc dị dạng nhiều thì nên áp dụng phương pháp thang nồng độ vì phương pháp này thu được nhiều tinh trùng bình thường, di động

Hiện tại bệnh viện đại học Y Thái Bình đang sử dụng hai phương pháp lọc rửa tinh trùng là phương pháp thang nồng độ và phương pháp bơi lên

 Lợi ích của việc lọc rửa tinh trùng [18], [36]

- Chọn được các tinh trùng bình thường di động tốt, đồng thời cô đặc tinh trùng trong một thể tích nhỏ, thuận lợi cho việc bơm vào buồng tử cung

- Loại được các tế bào chết, hầu hết các vi sinh vật, phần lớn các chất độc với tinh trùng do đó giảm phần lớn nguy cơ nhiễm trùng

- Loại được phần lớn Prostaglandin trong tinh dịch, tránh co thắt tử cung trong phương pháp IUI

- Kích thích sự hoạt hóa đầu tinh trùng, tạo thuận lợi cho quá trình thụ tinh với noãn

- Giảm được phần lớn nguy cơ nhiễm trùng từ tinh dịch

- Tránh được nguy cơ sốc phản vệ khi cho tinh dịch vào buồng tử cung

- Giảm nguy cơ tạo kháng thể kháng tinh trùng ở người vợ khi cho quá nhiều tinh trùng chết vào buồng tử cung

Do các ưu điểm vượt trội của nó so với phương pháp bơm tinh dịch tươi về mặt kỹ thuật, cũng như về mặt an toàn và y đức, hiện nay người ta chỉ

áp dụng IUI với tinh trùng đã chuẩn bị

1.6 Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước về phương pháp IUI

1.6.1 Các tác giả nước ngoài

Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ thành công và các yếu tố liên quan đến IUI

Nghiên cứu của Sinika năm 1999 tại Phần lan, phân tích 811 chu kỳ IUI được KTBT bằng phác đồ CC đơn thuần hoặc kết hợp với hMG cho kết quả

tỷ lệ có thai là 12,6%, tỷ lệ đa thai là 13,7% và tỷ lệ sảy thai là 23,5% Qua phân tích các tác giả phát hiện 5 yếu tố liên quan đến khả năng có thai như

số chu kỳ điều trị IUI, thời gian vô sinh, tuổi vợ, số lượng nang noãn, nguyên nhân vô sinh Tỷ lệ có thai khác nhau có ý nghĩa thống kê khi tuổi

vợ dưới 40 tuổi, vô sinh chưa rõ nguyên nhân và thời gian vô sinh dưới 6 năm Có trên một nang noãn trưởng thành sau CC hoặc CC+ hMG thì tỷ lệ

có thai cao hơn chỉ có một nang noãn và 97% các trường hợp có thai sau 4 lần IUI Kết quả chỉ ra rằng CC+IUI rất có hiệu quả trong điều trị lựa chọn cho những phụ nữ dưới 40 tuổi, không có lạc nội mạc tử cung và thời gian

vô sinh dưới 6 năm [75]

Theo Yousefi B và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu với những phụ nữ có thời gian vô sinh trên 10 năm được điều trị bằng IUI, kết quả cho thấy tỷ lệ có thai là 27%, trong đó có tới 87,5% là có thai trong chu kỳ đầu và đưa ra kết luận số lượng tinh trùng di động và độ tuổi của phụ nữ là yếu tố có tác động cao nhất [78]

Năm 2009, Karuppaswamy J và cộng sự nghiên cứu 216 chu kỳ IUI trên các cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân, kết quả cho thấy tỷ lệ

có thai/số bệnh nhân là 27,3%, tỷ lệ có thai/số chu kỳ là 6,9% Rối loạn phóng noãn là nguyên nhân thường gặp nhất và cũng là nguyên nhân dễ điều trị nhất

vì thế khi KTBT và IUI tỷ lệ có thai rất cao (28%) so với chu kỳ không KTBT

là 4,4% [65]

Tác giả Shahdokht Motazedian và cộng sự (2010) nghiên cứu hiệu quả của IUI trên 200 cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân cho thấy tỷ lệ

có thai/ chu kỳ là 10,5%, không có sự khác biệt giữa hai nhóm có hình thái tinh trùng bình thường < 20% và ≥ 20% [74]

