Bài viết mô tả đặc điểm nhiễm sắc thể (NST) ở thai có tứ chứng Fallot (Tetralogy of Fallot - TOF). Phát hiện bất thường NST ở thai có TOF là cơ sở để bác sĩ sản khoa thực hiện tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh.
SẢN KHOA – SƠ SINH BÙI HẢI NAM, TRẦN DANH CƯỜNG, NGUYỄN THỊ HIỆP TUYẾT, NGUYỄN HẢI LONG CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ Ở THAI CÓ TỨ CHỨNG FALLOT Bùi Hải Nam(1), Trần Danh Cường(2), Nguyễn Thị Hiệp Tuyết(1), Nguyễn Hải Long(3) (1) Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, (2) Trường Đại học Y Hà Nội, (3) Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Từ khóa: Siêu âm tim thai, tứ chứng Fallot, karyotype, BoBs, Bacs – on – Beads Keywords: fetal echocadiography, tetralogy of Fallot, karyotype, BoBs, Bacs – on – Beads Tóm tắt Mục tiêu: Mô tả đặc điểm nhiễm sắc thể (NST) thai có tứ chứng Fallot (Tetralogy of Fallot - TOF) Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang 51 thai chẩn đoán TOF siêu âm, chọc ối sử dụng kỹ thuật BoBs lập karyotype để phân tích NST thai Kết quả: Tổng số 51 thai có TOF: tuổi thai trung bình siêu âm 22,2 tuần, tuổi thai chọc ối 23,1 tuần Tỷ lệ thai có TOF đơn 86,3%, TOF phối hợp với quan khác ngồi tim 11,7% Tỷ lệ thai có bất thường NST 29,4% (15/51) Trong bất thường số lượng NST 6/15 bất thường cấu trúc 9/15 Trong nhóm bất thường cấu trúc NST hội chứng Digeorge chiếm số lượng lớn 8/9 trường hợp Kết luận: Phát bất thường NST thai có TOF sở để bác sĩ sản khoa thực tư vấn di truyền chẩn đoán trước sinh Từ khóa: Siêu âm tim thai, tứ chứng Fallot, karyotype, BoBs, Bacs – on – Beads Abstract Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 PRENATAL DIAGNOSIS CHROMOSOME ABNORMALITIES IN FETUSES WITH TETRALOGY OF FALLOT 06 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Bùi Hải Nam, email: drtuyetnam@yahoo.com.vn Ngày nhận (received): 03/05/2019 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 20/05/2019 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 20/05/2019 Objective: Describe the chromosomal characteristics fetuses with tetralogy of fallot (TOF) Material and Methods: Cross – section study 51 fetuses diagnosed TOF, all cases were taken amniotic and used the BoBs technique and karyotyping to analyze fetal chromosomes Results: Among the 51 fetuses with TOF: the average gestational age at ultrasound was 22.2 weeks, the age of amniocentesis was 23.1 weeks The rate of fetuses with only TOF was 86.3%, and TOF with extracardiac anomalies was 11.7% The rate of chromosomal abnormalities was 29.4% (15/51) In which the abnormal number chứng DiGeorge (vi đoạn 22q11) bất thường nhiễm sắc thể khác Trisomy 21 18 Bất thường NST có 12% bệnh nhân bị tứ chứng Fallot, 26% tứ chứng Fallot / hẹp động mạch phổi Trong năm gần đây, nhiều cơng trình nghiên cứu thực nhằm phát số đoạn nhỏ NST chẩn đoán trước sinh giới Việt Nam [3] Với ứng dụng chẩn đốn NST thai chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả đặc điểm nhiễm sắc thể thai có tứ chứng Fallot Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu Thai nhi chẩn đoán TOF phát siêu âm thực hiên chọc ối đánh giá NST Trung tâm chẩn đoán trước sinh từ 1/2017 đến 3/2019 trung tâm chẩn đoán trước sinh – Bệnh viện phụ sản Trung Ương 2.2 Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.3 Các số nghiên cứu: Tuổi thai nhi, kết siêu âm tim có TOF, bất thường khác tim quan tim, kết nhiễm sắc thể thai 2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán nghiên cứu - Đánh giá BTBS qua siêu âm + Các đặc điểm siêu âm tim TOF là: Trục tim có bất thường số trường hợp Mặt cắt buồng đa số trường hợp bình thường thông liên thất thấy Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 TOF bệnh tim bẩm sinh gồm kết hợp bất thường giải phẫu tim: tắc nghẽn đường thất phải, thông liên thất, động mạch chủ cưỡi ngựa vách liên thất phì đại tâm thất phải Ảnh hưởng đến – 3/10.000 trẻ sống Trong tử cung, phì đại tâm thất phải thường khơng phát triển cịn có lỗ bầu dục ống động mạch, giải phóng tải áp lực tâm thất phải TOF với hẹp động mạch phổi, tứ chứng Fallot với bít tắc động mạch phổi tứ chứng Fallot với khơng có van động mạch phổi tiểu loại TOF Tỷ lệ lưu hành khoảng 2,78/10.000 ca sinh sống TOF bị hẹp động mạch phổi, 0,7/10.000 ca sinh sống TOF với chứng xơ vữa động mạch phổi khoảng 0,2/10.000 ca sinh sống bệnh nhân bị thiếu máu phổi Kết TOF phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng bệnh, phối hợp BTBS khác, phối hợp bệnh lý bẩm sinh quan khác điều trị sau sinh [1] Chẩn đoán trước sinh TOF thực siêu âm tim thai Chẩn đoán TOF bao gồm mặt cắt buồng, quan sát đường tâm thất trái, mặt cắt mạch máu mặt cắt mạch máu khí quản Các bất thường liên quan đến TOF bao gồm không quan sát thấy tuyến ức tuyến ức giảm âm, vòm động mạch chủ phải, động mạch đòn bất thường không quan sát thấy ống động mạch Tỷ lệ chẩn đoán trước sinh báo cáo gần bệnh TOF nằm khoảng từ 30% đến 60% [2] Sự khác biệt TOF chí cịn khó khăn địi hỏi phải có chun mơn phôi học tim giải phẫu TOF liên quan đến hội Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Đặt vấn đề TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(04), 14(01), 06 XX-XX, - 10,2016 2019 of chromosomes was 6/15 and abnormal structure was 9/15 In abnormal group of chromosome structure, Digeorge syndrome was recorded for a large number of 8/9 cases Conclusion: Detection of fetal chromosomal abnormalities with TOF is the basis for obstetricians to perform genetic counseling and prenatal diagnosis Keywords: fetal echocadiography, tetralogy of Fallot, karyotype, BoBs, Bacs – on – Beads 07 SẢN KHOA – SƠ SINH BÙI HẢI NAM, TRẦN DANH CƯỜNG, NGUYỄN THỊ HIỆP TUYẾT, NGUYỄN HẢI LONG mặt cắt Trên mặt cắt trục dọc thất trái, thấy hình ảnh động mạch chủ xuất phát từ thất trái, thông liên thất động mạch chủ cưỡi ngựa lên vách liên thất Có hình ảnh động mạch chủ nhận máu từ hai tâm thất siêu âm Doppler màu Động mạch phổi xuất phát từ thất trái thường có kích thước nhỏ [4] - Đánh giá NST: mẫu dịch ối thai nhi có siêu âm TOF tuổi thai ≥ 16 tuần Mẫu dịch ối làm kỹ thuật BoBs karyotype Trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ sản Trung Ương Phân tích NST dựa theo tiêu chuẩn quốc tế ISCN 2015 Kết kỹ thuật BoBs phân tích phần mềm chuyên dụng BoBsoft Sử dụng kit