Nghiên cứu mối liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và kết quả IUI tác giả Seddigheh Esmailzadeh (2007) cho thấy tỷ lệ có thai là 15%, các yếu

tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai bao gồm: tuổi của người phụ nữ, thời gian vô sinh, số chu kỳ IUI, số lượng nang noãn trưởng thành, số lượng tinh trùng di động, tinh trùng di động, hình thái tinh trùng, đặc biệt là không có trường hợp nào có thai khi niêm mạc tử cung dưới 6,5mm [73]

Nghiên cứu của Mahani IM và cộng sự (2004) so sánh kết quả của IUI

ở 209 cặp vợ chồng vô sinh với 441 chu kỳ IUI cho kết quả tỷ lệ có thai/ bệnh nhân là 12%, tỷ lệ có thai/ số chu kỳ là 7%, tỷ lệ có thai của nhóm IUI không KTBT là 4% trong khi tỷ lệ có thai của nhóm IUI có KTBT với CC+hMG là 16%, tỷ lệ có thai của nhóm bệnh nhân có chu kỳ IUI với hMG là 23% Từ đó tác giả đưa ra kết luận, kết quả IUI sẽ tốt hơn khi KTBT so với chu kỳ theo dõi tự nhiên không KTBT [68]

Năm 1999 Dickey Richard và cộng sự nghiên cứu 1841 bệnh nhân với

4056 chu kỳ IUI để tìm ra ngưỡng giới hạn của chất lượng tinh trùng cần thiết

để thực hiện thành công của IUI Tỷ lệ có thai sau IUI ở những phụ nữ dưới

35 tuổi là 14,7% trong khi ở những phụ nữ ≥ 35 tuổi tỷ lệ có thai sau IUI chỉ đạt được 8,6% Tác giả đã đưa ra khuyến cáo phương pháp IUI thật sự có hiệu quả trong trường hợp mật độ tinh trùng trên 20 triệu, tỷ lệ tinh trùng di động trên 30% và số tinh trùng di động sau lọc rửa trên 5 triệu [57]

Nghiên cứu của Azantee, Y W (2011) với 504 chu kỳ IUI trên các cặp vợ chồng vô sinh ở Malaysia cho thấy tỷ lệ có thai thấp nhất (9,6%) nếu bệnh nhân chỉ có 1 nang trưởng thành, và cao nhất (22,4%) nếu bệnh

nhân có 3 nang trưởng thành, tỷ lệ có thai cao nhất ở nhóm có thời gian vô sinh từ 3 đến 5 năm (15,3%) và thấp nhất ở nhóm có thời gian vô sinh trên

5 năm (11,2%) [51]

Nghiên cứu của Cantineau, A E., et al (2003) đã chỉ ra rằng không có

sự khác biệt về tỷ lệ có thai giữa nhóm bơm 1 lần và nhóm bơm 2 lần trong cùng một chu kỳ kích thích buồng trứng với OR= 1,8: 95% CI 1,4 – 2,4) [54]

1.6.2 Tại Việt nam

Năm 2006, Tô Minh Hương và cộng sự tổng kết với 90 cặp vợ chồng điều trị vô sinh bằng IUI tại bệnh viện phụ sản Hà Nội cho thấy tỷ lệ có thai/số bệnh nhân là 23,3%; tỷ lệ có thai ở nhóm bệnh nhân bị rối loạn phóng noãn cao nhất (chiếm 21,4%) và thấp nhất là nhóm do vòi tử cung ở mức 9,4% Khả năng thành công ở nhóm nguyên nhân do tinh trùng yếu ít gấp 1,53 lần so với nguyên nhân do vòi tử cung Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tuổi càng tăng tỷ lệ có thai càng giảm, nhất là ở phụ nữ sau 40 tuổi, so với lứa tuổi từ 35 đến 40 khả năng có thai ở nhóm tuổi dưới 30 tuổi cao gấp 1,28 lần, ở lứa tuổi từ 30 đến 35 gấp 1,39 lần Cùng với sự gia tăng của tuổi thì số chu kỳ IUI gia tăng cũng làm giảm khả năng có thai, tỷ lệ có thai cao ở lần thực hiện IUI lần đầu là 18,3%, lần hai là 20,6% và giảm dần ở những lần sau, tăng gấp hơn 2 lần ở lần 3 (OR=2,02; 95% CI 0,46 – 10,06) và 2,47 ở lần

4 (OR =2,47,95% CI 0,27–16,44) Nhóm KTBT khi làm IUI cho kết quả có thai rất cao 95,2% so với nhóm không KTBT khi làm IUI chỉ đạt 4,8% (OR=5,26, 95% CI 0,69 – 18,22)) [19]