prenatal BoB để phát lệch bội liên quan đến NST 13, 18, 21, X, Y hội chứng vi đoạn NST thường gặp Số liệu thu thập mẫu bệnh án nghiên cứu Xử lý theo thuật toán thống kê y học Kết nghiên cứu Kết thu số lượng thai có kết siêu âm TOF thai phụ đồng ý chọc ối làm NST 51 trường hợp (trong có trường hợp thai đơi) 3.1 Tuổi thai thời điểm chẩn đoán - Tuổi thai siêu âm phát TOF là: trung bình 22,2 tuần (16 - 28,6 tuần) - Tuổi thai chọc ối là: trung bình 23,1 tuần (17 – 29,5 tuần) 3.2 Đặc điểm TOF kết nhiễm sắc thể Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 Hình ảnh siêu âm thai có tứ chứng Fallot 08 Trong tổng số 51 thai có TOF thai bất thường NST chiếm tỷ lệ 29,4% Có 44 trường hợp TOF đơn chiếm 86,3%, nhóm TOF phối hợp với quan khác tim chiếm tỷ lệ 11,7% Bảng Tỷ lệ nhiễm sắc thể bất thường thai tứ chứng Fallot Đặc điểm NST NST bình thường NST bất thường Đặc điểm siêu âm TOF đơn 34 10 TOF + bất thường khác tim TOF + quan tim Tổng 36 (70,6%) 15 (29,4%) Tổng 43 (86,3%) (2%) (11,7%) 51 Bảng Đặc điểm nhiễm sắc thể bất thường thai tứ chứng Fallot Kỹ thuật NST Số Đặc điểm siêu âm Đặc điểm NST BoBs Karyotype lượng Bất thường số lượng NST: 6/15 Trisomy 13 + + TOF + khe hở môi bên TOF + tăng KSSG Trisomy 18 + + TOF + nang đám rối mạch mạc TOF đơn Trisomy 21 + + TOF + tắc tá tràng bẩm sinh Hội chứng Turner + + TOF đơn Bất thường số lượng NST: 9/15 (7) TOF đơn Hội chứng DiGeogre + (1) TOF + giãn bể thận bên 47,XY, + 9[50]/47,XY, + + TOF đơn mar[22] Tổng 15 (+): Phát hiện, (-): Không phát Trong 15 trường hợp bất thường NST có trường hợp bất thường số lượng NST trường hợp bất thường cấu trúc NST (8 trường hợp thai có hội chứng DiGeogre) Kỹ thuật BoBs phát hội chứng DiGeorge không phát bất thường thai mang dòng tế bào: dòng Trisomy có 50/72 cụm, dịng tế bào mang NST khơng rõ nguồn gốc có 22/71 cụm Phương pháp lập karyotype ngược lại Bàn luận TOF số bệnh tim bẩm sinh khác như: bệnh tim phì đại, thiểu sản buồng tim đại động mạch có tắc nghẽn đường (hẹp/không lỗ van động mạch phổi, hẹp/không lỗ van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ) dãn động mạch chủ TOF thấy rõ tháng tháng cuối Tuổi thai trung bình phát có TOF nghiên cứu 22,2 tuần, tuổi thai nhỏ 16 tuần lớn 28,6 tuần Tiếp theo tuổi thai chọc ối là: trung bình 23,1 tuần, nhỏ 17 tuần lớn 29,5 tuần Tương tự với nghiên cứu Mademont Soler (2013) nghiên cứu bệnh tim bẩm sinh bất thường NST, tuổi thai trung bình Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 sau: 4% trisomy 21; 3,2% trisomy 18; 3,7% trisomy 13; 13,5% hội chứng Digeorge bất thường NST khác chiếm 5%; tỷ lệ bất thường NST trường hợp TOF chiếm 29,4% [1] Phân tích nhiễm NST biến thể số lượng toàn bộ gen bệnh nhân TOF, cho thấy có nhiều loại bất thường NST Nghiêu cứu 86 bệnh nhân TOF, phát 11 trường hợp có bất thường vi đoạn, nhân đôi đoạn vùng nhiễm sắc thể 22q11,21; 12p12.3p12.2; 14q23.2q23.3; 1q21.1q21.2; 1q42.13….[8] Những phát bất thường NST bệnh nhân TOF giúp ích cho tư vấn di truyền chẩn đoán trước sinh cho TOF cung cấp sở lý thuyết để khám phá chế bệnh sinh bệnh tim bẩm sinh Trong kết nghiên cứu ghi nhận số 51 trường hợp TOF có tỷ lệ bất thường NST 15/51 (29,4%) Nghiên cứu với số lượng cỡ mẫu thu nhỏ nên không đánh giá tỷ lệ loại bất thường NST trường hợp TOF Tuy nhiên, nhận thấy có số lượng đáng kể (8/14) thai bất thường NST hội chứng Digeorge Qua nghiên cứu thấy hội chứng Dieorge xuất nhiều trường hợp thai có di tật tim bẩm sinh nói chung TOF nói riêng Kết ghi nhận số 43 trường hợp TOF đơn có 10 trường hợp bất thường NST Bên cạnh đó, trường hợp bất thường phối hợp TOF dị tật quan khác thấy có 5/6 trường hợp bất thường NST Như vậy, với trường hợp thai có chẩn đốn TOF siêu âm cần lưu ý có bất thường NST, đặc biệt thai có bất thường phối hợp TOF quan khác Những bất thường quan khác đặc điểm đặc trưng hay gặp bất thường NST trisomy 21, 13, 18 Trong qua trình nghiên cứu chúng tơi thu nhận trường hợp đặc biệt song thai có TOF hai thai Tư vấn di truyền thai phụ đồng ý chọc ối làm NST kết thể song thai chung hợp tử thai có hội chứng Digeorge Hầu hết hội chứng vi đoạn nhỏ NST gây chậm phát triển trí tuệ, việc phát trước sinh dạng đột biến cần thiết sử dụng Prenatal BoBs cho chẩn đoán trước sinh nên sử dụng rộng rãi có khả TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(04), 14(01), 06 XX-XX, - 10,2016 2019 chọc ối 23 tuần ngày (15- 38 tuần) [5] Một số trường hợp đến Trung tâm chẩn đoán trước sinh muộn từ tuyến gửi lên, với trường hợp phát có TOF muộn kèm theo có bất thường NST việc tư vấn đình thai nặng nề Tại trung tâm Chẩn đoán trước sinh số lượng thai có phát TOF tương đối nhiều, nhiên nửa số thai phụ đồng ý chọc ối làm NST, trường hợp lại chọn đình thai ln giữ lại theo dõi thai kỳ tiếp TOF bất thường bẩm sinh tim chẩn đoán xác định siêu tim thai phẫu thuật điều trị sau sinh, trường hợp chẩn đốn có TOF thai kỳ so sánh với kết siêu âm tim trẻ sơ sinh cho thấy kết trùng khớp bất thường [6] Trong nghiên cứu chưa thống kê đầy đủ trường hợp chẩn đoán TOF thời kỳ sơ sinh trường hợp giữ thai, nhiên số trường hợp xác nhận kết trùng khớp TOF dạng bệnh tim bẩm sinh không đồng di truyền Hội chứng vi đoạn 22q11.2 (hội chứng DiGeorge) trisomy 21 chiếm khoảng 15% 7% tất trường hợp TOF TOF phát đặc trưng nhiều hội chứng (ví dụ: hội chứng Alagille, CHARGE VATER), có từ 15 đến 20% TOF bị hẹp động mạch phổi gần 50% trường hợp mắc chứng xơ vữa động mạch phổi động mạch chủ động mạch chủ lớn Hội chứng DiGeorge rối loạn đa hệ thống bệnh tim bẩm sinh, dị tật vòm miệng, hạ canxi máu, suy giảm miễn dịch, khuyết tật khả nói học tập, rối loạn hành vi tâm thần đặc điểm khuôn mặt [7] Nghiên cứu Gurleen Sharland: TOF kèm theo bất thường NST chiếm 21%; 32% trisomy 21, 23% hội chứng DiGeorge, 19% trisomy 18, 6% trisomy 13 13% dạng bất thường khác bao gồm chuyển đoạn không cân bằng, đoạn, trường hợp 47XXY, trường hợp 69XXX trường hợp 92XXYY Hơn 14% có bất thường ngồi tim (có NST bình thường) bao gồm: khơng có nhãn cầu, sứt mơi hở hàm ếch, nang bạch huyết, dị dạng Dany Walker, thoát vị bẹn, teo tát tràng, thoát vị rốn, đốt sống nửa, đầu nhỏ, bất thường thận, vẹo cột sống, teo khí thực quản Trong nghiên cứu cộng gộp Zhao Y (2016), tổng số 622 trường hợp TOF có số lượng bất thường NST 09 SẢN KHOA – SƠ SINH BÙI HẢI NAM, TRẦN DANH CƯỜNG, NGUYỄN THỊ HIỆP TUYẾT, NGUYỄN HẢI LONG phát lệch bội NST thông thường hay gặp với tần số cao Ngoài ra, kỹ thuật phát trường hợp vi đoạn với hội chứng chọn mà xét nghiệm NST thông thường không phát Tuy nhiên, số bất thường cấu trúc gặp cần phối hợp karyotype chẩn đốn Vì vậy, việc phối hợp phương pháp di truyền tế bào kỹ thuật BoBs chẩn đoán trước sinh giúp chẩn đoán nhanh, xác tránh bỏ sót nhiều trường hợp bất thường, đặc biệt dị tật bẩm sinh tim có bất thường NST [9] Tài liệu tham khảo Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 Zhao Y, Abuhamad A, Fleenor J et al (2016) Prenatal and Postnatal Survival of Fetal Tetralogy of Fallot: A Meta-analysis of Perinatal Outcomes and Associated Genetic Disorders J Ultrasound Med, 35 (5), 905-915 Hill G.D, Block J.R, Tanem J.B et al (2015) Disparities in the prenatal detection of critical congenital heart disease Prenat Diagn, 35 (9), 859-863 Dai W, Jiang Y, Gulinazi M et al (2018) [Application for prenatal diagnosis using both chromosomal karyotype analysis and BACs-onBeads assay] Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 35 (3), 357-360 Gurleen Sharland (2018) Bệnh học tim thai giản yếu (sổ tay thực hành)/ Đặng Ngọc Tuyên (Biên dịch), Nhà xuất Y học Mademont-Soler, C Morales, A Soler et al (2013) Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in fetuses with abnormal cardiac ultrasound 10 Kết luận Trong tổng số 51 thai có TOF định chọc ối làm NST tỷ lệ bất thường NST thai có TOF 29,4% (15/51) Số lượng thai có TOF bất thường số lượng NST 6/15 trường hợp Số lượng thai có TOF bất thường cấu trúc NST 9/15 trường hợp, có trường hợp thai hội chứng DiGeorge Cần phối hợp kỹ thuật lập karyotype BoBs vào chẩn đoán trước sinh trường hợp thai TOF nói riêng thai có bệnh tim bẩm sinh nói chung findings: evaluation of chromosomal microarray-based analysis Ultrasound Obstet Gynecol, 41 (4), 375-382 Lê Kim Tuyến (2014) Vai trị siêu âm chẩn đốn bệnh tim bẩm sinh, Luận án tiến sỹ Y hoc, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Mercer-Rosa L, Paridon SM, Fogel MA et al (2015) 22q11.2 deletion status and disease burden in children and adolescents with tetralogy of Fallot Circ Cardiovasc Gene, (1), 74-81 Liu L, Wang H.D, Cui C.Y et al (2016) Application of array-comparative genomic hybridization in tetralogy of Fallot Medicine (Baltimore), 95 (49) Hoàng Thị Ngọc Lan, Phan Thị Thu Giang, Trần Danh Cường et al (2018) Giá trị kỹ thuật BoBs để phát lệch bội vi đoạn nhiễm sắc thể thai có hình ảnh siêu âm thai bất thường Tạp chí Y học Việt Nam, 469, 438 - 445 .. .chứng DiGeorge (vi đoạn 22q11) bất thường nhiễm sắc thể khác Trisomy 21 18 Bất thường NST có 12% bệnh nhân bị tứ chứng Fallot, 26% tứ chứng Fallot / hẹp động mạch phổi... phát số đoạn nhỏ NST chẩn đoán trước sinh giới Việt Nam [3] Với ứng dụng chẩn đoán NST thai tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả đặc điểm nhiễm sắc thể thai có tứ chứng Fallot Đối tượng phương... 3.2 Đặc điểm TOF kết nhiễm sắc thể Tập 16, số 04 Tháng 06-2019 Hình ảnh siêu âm thai có tứ chứng Fallot 08 Trong tổng số 51 thai có TOF thai bất thường NST chiếm tỷ lệ 29,4% Có 44 trường hợp TOF