Còn nghiên cứu của Đỗ Thị Hải (2006) tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng với 400 chu kỳ, tỷ lệ thành công là 11,3% Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ có thai giảm dần theo tuổi vợ, đặc biệt giữa 2 nhóm tuổi trước và sau 35 tuổi (với p< 0,05) Tỷ lệ có thai của IUI cũng giảm dần theo thời gian

vô sinh (đạt 27,6%) trong nhóm có thời gian vô sinh trước 2 năm, trong khi

nhóm vô sinh sau 2 năm thì tỷ lệ này chỉ còn 18,03% (với p=0,022), tỷ lệ có thai đạt cao nhất trong nhóm vô sinh do nguyên nhân rối loạn phóng noãn (chiếm 42,45%), thấp nhất ở nhóm có nguyên nhân phối hợp Tỷ lệ có thai cao gần gấp đôi trong nhóm có từ 2 - 3nang so với nhóm chỉ có 1 nang (p= 0,005) Khi sử dụng phác đồ KTBT bằng FSH cho kết quả có thai cao gần gấp đôi so với chu kỳ tự nhiên Kết quả có thai cao nhất trong nhóm có độ dày niêm mạc từ 8 - 14mm và thấp nhất khi niêm mạc tử cung ≥ 15mm (0%), niêm mạc tử cung dưới 7 mm tỷ lệ có thai rất thấp (chiếm 13,72%) Kết quả

có thai cũng giảm dần theo số chu kỳ IUI, đặc biệt giảm mạnh sau 4 chu kỳ điều trị và chưa có trường hợp nào có thai từ chu kỳ IUI thứ 5 trở đi Số lượng tinh trùng sau lọc rửa tỷ lệ thuận với tỷ lệ có thai và không có trường hợp nào

có thai khi tổng số tinh trùng di động dưới 4,5 x 106 và tỷ lệ tinh trùng có hình dạng bình thường dưới 7% [9]

Năm 2009, Dương Khuê Tú và cộng sự tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện Từ Dũ, kết quả cho thấy khi tổng số tinh trùng di động sau lọc rửa dưới 5

x 106 tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn các trường hợp tinh trùng di động sau lọc rửa ≥ 5 x 106

(10,5% so với 13,1% với p< 0,05) [40]

Theo tác giả Hồ Sỹ Hùng (2011) đã nghiên cứu 500 chu kỳ IUI tại bệnh viện Phụ sản Trung ương Kết quả cho thấy tỷ lệ có thai là 12,2% Tỷ lệ có thai liên quan đến các chỉ số tinh dịch đồ, khi mật độ tinh trùng tăng, tổng số tinh trùng di động tăng thì tỷ lệ có thai tăng tỷ lệ thuận, khi tổng số tinh trùng dưới 20 x 106

thì không có trường hợp nào có thai Tác giả đã đưa ra ngưỡng các chỉ số tinh dịch đồ khuyến cáo để làm IUI Chỉ làm IUI khi mật độ tinh trùng ≥ 10 x 106 /ml, tổng số tinh trùng ≥ 20 x 106, tỷ lệ tinh trùng di động loại A >2% và tổng số tinh trùng di động ≥ 10 x 106

[14]

Năm 2011, Nguyễn Thị Hoa nghiên cứu trên 232 bệnh nhân với 411 chu kỳ IUI được điều trị tại trung tâm công nghệ phôi học viện Quân Y cho

thấy tỷ lệ có thai/số chu kỳ là 9,7%, tỷ lệ có thai/ số bệnh nhân là 17,2%, tỷ lệ

có thai cao nhất khi vợ ở độ tuổi từ 20–24, trên 44 tuổi tỷ lệ có thai là 0%, tỷ

lệ có thai tăng có ý nghĩa thống kê trong các chu kỳ KTBT với FSH, có từ 2 nang noãn trưởng thành trở lên và niêm mạc tử cung dày 8 – 14 mm [13]

Theo Lê Thị Hoài Chung (2011) tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương nghiên cứu hiệu quả của phương pháp IUI có sử dụng thuốc kích thích phóng noãn kết quả cho thấy tỷ lệ có thai /tổng số bệnh nhân là 16,7%, tỷ lệ có thai gặp nhiều nhất ở các cặp vợ chồng có thời gian vô sinh ≤ 2,5 năm (chiếm 26,0%) và khác nhau có ý nghĩa thống kê so với nhóm vô sinh > 2,5 năm với p<0,05, tỷ lệ có thai của IUI cao hơn có ý nghĩa thống kê khi KTBT bằng FSH (26,7%), tiếp đến là nhóm KTBT bằng FSH +CC (15,0%) với p< 0,05

Hai nhóm này có thai cao hơn hẳn nhóm KTBT bằng CC (8,3%) [8]

Trong nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại bệnh viện phụ sản

Trung ương khi làm IUI có 88 chu kỳ bơm khó chỉ có 2 bệnh nhân có thai chiếm 2,3% so với 49 bệnh nhân có thai trên 500 chu kỳ bơm dễ chiếm 9,8% (với p< 0,05), có 43 chu kỳ bơm thấy catheter có máu và tất cả số bệnh nhân này đều không có thai, tỷ lệ có thai ở nhóm chỉ có một vòi tử cung thông rất thấp chiếm 4,4%, tỷ lệ có thai giảm dần khi số chu kỳ bơm gia tăng, so với bơm chu kỳ đầu tỷ lệ có thai giảm còn một nửa ở lần bơm thứ 3, giảm

đi 2,5 lần ở lần bơm thứ 4, đặc biệt chưa có trường hợp nào có thai từ 5 chu

dân được tiếp cận và điều trị vô sinh sớm hơn, đỡ phải tốn kém về mặt thời gian cũng như kinh phí để lên tuyến trên điều trị, đồng thời cũng giúp giảm quá tải ở các bệnh viện tuyến trên Mặc dù còn một số hạn chế trong quy trình thực hiện kỹ thuật nhưng nghiên cứu đã cho kết quả khá khả quan, tỷ lệ thành công là 20,8% (năm 2012)[20], tỷ lệ có thai tăng dần cho thấy chất lượng của trung tâm ngày càng được cải thiện và ổn định, phương pháp IUI đã được lựa chọn phù hợp hơn Với kết quả đạt được tôi thấy rằng tỷ lệ có thai phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như tuổi vợ, nguyên nhân vô sinh, phác đồ KTBT, số lượng nang noãn, niêm mạc tử cung, tổng số tinh trùng sau lọc rửa cũng như kỹ thuật bơm Trên cơ sở hiểu rõ các mối liên quan đó sẽ giúp những cơ sở đang và sắp thực hiện kỹ thuật IUI hiểu và vận dụng nhằm nâng cao hiệu quả trong khám và điều trị vô sinh, đồng thời giúp các cặp vợ chồng có được thêm những hiểu biết về các thông tin cần thiết để quyết định và lựa chọn giải pháp điều trị phù hợp nhất nhằm sớm mang lại niềm vui cho các cặp vợ chồng vô sinh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh bằng phương pháp IUI tại phòng hỗ trợ sinh sản của Bệnh viện Đại học Y Thái Bình trong thời gian từ 01/01/2013 đến 30/04/2014

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Chỉ chọn vào nghiên cứu các cặp vợ chồng mà trong đó người vợ và người chồng thỏa mãn các điều kiện sau

 Đối với người vợ:

- Có ít nhất một vòi tử cung thông (dựa vào kết quả chụp tử cung - vòi

tử cung hoặc qua kết quả mổ nội soi)

- Buồng trứng còn hoạt động (siêu âm đánh giá dự trữ buồng trứng, xét nghiệm nội tiết)

- Khi thực hiện IUI bệnh nhân có niêm mạc tử cung ≥ 7mm (siêu âm bằng đầu dò âm đạo)

- Có ít nhất một nang trưởng thành kích thước ≥ 18 mm

 Đối với người chồng:

- Các trường hợp người chồng có tinh dịch đồ bình thường hoặc thiểu nhược tinh mức độ nhẹ hoặc trung bình (TDĐ được phân tích theo WHO 1999)

+ Các trường hợp người chồng có tinh dịch đồ bình thường

Mật độ ≥ 20 x 106

/ml, A ≥ 25 hoặc A+B> 50%

+ Các trường hợp người chồng có tinh trùng di động yếu (nhược tinh):

A+B < 50% hoặc A< 25%

+ Các trường hợp người chồng có tinh trùng ít (thiểu tinh mức độ nhẹ hoặc trung bình) 10x106

/ml < mật độ tinh trùng/ml < 20x106/ml

- Đồng ý hợp tác nghiên cứu

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Những hồ sơ bệnh án của các cặp vợ chồng thuộc một trong các trường hợp sau sẽ không được đưa vào nghiên cứu

- Vợ hoặc chồng mắc các bệnh nhiễm khuẩn đường sinh dục đang trong giai đoạn tiến triển như: Viêm âm đạo, CTC, viêm phần phụ cấp tính

- Không thực hiện IUI khi độ dày niêm mạc tử cung dưới 7mm

- Chồng có tinh trùng quá yếu khi mật độ tinh trùng/ml < 10.106/ ml

- Chồng không có tinh trùng trong tinh dịch

- Hồ sơ không có đủ các thông tin cần nghiên cứu

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ 01/01/2013 đến 30/04/2014, tại phòng hỗ trợ sinh sản bệnh viện Đại học Y Thái Bình

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp hồi cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu

Chọn tất cả các hồ sơ bệnh án của tất cả những bệnh nhân được làm IUI tại phòng hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Đại học Y Thái Bình từ 01/01/2013 đến 30/04/2014, đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Khi áp dụng

công thức tính cỡ mẫu như dưới đây, chúng tôi tính toán được cỡ mẫu cần thiết là 260

Cỡ mẫu được tính theo công thức

n = Z2 (1 – α/2)

p (1 – p) (p ε)2

Trong đó:

n: là cỡ mẫu nghiên cứu

p = 0,27 (theo nghiên cứu của Lê Minh Châu tại Bệnh viện phụ sản Trung ương (2009) tỷ lệ có thai trên tổng số bệnh nhân là 26,7%), tôi lấy p=0,27 [4]

Z(1-α/2): hệ số tin cậy ở mức xác xuất α

với α = 0,05 thì Z(1-  /2) = 1,96

ε: là độ sai lệch kết quả mong muốn Chọn ε=0,2

Thay các giá trị trên vào công thức ta tính được n = 260

Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 284 và có 305 chu kỳ IUI Như vậy số bệnh nhân thu thập được đảm bảo thỏa mãn cỡ mẫu theo tính toán

2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Số liệu được thu thập theo phương pháp hồi cứu Bệnh án của tất cả bệnh nhân đến khám vô sinh và điều trị bằng phương pháp IUI tại bệnh viện Đại học Y Thái Bình từ ngày 01/01/2013 đến 30/04/2014 đều được xem xét Những bệnh án phù hợp với tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu được lựa chọn Với các bệnh án được chọn, khi phát hiện các thông tin còn thiếu hoặc không đầy đủ, chúng tôi đã gọi điện trực tiếp cho đối tượng nghiên cứu để bổ sung thông tin

2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Chẩn đoán nguyên nhân vô sinh

- Khám cả 2 vợ chồng: hỏi tiền sử, bệnh sử của 2 vợ chồng

 Về phía vợ

- Hỏi bệnh sử: Bệnh toàn thân, bệnh phụ khoa, chu kỳ kinh, tiền sử phẫu thuật vùng tiểu khung, tiền sử thai nghén

- Khám phụ khoa để xác định tình trạng viêm nhiễm và tình trạng CTC

- Siêu âm đầu dò âm đạo để đánh giá: Tử cung, buồng trứng, vòi tử cung; theo dõi nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung và tính chất niêm mạc tử cung

- Chụp phim X quang tử cung vòi tử cung, làm nghiệm pháp Cotte để đánh giá:

 Hình dạng tử cung, kích thước tử cung, tư thế tử cung, dính buồng tử cung, u xơ tử cung, polyp BTC

 Độ thông của hai vòi tử cung

- Các xét nghiệm cơ bản:HIV, HBsAg, kháng thể kháng lao, Chlamydia trachomatis

- Xét nghiệm nội tiết: FSH, LH, Prolactin, E2, Testosteron (Tuỳ trường hợp)

 Chồng:

Hỏi bệnh sử: các bệnh toàn thân (bệnh đái tháo đường), tiền sử bị các bệnh lây truyền qua đường tình dục, tiền sử bị viêm tinh hoàn, tiền sử phẫu thuật niệu sinh dục

- Các xét nghiệm cơ bản: HIV, HBsAg, kháng thể kháng lao

- Xét nghiệm tinh dịch đồ (được đọc theo tiêu chuẩn kỹ thuật của Bệnh viện Đại học Y Thái Bình dựa theo tiêu chuẩn của WHO 1999)

- Một số xét nghiệm khác như (tùy từng trường hợp)

2.4.2 Tiến hành điều trị theo các bước

Bước 1: Kích thích buồng trứng (KTBT)

- Bệnh nhân có thể được theo dõi chu kỳ tự nhiên(không KTBT) hoặc KTBT bằng một trong 3 phác đồ: